Análisis de la capa de fibras nerviosas de la
retina con OCT en niños con migraña
Lorena Fernández Montalvo
Escola de Doctorat
Escuela de Doctorado
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2015
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Análisis de la capa de
fibras nerviosas de
la retina con OCT en
niños con migraña.
Lorena Fernández Montalvo
Tesis doctoral Alicante, septiembre 2017
edua.ua.es
ED|UA
Universitat d’Alacant
Universidad de Alicante
Departamento de Ciencias Experimentales y Biosanitarias
Facultad de Ciencias
TESIS DOCTORAL
ANÁLISIS DE LA CAPA DE FIBRAS NERVIOSAS DE LA
RETINA CON OCT EN NIÑOS CON MIGRAÑA.
Lorena Fernández Montalvo
Tesis presentada para aspirar al grado de
DOCTORA POR LA UNIVERSIDAD DE ALICANTE
Programa de doctorado de Ciencias Experimentales y Biosanitarias
Dirigida por:
Dra. Dña Encarnación Mengual Verdú
Dr. Don Francisco Vicente Carratalá Marco
A mis padres, a mi hermano y a Luis, mis pilares.
AGRADECIMIENTOS
- A los directores, Dr. Francisco Vicente Carratalá Marco y Dra.
Encarnación Mengual Verdú, por su dedicación, su paciencia y su gran
ayuda para hacer posible la realización de este trabajo.
- Al Dr. José Miguel Ortells Sempere, porque sin él esta tesis no
hubiese podido ver la luz.
- Al Dr. Fernando Aguirre Balsalobre y Dra. Elsa Font Julià por su
inestimable ayuda y su generosidad.
- Al Dr. Roberto González Salinas, de la Asociación para Evitar la
Ceguera en México.
- Al Dr. José Ramón Hueso Abancens y una vez más a la Dra.
Encarnación Mengual Verdú, ya que sin su orientación y apoyo
incondicional esta tesis no hubiera sido posible.
- A todos los integrantes del Servicio de Oftalmología del Hospital
Universitario San Juan de Alicante, gracias por vuestra ayuda
desinteresada.
- A la Dra. Nuria Ibáñez y a todo el equipo de ICR, gracias por vuestro
apoyo.
- A mis amig@s, por haber hecho este largo camino mucho más
llevadero, gracias por estar siempre ahí.
RESUMEN
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina con OCT en
niños con migraña.
OBJETIVOS
Encontrar posibles efectos estructurales de la migraña en la capa
de fibras nerviosas de la retina (CFNR) en áreas peripapilares mediante
tomografía de coherencia óptica (OCT) en niños y adolescentes.
Comparar los datos obtenidos para los distintos grosores de la
CFNR peripapilar de estos pacientes con un grupo control de niños
sanos, sin patología ocular conocida, mediante OCT de dominio
espectral (SD-OCT).
MATERIAL Y MÉTODOS
Se trata de un estudio prospectivo y observacional sobre
pacientes pediátricos con migraña con aura y sin aura (grupos estudio)
y un grupo de niños sanos de la misma edad y sexo (grupo control).
Para la realización del estudio se reclutaron 50 pacientes
previamente diagnosticados de migraña (25 con aura y 25 sin aura)
seguidos por la Unidad de Neuropediatría del Servicio de Pediatría del
Hospital Universitario de San Juan de Alicante entre Enero de 2015 y
Enero de 2016. Los pacientes fueron sometidos a una revisión completa
que incluía medida de agudeza visual mediante test de Snellen,
refracción bajo cicloplejia, biometría de contacto (Biómetro Ocuscan,
Laboratorios Alcon) y medición con 3D- OCT2000 del grosor de la
CFNR en los cuatro cuadrantes peripapilares (protocolo de escaneo 3D
disco óptico 6.0x6.0mm).
RESULTADOS
El grosor medio de la CFNR (OD, ojo derecho: P= 0.013; OI,
ojo izquierdo: P= 0.019), y de los cuadrantes nasal (OD: P< 0.001; OI:
P< 0.001), y el temporal (OD: P< 0.001; OI: P< 0.001) estaba
significativamente más adelgazado en los ojos de los pacientes
migrañosos en comparación con los del grupo control. Otros
parámetros no mostraron diferencias estadísticamente signficativas
entre el grupo de migraña y el control.
La CFNR en los cuadrantes superior (OD: P = 0.004; OI: P =
0.003), nasal (OD: P< 0.001; OI: P< 0.001), y el temporal (OD: P<
0.001; OI: P< 0.001) estaba significativamente más adelgazado en los
ojos de los pacientes migrañosos con aura en comparación con los del
grupo de migraña sin aura. Otros parámetros no mostraron diferencias
estadísticamente signficativas entre el grupo de migraña y el control.
CONCLUSIONES
La CFNR media y los cuadrantes nasal y temporal en pacientes
pediátricos con migraña se encuentra reducida de forma
estadísticamente significativa respecto a sujetos normales.
Existen diferencias estadísticamente significativas del grosor de
la CFNR peripapilar en los cuadrantes superior, temporal y nasal entre
pacientes pediátricos con migraña con aura y sin aura, siendo el grosor
en el grupo con aura menor de forma estadísticamente significativa.
LISTADO DE ABREVIATURAS
AINE: Antinflamatorios no esteroideos.
AV: Agudeza visual.
CCD: “Charge- couple device” dispositivo de carga acoplada.
CCG: Capa de células ganglionares.
CFNR: Capa de fibras nerviosas de la retina.
CFNR sup: Capa de fibras nerviosas de la retina en el cuadrante
superior.
CFNR inf: Capa de fibras nerviosas de la retina en el cuadrante
inferior.
CFNR nasal: Capa de fibras nerviosas de la retina en el cuadrante
nasal.
CFNR temp: Capa de fibras nerviosas de la retina en el cuadrante
temporal.
CGRP: “Calcitonine Gen Related Peptide”, Péptido Relacionado con
el Gen de la Calcitonina.
CT: Cefalea de tipo tensional.
DCP: Depresión cortical propagada.
Dt/ Desv típ: Desviación típica.
EEG: Electroencefalograma.
ES: Equivalente esférico.
GC: Grosor de la coroides.
IHS: “International Headache Society”, Sociedad Internacional de las
Cefaleas.
IM: Infarto migrañoso.
ISNT: Inferior, superior, nasal, temporal.
LA: Longitud axial.
LASER: “Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”,
Amplificación de Luz por Emisión Estimulada de Radiación.
LCD: “Liquid Crystal Display”, pantalla de cristal líquido.
LED: “Light- Emitting Diode”, diodo emisor de luz.
MA: Migraña con aura.
MsA: Migraña sin aura.
MMP: Matriz metaloproteinasa
OCT: ”Optic coherence tomography”, tomografía de coherencia
óptica.
OD: Ojo derecho
OI: Ojo izquierdo
PS-OCT: “Polarization sensitive optic coherence tomography”,
tomografía de coherencia óptica sensible a polarización.
SNC: Sistema nervioso central.
SD-OCT: “Spectral domain optic coherence tomography”, tomografía
de coherencia óptica de dominio espectral.
TD-OCT: “Time domain optic coherence tomography”, tomografía de
coherencia óptica de dominio temporal.
TEP: Tomografía por emisión de positrones.
RNM: Resonancia nuclear magnética.
STGV: Sistema trigémino vascular
VIP: “Vasoactive intestinal peptide”, polipéptido intestinal vasoactivo.
VSC: Vasoconstricción.
VSD: Vasodilatación.
3D: Tres dimensiones.
3D-OCT: “Three dimension optic coherence tomography” tomografia
de coherencia óptica en tres dimensiones.
LISTADO DE TABLAS
Tabla 1. Clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas
(IHS)………………………………………………………………..4
Tabla 2. Anamnesis en un niño con cefalea …………………………..6
Tabla 3. Signos sospechosos de proceso expansivo y/o hipertesión
intracraneal……………………..………………………………………7
Tabla 4. Clasificación de la migraña según la Sociedad Internacional
de Cefaleas (IHS)…………………………………………….…….9
Tabla 5. Criterios diagnósticos de la migraña según la IHS…………10
Tabla 6. Correlaciones de Pearson significativas…………...………..52
Tabla 7. Correlaciones de Pearson significativas……………...……..54
Tabla 8. Correlaciones de Pearson significativas…………………….56
Tabla 9. Comparación entre las variables en el grupo control y migraña
según sexo…………….………………………………………………58
Tabla 10. Comparación entre las variables en el grupo migraña con
aura y migraña sin aura según sexo………………………………..….62
Tabla 11. Estudio de comparación de medias entre el espesor de la
capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) y la duración de la
migraña con y sin aura……………………………………………..…65
Tabla 12. Distribución según sexo en los distintos grupos a estudio. .66
Tabla 13. Equivalente esférico en los distintos grupos………………68
Tabla 14. Longitud axial en los distintos grupos………………….…68
Tabla 15. Distribución de pacientes en tratamiento profiláctico en los
distintos grupos……………………………………………………….69
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN…..….....……………………………………1
1.1 CONCEPTO DE LA CEFALEA EN LA INFANCIA.……...3
1 .2 EPIDEMIOLOGÍA………….....……………….…………...4
1.3 CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALEAS EN LA
INFANCIA……………………………………………………………..4
1.4. ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA..………………………...5
1.5. MIGRAÑA………………………………………..…….......8
1.5.1 Epidemiología.……………....…………….………..8
1.5.2 Clasificación………………………....………….......9
1.5.3 Criterios diagnósticos…………………….……....10
1.5.4 Fisiopatología………………………..…………….12
1.5.5 Diferencias entre la migraña infantil y la del
adulto………………………………………………………………….18
1.5.6 Complicaciones de la migraña….…………………19
1.5.7 Tratamiento…….…………...……………………..20
1.5.8 Impacto en las estructuras del polo posterior………22
1.5.9 Diagnóstico del daño secundario………...…………23
2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS………………….31
2.1. JUSTIFICACIÓN…………..….……….……………….....33
2.2. HIPÓTESIS…...……………………….…………………..35
2.3. OBJETIVOS…………..……………………………….......35
3. MATERIAL Y MÉTODOS….………………..…………….……..37
3.1. EXPLORACIONES REALIZADAS……………..……….39
3.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y
EXCLUSIÓN…………………………...……….................................40
3.2.1 Para casos.…………...……....………….…………40
3.2.2 Para controles……………………....………….......41
3.3. ANALISIS ESTADISTICO……….………………………41
3.4 EXPLORACIÓN CON 3D OCT 2000…………...………...42
4. RESULTADOS…………………...………………………...……...49
4.1. ANÁLISIS POR GRUPOS....………………………….…..51
4.1.1 Análisis del grupo con migraña con aura………......51
4.1.2 Análisis del grupo con migraña sin aura….……......53
4.1.3 Análisis del grupo control…..……………...………55
4.2 COMPARACIÓN ENTRE GRUPO CONTROL
Y GRUPO MIGRAÑA ………………………………………..57
4.2.1 Según sexo…………………………………....….....58
4.2.2 Longitud axial……………………………...............58
4.2.3 Grosor de la CFNR Peripapilar…………...………..59
4.3 COMPARACIÓN ENTRE GRUPO MIGRAÑA CON
AURA Y SIN AURA…………………………………………..61
4.3.1 Según sexo……………………………….……..…..61
4.3.2 Longitud axial……………………………………...62
4.3.3 Grosor de la CFNR Peripapilar…………………….62
4.4 ANÁLISIS POR SUBGRUPOS SEGÚN TIEMPO DE
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD……………………….64
4.4.1 Grosor de la CFNR Peripapilar……………….…....64
4.5 DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO……66
5. DISCUSIÓN………………………………………..……………...70
6. CONCLUSIONES………………………………..……………......82
7. BIBLIOGRAFÍA………………………...…………..…………..…86
8. ANEXOS……………………………………………………..…..104
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
1
1. INTRODUCCIÓN
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
3
1. INTRODUCCIÓN
1.1 CONCEPTO DE CEFALEA EN LA INFANCIA
La cefalea es un motivo de atención muy frecuente en la edad
pediátrica, originando entre el 1 y el 2% de las consultas de carácter
urgente.
El parénquima cerebral no duele, de modo que la cefalea se
origina por la activación de receptores nociceptivos situados en piel,
tejido celular subcutáneo, músculo, arterias extracraneales y algunas
partes de las intracraneales, periostio, duramadre, senos venosos
intracraneales, ojos, oídos, senos paranasales, nervios craneales y
cervicales los cuales recogen su sensación de dolor a través de sus
fibras sensibles.
El dolor puede estar causado por inflamación, tracción-
desplazamiento, contracción muscular, vasodilatación, irritación
meníngea, incremento de la presión intracraneal y/o alteración de las
proyecciones serotoninérgicas.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
4
1.2 EPIDEMIOLOGÍA
Recientemente se ha observado un aumento de su prevalencia,
oscilando en nuestro medio entre el 37,9 y el 46,3%. Esta prevalencia
aumenta con la edad, pero ya es de un 14% antes de los 7 años (1–3).
1.3 CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALEAS EN LA INFANCIA
El Comité de clasificación de las cefaleas de la International
Headache Society (IHS) propuso en 2013 su 3ª clasificación (4) cuyo
resumen se expone en la tabla I.
La IHS divide las cefaleas en dos grandes categorías: cefaleas
primarias (categorías 1-4), que incluyen migraña, cefalea tipo tensional,
cefaleas autonómicas trigeminales y otras cefaleas primarias; y las
cefaleas secundarias, atribuidas a otra patología (categorías 5-14). La
clasificación de la IHS es un paso importante en la codificación de las
cefaleas. Al no existir un marcador biológico para el diagnóstico de la
cefalea, la existencia de una clasificación con criterios exactos cobra
gran relevancia para el diagnóstico.
TABLA 1. Clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas
(IHS)
1. Migraña.
1.1 Migraña sin aura.
1.2 Migraña con aura.
1.2.1 Aura típica con cefalea
migrañosa.
1.2.2 Aura típica con cefalea no
migrañosa.
1.2.3 Aura típica sin cefalea.
1.2.4 Migraña hemipléjica familiar.
1.2.5 Migraña hemipléjica
3.2 Hemicránea paroxística.
3.3 (SUNCT) Cefalea neurálgica,
unilateral, de corta duración, con
inyección conjuntival y lagrimeo.
3.4 Cefalalgia trigémino-autonómica
probable.
4. Otras cefaleas primarias.
4.1 Cefalea punzante primaria.
4.2 Cefalea tusígena primaria.
4.3 Cefalea por ejercicio primaria.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
5
esporádica.
1.2.6 Migraña de tipo basilar.
1.3 Síndromes periódicos en la infancia
que frecuentemente son precursores
de migraña.
1.3.1 Vómitos cíclicos.
1.3.2 Migraña abdominal.
1.3.3 Vértigo paroxístico benigno de
la infancia.
1.4 Migraña retiniana.
1.5 Complicaciones de la migraña.
1.5.1 Migraña crónica.
1.5.2 Estado de mal migrañoso.
1.5.3 Aura persistente sin infarto.
1.5.4 Infarto migrañoso.
1.5.5 Crisis epiléptica desencadenada
por migraña.
1.6 Migraña probable.
1.6.1 Migraña sin aura probable.
1.6.2 Migraña con aura probable.
1.6.3 Migraña crónica probable.
2. Cefalea de tipo tensión (CT).
2.1 CT episódica infrecuente.
2.2 CT episódica frecuente.
2.3 CT crónica.
2.4 CT probable.
3. Cefalea en racimos y otras cefalalgias
trigéminoautonómicas.
3.1 Cefalea en racimos.
4.4 Cefalea asociada a la actividad
sexual primaria.
4.5 Cefalea apneica.
4.6 Cefalea en estallido (thunderclap)
primaria.
4.7 Hemicránea continúa.
4.8 Cefalea crónica desde el inicio.
5. Cefalea atribuida a traumatismo
craneal, cervical o ambos.
6. Cefalea atribuida a trastorno vascular
craneal o cervical.
7. Cefalea atribuida a trastorno
intracraneal no vascular.
8. Cefalea atribuida a una sustancia o a su
supresión.
9. Cefalea atribuida a infección.
10. Cefalea atribuida a trastorno de la
homeostasis.
11. Cefalea o dolor facial atribuido a
trastorno del cráneo, cuello, ojos, oídos,
nariz, senos, dientes, boca u otras
estructuras faciales o craneales...
12. Cefalea atribuida a trastorno
psiquiátrico.
13. Neuralgias craneales y causas
centrales de dolor facial.
14. Otros tipos de cefalea, neuralgia
craneal y dolor facial central o primario.
1.4 ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA
El diagnóstico de las cefaleas es fundamentalmente clínico,
siendo los exámenes complementarios, en la mayoría de las ocasiones,
innecesarios.
Las peculiaridades de la anamnesis pediátrica hacen necesaria
una sistemática y exhaustiva aplicación de la misma, que requerirá de
reevaluaciones de las listas de criterios diagnósticos en visitas
sucesivas.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
6
En la anamnesis deben obtenerse datos acerca de los antecedentes
familiares y personales de cefalea, así como las características de la
misma cuyo resumen se expone en la tabla 2.
TABLA 2. Anamnesis en un niño con cefalea
A. Antecedentes familiares de cefalea y tipo de la misma.
B. Antecedentes personales de vómitos y dolores abdominales cíclicos, vértigos
paroxísticos recurrentes, “mareos”, fiebre recurrente y epilepsia.
C. Características de la cefalea:
Localización (holo o hemicraneal, zona craneal).
Tipo (pulsátil, pungitiva opresiva, irradiaciones).
Tiempo de evolución (< mes, 1-3 meses, 3-12 meses, >1 año).
Periodicidad (aguda episódica, aguda intermitente, crónica imprecisa).
Existencia o no de aura, frecuencia y tipo de la misma.
Síntomas acompañantes y tempo en el curso de la cefalea (prodrómicos,
fase aguda, postcríticos).
Ritmo horario y relación con ritmos biológicos.
Frecuencia y duración del episodio.
Factores desencadenantes eventuales.
La exploración física neurológica específica, debe
complementarse con la general e incluir la toma de la tensión arterial, la
auscultación intracraneal y el examen del fondo de ojo.
Los exámenes complementarios rara vez están indicados, salvo
en algunos casos, y ante la presencia de síntomas o signos de alarma,
para descartar que se trate de una cefalea secundaria (Tabla 3) (3). No
está indicada la realización sistemática de pruebas de neuroimagen a
niños con cefalea recurrente en los que la historia clínica no indique
datos de alarma y la exploración neurológica sea normal (nivel II y III,
grado B) (5).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
7
TABLA 3. Signos sospechosos de proceso expansivo y/o hipertesión
intracraneal
A. Datos referidos
Cambio en un patrón de cefalea previo.
Inicio de una cefalea frecuente en un paciente que no solía tener.
Cefalea que despierta al paciente frecuentemente durante el sueño
Cefalea diaria por las mañanas
Vómitos sin causa evidente, sobre todo si no coinciden con la cefalea.
Crisis epilépticas.
Cambio de carácter o disminución del rendimiento en la escuela.
Retardo en el crecimiento ponderostatural.
Edad inferior a 5 años.
Megacefalia.
Síntomas neurológicos durante un episodio de migraña (excluida el aura).
Cefalea unilateral, siempre en el mismo lado.
Cefalea de cualquier tipo que no mejora después de una primera visita.
B. Datos de la exploración
Signos neurológicos persistentes.
Alteración en la exploración neurológica.
Síntomas visuales persistentes.
Edema de papila.
Manchas hipocrómicas o café con leche.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
8
1.5 MIGRAÑA
1.5.1 Epidemiología
Es la causa más frecuente de cefalea aguda recurrente en la
infancia y adolescencia. La prevalencia aumenta con la edad, desde el
1,2-3,2% en edad preescolar (menores de siete años), el 4-11% en niños
entre 7 y 11 años, y hasta el 8-20% en los adolescentes (6). La edad
media de inicio es a los 7,2 años en niños y 10,9 en niñas.
Algunos defienden que en la práctica clínica se podría considerar
como migraña cualquier cefalea recurrente paroxística entre cuyos
intervalos el niño esté totalmente libre de síntomas de cefalea y pueda
llevar a cabo una vida completamente normal, siempre y cuando se
hayan excluido otras causas (7). En los niños pequeños la migraña
predomina en el sexo masculino, pero la relación se invierte en los
mayores de 12 años (8). Se encuentran antecedentes familiares de
migraña en el 70-85% de los pacientes (9), y hasta el 80-85% sufre una
migraña sin aura (10).
La migraña crónica, aquella que ocurre al menos 15 días por mes
durante al menos tres meses, afecta aproximadamente del uno al dos
por ciento de adolescentes entre 12 y 17 años y a menos del uno por
ciento de los niños en edad escolar de 5 a 12 años (11,12). La migraña
crónica se asocia con más absentismo escolar y peor rendimiento
académico. Los niños procedentes de familias de bajo nivel
socioeconómico tienen mayor riesgo de desarrollar migraña crónica
(12).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
9
1.5.2 Clasificación
En la infancia existen todas estas formas de migraña, y hay que
conocer además la existencia de una serie de síndromes que
clásicamente han sido considerados como precursores de migraña
(Tabla 4).
La migraña sin aura o con aura típica no suele ofrecer dudas
diagnósticas y no precisa, por tanto, exámenes complementarios.
Algunas migrañas con aura no típica pueden diferenciarse de la
epilepsia por la clínica, y en caso de duda puede ser útil la realización
de un electroencefalograma (EEG).
Los casos de migraña con aura prolongada o aura sin cefalea
requieren valoración por neuropediatría y en ocasiones pruebas de
imagen.
TABLA 4. Clasificación de la migraña según la Sociedad
Internacional de Cefaleas (IHS)
1. Migraña sin aura.
2 Migraña con aura.
2.2.1 Aura típica con cefalea migrañosa.
2.2.2 Aura típica con cefalea no migrañosa.
2.2.3 Aura típica sin cefalea.
2.2.4 Migraña hemipléjica familiar.
2.2.5 Migraña hemipléjica esporádica.
2.2.6 Migraña de tipo basilar.
3. Síndromes periódicos en la infancia que frecuentemente son precursores de migraña.
3.3.1 Vómitos cíclicos.
3.3.2 Migraña abdominal.
3.3.3 Vértigo paroxístico benigno de la infancia.
4. Migraña retiniana
5. Complicaciones de la migraña.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
10
5.5.1 Migraña crónica.
5.5.2 Estado de mal migrañoso.
5.5.3 Aura persistente sin infarto.
5.5.4 Infarto migrañoso.
5.5.5 Crisis epiléptica desencadenada por migraña.
1.6 Migraña probable.
1.6.1 Migraña sin aura probable.
1.6.2 Migraña con aura probable.
1.6.3 Migraña crónica probable.
1.5.3 Criterios diagnósticos
Actualmente, la mayoría de autores acepta los criterios de la IHS
(4) por ser muy específicos en el diagnóstico, sobre todo desde la
adopción de las modificaciones para su empleo en la población infantil
(tabla 5) (13,14). Así desde entonces se admite que la duración puede
ser de 1 hora, o incluso de media hora (aunque la evidencia de una
duración inferior a 2 horas, en niños con crisis no tratadas, debe
corroborarse en estudios prospectivos), que la localización sea bilateral
y que la fotofobia y la sonofobia puedan deducirse de la conducta del
niño durante la crisis, en el caso de la migraña.
TABLA 5. Criterios diagnósticos de la migraña según la IHS
1. Migraña sin aura.
A. Al menos 5 episodios que cumplan B, C y D. (Se requiere 5 porque si no
puede ser difícil distinguir una migraña sin aura de un a cefalea tensional episódica
infrecuente, aunque si por los demás criterios parece una migraña, la clasificaremos de
“migraña probable”).
B. Episodios de cefalea duran de 4 a 72 horas. (En los niños se acepta duración
mínima de 2 horas, o más raramente de 1 hora).
C. La cefalea tiene al menos 2 de las siguientes características:
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
11
Unilateral (en niños hasta la adolescencia se acepta que es casi siempre
bilateral, generalmente frontotemporal; la localización occipital,
unilateral o bilateral, es rara y debe hacer sospechar lesión estructural).
Pulsátil (muchas veces difícil de determinar en niños).
Intensidad de moderada a severa (incapacitante, interfiere la actividad
habitual).
Se agrava con la actividad física habitual.
D. Durante la cefalea al menos una de las siguientes:
Náuseas y/o vómitos.
Fotofobia y sonofobia (en niños pueden ser inferidos por su
comportamiento).
E. No atribuido a otro trastorno. (La anamnesis y la exploración física general y
neurológica no sugieren cefalea secundaria o sí lo sugerían pero ha sido descartada por
las investigaciones complementarias adecuadas).
2 Migraña con aura.
A. Al menos 2 episodios que cumplan B, C y D.
B. El aura consiste en 1 ó más de los siguientes síntomas pero se excluye la
debilidad motora:
Síntomas visuales completamente reversibles caracterizados por
hallazgos positivos (líneas, manchas, luces centelleantes, etc.) y/o
negativos (visión borrosa, escotomas, etc.). También se incluye
distorsiones del tamaño (micropsias, macropsias) y de la forma
(metamorfopsias).
Síntomas sensitivos completamente reversibles caracterizados por
hallazgos positivos (parestesias) y/o negativos (hipoestesias).
Síntomas disfásicos completamente reversibles.
C. Al menos 2 de los siguientes:
Síntomas visuales homónimos y síntomas sensitivos unilaterales.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
12
Uno de los síntomas del aura se desarrolla gradualmente en 5 minutos
o más y/o diferentes síntomas del aura ocurren en sucesión de 5
minutos o más.
Cada síntoma dura desde 5 hasta 60 minutos.
D. La cefalea se inicia durante el aura o a continuación pero dentro de los
siguientes 60 minutos.
La mayoría de pacientes con migrañas con aura presenta también
episodios sin aura. Más raramente, puede ocurrir que un paciente
presente un aura no seguida de cefalea (“aura típica sin cefalea”).
Cuando esto ocurre, o cuando el aura no es típica (en sus características
o en su duración, demasiado breve o, más frecuentemente, demasiado
prolongada), se debe descartar otras posibilidades diagnósticas, del tipo
accidente vascular cerebral (muy raros en la infancia) o más
frecuentemente epilepsia. En estos casos, un EEG o incluso una prueba
de imagen (TC o RM cerebral) pueden ser necesarios para el
diagnóstico diferencial.
1.5.4 Fisiopatología
No existen estudios específicos que diferencien los aspectos
fisiopatológicos de la migraña entre la infancia y la edad adulta.
Actualmente se considera que la migraña es un síndrome heterogéneo
con un importante componente genético en el que influyen otros
factores exógenos y endógenos con distintos cambios bioquímicos (15).
Todavía no se ha llegado a ninguna hipótesis única que explique
todos los fenómenos que ocurren en la migraña. La una vez popular
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
13
teoría vascular clásica, considera la vasoconstricción de los vasos
intracerebrales responsable de los síntomas negativos que ocurren en el
aura, y a la vasodilatación del dolor que sería transmitido por fibras
nociceptivas de las arterias intracraneales. En pacientes con ataques
espontáneos de migraña a los que se les hicieron pruebas de imagen
con angiografía por resonancia magnética, no se encontró
vasodilatación extracraneal y solo de forma mínima a nivel intracraneal
(16). El tratamiento eficaz mediante sumatriptán de los ataques no
causó vasoconstricción intracraneal. La naturaleza pulsátil del dolor de
cabeza no representa una percepción del propio pulso arterial, ya que el
ritmo del dolor pulsátil y el del pulso arterial son distintos y no están
sincronizados (17). Una alteración a nivel central del procesamiento
nociceptivo podría estar detrás del carácter pulsátil de la cefalea de la
migraña.
Parece que el mecanismo es una disfunción neuronal primaria
que lleva a un aumento de la sensibilidad a un amplio rango de
estímulos (4). Por otra parte, una predisposición genética puede hacer a
algunos individuos susceptibles a un ataque agudo de migraña,
dependiendo del equilibrio entre excitación e inhibición a varios niveles
del sistema nervioso central (18,19). Probablemente tanto los factores
genético como ambientales sean importantes (20).
Se cree que ocurre un evento primario en el tronco del encéfalo
afectando a las proyecciones difusas desde el locus ceruleus a otras
partes del cerebro, como son: el área ventral lateral de la sustancia gris
periacueductal, el núcleo magno del rafe (21,22) y el núcleo salivatorio
superior, el cual permite una conexión refleja entre el trigémino y la
vasculatura craneal a través del ganglio esfenopalatino, que provee
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
14
inervación parasimpática al cráneo (21,23,24). Esto causa un reflejo
trigémino vascular inestable, y permite una descarga excesiva por parte
del núcleo espinal del nervio trigémino y el núcleo talámico basal. El
rol del tronco del encéfalo fue respaldado por un estudio en el que se
utilizó la tomografía por emisión de positrones para examinar los
cambios en el flujo regional cerebral como índice de la actividad
neuronal en el cerebro durante los ataques espontáneos de migraña
(18). Durante los ataques, el aumento del flujo sanguíneo se encontró
en los hemisferios cerebrales, en el cingulado, en el córtex de
asociación auditivo y visual y en el tronco del encéfalo. Sin embargo,
solo la activación de este último persistía después de la inyección de
sumatriptán que había inducido un alivio completo de la cefalea,
fonofobia y fotofobia. Estos hallazgos apoyan la idea de que la
patogénesis de la migraña está relacionada con el desequilibrio entre la
actividad entre el tronco del encéfalo y otras áreas.
La activación antidrómica de las fibras aferentes del nervio
trigémino da lugar a la liberación de sustancia P, péptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGRP), y otros polipéptidos vasoactivos
que causan dolor y vasodilatación en modelos experimentales, y llevan
a la secuencia de eventos etiquetada como “inflamación neurogénica”
Las proyecciones del locus ceruleus al córtex cerebral podrían iniciar la
hipoperfusión y la depresión cortical propagada (DCP), que pueden
explicar el fenómeno del aura (25) (Figura 1.5.4-1).
Gupta y colaboradores han establecido una relación causal entre
el aura y la cefalea demostrando la evidencia de que la DCP, una onda
de despolarización neuronal que se propaga a través del córtex y se cree
que es responsable del aura, activa a los nervios aferentes que, a través
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
15
Figura 1.5.4-1 Teoría vascular. SNC: sistema nervioso central. CGRP: péptido relacionado
con el gen de la calcitonina. VIP: polipéptido intestinal vasoactivo. VSD: vasodilatación.
de los mecanismos reflejos centrales y periféricos, causa cambios
inflamatorios en las meninges sensibles al dolor que generan el dolor de
cabeza (26).
Kaube y colaboradores también han reportado la sensibilización
temporal de las neuronas trigeminales centrales durante los ataques
agudos de migraña (27).
La DCP es una onda de despolarización neuronal y glial que se
autopropaga y se extiende a través del córtex cerebral. Se cree que es la
responsable del aura (28). Activa los nervios trigéminos aferentes
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
16
alterando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica con la
activación y regulación de la matriz metaloproteinasa (MMP) (29).
La activación de las aferentes trigeminales por la DCP podría
contribuir a la cefalea de la migraña a través de mecanismos reflejos
centrales y periféricos (26).
Rol de la serotonina
La serotonina (liberada del núcleo serotoninérgico del tronco del
encéfalo) podría jugar también un importante rol en la patogénesis de la
migraña, probablemente mediado por su rol en las vías de control
central del dolor, y a través de las proyecciones corticales cerebrales del
núcleo serotoninérgico del tronco del encéfalo (30). El mecanismo
exacto de la acción de la serotonina no está claro. Se ha notificado una
disminución de la función serotoninérgica durante los ataques agudos
de migraña en adultos, resultando en la vasodilatación de los vasos
craneales y la sensibilización de las aferentes meníngeas del nervio
trigémino (31). Entre ataques, los pacientes que tienen migraña sin aura
parecen tener una síntesis de serotonina aumentada (32).
Los fármacos antimigrañosos profilácticos podrían actuar
centralmente modulando las redes neuronales serotoninérgicas (33),
mientras que la medicación abortiva de las crisis como los triptanes
elimina los ataques de migraña a través de la actividad sobre ciertos
receptores de serotonina (34). Los fármacos beta bloqueantes usados
para la profilaxis de la migraña podrían regular la generación de la
migraña a través del receptor de la serotonina (32).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
17
Rol del CGRP
Se cree que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) juega un rol central en la fisiopatología de la migraña. Se trata
de un neuropéptido de 37 aminoácidos que se expresa en los ganglios
de los nervios trigeminales y es abundante en los nervios durales (35–
37).
Está involucrado en la señalización del dolor tanto en el sistema
nervioso periférico como central (38,39). Una infusión de CGRP puede
desencadenar un ataque de migraña en estos pacientes (40). Se ha
reportado un aumento en los niveles de este durante los ataques de
migraña tanto en niños como adultos (39,41), mayores en adultos con
migraña crónica en comparación con aquellos que tienen migraña
episódica (42). Un nivel elevado de CGRP durante la migraña aguda
podría predecir la respuesta a los triptanes (43).
Después de la administración de sumatriptán (agonista del
receptor de serotonina 1B/1D) en pacientes con migraña los niveles
elevados de CGRP se normalizaron (40), sugiriendo que los triptanes
podrían actuar en el control de la migraña al menos en parte reduciendo
los niveles de CGRP.
Se están desarrollando anticuerpos monoclonales contra CGRP y
han mostrado resultados prometedores en estudios para el tratamiento
preventivo de la migraña en adultos (44,45).
“Shunt” cardiaco derecha a izquierda
Algunos estudios en adultos (46–48) y en niños (49,50) han
sugerido que la migraña con aura está asociada con “shunts” cardíacos
derecha izquierda, normalmente en el marco de un foramen oval
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
18
permeable o, mucho menos a menudo, un defecto septal auricular.
Puede ser simplemente que esto sea una asociación sin relación causal,
ya que no hay evidencia de que el cierre de un foramen oval permeable
o defecto septal auricular sea un tratamiento efectivo para la migraña.
1.5.5 Diferencias clínicas entre la migraña infantil y del adulto
La migraña sin aura en el niño y en el adolescente tiene algunas
características que la diferencian de la del adulto. Por ejemplo, la
duración de las crisis puede ser bastante menor. Además, a los niños
más pequeños les cuesta explicar la calidad pulsátil de las crisis, y la
cefalea se localiza frecuentemente en la región bifrontal, bitemporal o
retrorbitaria. Por lo demás, es similar a la del adulto: el dolor es
moderado o intenso y empeora con el ejercicio físico. Durante la crisis,
el niño suele estar pálido y quieto, y prefiere estar solo. Los síntomas
asociados más comunes son: pérdida de apetito, náuseas y vómitos, e
sonofobia e intolerancia a la actividad física. En ocasiones también
refieren sensación de inestabilidad y dolor abdominal o en los
miembros. La crisis se alivia con frecuencia con el sueño. A menudo
los padres acaban reconociendo los síntomas prodrómicos que preceden
a la cefalea de forma más o menos estereotipada: sensación de hambre
o sed, bostezos, inquietud, somnolencia, fatiga, tristeza, euforia,
irritabilidad, hipersensibilidad a la luz o al sonido, contractura muscular
cervical, sensación de frío, polaquiuria, retención de líquidos, diarrea o
estreñimiento, no necesariamente por este orden.
En los casos que presentan una migraña con aura, el niño y los
padres suelen angustiarse, por lo que a menudo es un motivo de
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
19
consulta urgente. Al igual que ocurre con la migraña sin aura, existe un
leve predominio de los niños sobre las niñas, que se iguala a partir de
los 11 años y posteriormente se invierte (51).
1.5.6 Complicaciones de la migraña
Status migrañoso.
Es un cuadro de cefalea de características migrañosas que tiene
una duración superior a 72 horas a pesar del tratamiento. Puede haber
episodios asintomáticos de duración inferior a 4 horas. Suele asociarse
con el uso prolongado de fármacos.
Infarto migrañoso (IM).
Se define como uno o más síntomas de aura migrañosa no
completamente reversible en el plazo de 7 días, asociado a
confirmación de infarto cerebral por técnicas de neuroimagen (4).
En las últimas dos décadas, las técnicas de neuroimagen
funcional han hecho avanzar nuestra comprensión de cómo se altera la
función cerebral de los migrañosos. Métodos como la tomografía por
emisión de positrones (TEP) y la resonancia nuclear magnética (RNM)
permiten estudiar tanto la estructura del cerebro como la función
cerebral.
Siendo esta una complicación infrecuente, sólo un estudio ha
evaluado la incidencia de IM siguiendo estrictamente la definición de la
IHS (52). En este estudio se vio que la incidencia de IM es del 0,5% de
todos los ictus en todos los grupos de edad, pero asciende al 10-14% si
consideramos sólo los ictus en sujetos menores de 45 años. A pesar de
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
20
que hay casos descritos de infarto cerebral que han ocurrido durante un
ataque de migraña sin aura (53–55), la IHC-II confirmó el IM como
una complicación sólo de la migraña con aura.
El fenotipo clásico del sujeto con IM es el de una mujer < 45 años
con migraña con aura, que suele tener asociados otros factores de
riesgo vascular (tabaquismo y consumo de anticonceptivos orales) y en
los que se afecta especialmente el territorio posterior (53). El tamaño
del infarto es moderado o pequeño (< 3cm de diámetro máximo) y
suele haber una buena recuperación funcional.
1.5.7 Tratamiento
El tratamiento de la migraña infantil ha de ser individualizado,
previa evaluación del grado de incapacidad que produce la cefalea y de
los síntomas asociados. Se puede diseñar un abordaje terapéutico que
incluye tres fases bien diferenciadas:
1. Identificación de los factores que puedan desencadenar las
crisis dolorosas para proceder a su modificación o a su supresión.
2. Tratamiento de la fase aguda del dolor.
3. Prevención de la recurrencia de las crisis de cefaleas.
Desgraciadamente, la bibliografía sobre el tratamiento de la
migraña infantil se caracteriza por la escasez de datos controlados (56).
En cuanto al tratamiento de las crisis agudas de cefalea,
tradicionalmente se recomiendan como primera línea terapéutica los
analgésicos y antinflamatorios no esteroideos (AINE): ácido
acetilsalicílico, paracetamol, ibuprofeno y naproxeno. Tanto ibuprofeno
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
21
(7,5-10 mg/kg) como paracetamol (15 mg/kg) han demostrado ser
eficaces y seguros (nivel I, grado A) (4).
El sumatriptán es el único agonista serotoninérgico que ha
demostrado su eficacia en el tratamiento de niños y adolescentes (57)
(nivel I, grado A), aunque no presenta beneficios con la dosis oral de 50
y 100 mg (58). Es el único fármaco en España con esta indicación en
adolescentes (a partir de los 12 años) en su presentación intranasal (10
mg). Su perfil de seguridad es comparable al de placebo. Con respecto
a su fórmula subcutánea, únicamente hay evidencia de nivel IV con
respecto a su efectividad. El resto de triptanes no han demostrado
eficacia en los estudios de nivel I en los niños y adolescentes.
En cuanto al tratamiento preventivo, las indicaciones no varían
con respecto al adulto, pero las evidencias de que se dispone sobre la
eficacia y la tolerabilidad de los fármacos preventivos de la migraña en
los niños y adolescentes son aún más limitadas que las del tratamiento
agudo (59). Las medidas no farmacológicas incluyen evitar la
exposición a factores desencadenantes y la adopción de un ritmo de
vida regular en cuanto a comidas, ejercicio y sueño. El 25- 40% de los
niños con migraña padece alguna alteración del sueño (13). Es de vital
importancia la labor educativa del paciente y sus familiares, así como la
concienciación sobre el riesgo de abuso de la medicación (se ha
descrito la cefalea por abuso de varios analgésicos: AINE, analgésicos
narcóticos y ergotaminas (60)).
La flunarizina (5-10 mg/24 h) es el único fármaco que ha
demostrado su eficacia en un estudio de clase I (61). También el
topiramato ha demostrado su eficacia en un estudio piloto controlado
(nivel II, grado B) (62). Sin embargo, la evidencia es insuficiente (nivel
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
22
IV) para determinar la eficacia de ciproheptadina, amitriptilina,
valproato sódico o levetiracetam en la prevención de la migraña
pediátrica, a pesar del amplio uso de los 3 primeros. Las evidencias con
respecto a la trazodona son contradictorias (nivel II). La clonidina
(nivel II), pizotifeno (nivel I) y nimodipino (nivel I) no demostraron su
superioridad respecto a placebo (2,63–65).
En cuanto al pronóstico, cabe resaltar que el curso de la migraña
suele ser de recurrencias y remisiones, y es muy difícil pronosticar la
evolución de un paciente en concreto. Los estudios longitudinales son
escasos en la bibliografía publicada. Durante la pubertad hasta el 62%
de los niños entró en remisión durante al menos 2 años, de los que
aproximadamente el 33% recuperó un ritmo regular de crisis después
de una media de 6 años de estar asintomáticos. El 60% del total de los
pacientes seguía teniendo crisis después de 30 años, y el 22% no tuvo
en ningún momento un año libre de crisis (66).
1.5.8 Impacto en las estructuras del polo posterior ocular
En la migraña se produce de forma episódica la activación y
sensibilización del sistema trigémino vascular (STGV). Se cree que
este juega un rol integral en la regulación del tono vascular y en la
transmisión de las señales dolorosas. Está formado por el nervio
trigémino y las fibras nerviosas que inervan la red de vasos meníngeos
extra e intracraneales y el tronco del encéfalo. Por otra parte, las
terminaciones nerviosas periféricas del STGV también se localizan en
tejidos blandos extracraneales como a nivel ocular y en las arterias,
además de estructuras intracraneales. La activación del STGV estimula
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
23
la liberación de neurotransmisores vasoactivos desde las terminaciones
periféricas del nervio trigémino que causan cambios vasculares e
inflamatorios asociados al dolor de la migraña. Es posible que no solo
la hiperperfusión sino también la hipoperfusión en pacientes con
migraña pueda afectar a otras áreas aparte del cerebro, incluyendo la
retina y la coroides (67–72).
Aunque la vasoconstricción de los vasos sanguíneos cerebrales y
retinianos es un fenómeno transitorio, la naturaleza crónica de la
migraña podría causar alteraciones estructurales y funcionales
permanentes en el cerebro además de en la retina y la coroides. La
presencia de vasculatura retiniana y coroidea normal tanto a nivel
estructural como funcional es esencial para la función de la retina, de
modo que un volumen sanguíneo coroideo anómalo y/o un flujo
comprometido pueden dar lugar a una disfunción y muerte de los
fotorreceptores dando lugar a alteraciones visuales campimétricas
lentamente progresivas (73).
A pesar de esto, existen pocos estudios, todos ellos realizados en
adultos, que evalúen si la retina y la coroides están alteradas en los
pacientes con migraña. Dada la importancia de detectar este efecto, se
han utilizado las siguientes técnicas para su estudio.
1.5.9 Diagnóstico del daño secundario
Daño funcional
Ecografía Doppler a Color
A pesar de que la fisiopatología de la migraña siga sin
esclarecerse totalmente, se considera que es una enfermedad
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
24
neurovascular en la que se produce una alteración del flujo vascular,
causando dolor y activación nerviosa (74). Aunque la migraña y la
isquemia cerebral han sido relacionadas durante décadas (75) no fue
hasta 2003 cuando Kara et al (76) demostraron la asociación entre la
migraña y la alteración del flujo sanguíneo retrobulbar.
Usando ecografía Doppler a color midieron un aumento del
índice de resistencia y en el índice pulsatibilidad en la arteria central de
la retina y en las arterias ciliares posteriores durante los periodos libres
de cefalea en los pacientes con migraña en comparación con los
controles.
Perimetría
Lewis y colaboradores (77) realizaron en 1989 uno de los
primeros estudios que señala anomalías campimétricas en el campo
visual de pacientes con migraña.
Se ha descrito que aproximadamente un tercio de los pacientes
con migraña tiene alteraciones en el campo visual en el período
intercrítico, principalmente en forma de depresión de la sensibilidad
generalizada más que local. Estas alteraciones campimétricas son
lentamente progresivas y se suelen observar en adultos siendo muy
infrecuentes en la infancia (77–79).
Aunque los síntomas visuales de la migraña representan una
excitabilidad cortical, los defectos en el campo visual observados en
pacientes con migraña pueden ser unilaterales y no homónimos. Se ha
postulado que el vasoespasmo cerebral asociado con la migraña podría
llevar a la muerte de las células ganglionares por el compromiso en la
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
25
perfusión ocular de la cabeza del nervio óptico, aunque no ha sido
demostrado (80).
McKendrick & Badcock (81) describieron que los defectos
campimétricos en muchos casos estaban presentes 1 semana después
del ataque. Por tanto, estas alteraciones no son una consecuencia
residual del aura visual porque patrones similares de estos déficits
fueron observados tanto en los grupos de migraña como sin aura, pero
podría ser explicado por las alteraciones estructurales en la capa de
fibras nerviosas de la retina (CFNR).
Daño anatómico
La técnica utilizada para inferir el daño anatómico en pacientes
adultos con migraña es la OCT (80,82–88).
Tomografía de coherencia óptica
La OCT (Optical Coherence Tomography) introducida en 1991
por Huang y colaboradores (89) e incluida en la práctica clínica en
1995 (90) es una técnica de diagnóstico por imagen no invasiva que
realiza medidas in vivo de la papila y de la CFNR por lo que es
empleada en el diagnóstico y seguimiento de múltiples patologías
oftalmológicas.
La OCT basada en técnicas de imagen puede ser dividida en dos
clases: Time Domain OCT (TD-OCT) y Spectral Domain OCT (SOCT)
(Figura 2).
La OCT usa como fuente de luz un diodo superluminiscente y se
basa en los principios de la interferometría de baja coherencia, un
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
26
Figura 1.5.9-1. Esquema de TD-OCT y
SD-OCT
principio análogo al ultrasonido, pero en lugar de ondas acústicas
utiliza ondas electromagnéticas de tipo luz (90). La luz de diodo de baja
coherencia es dirigida hacia un espejo parcialmente reflectante, a través
del cual se generan dos haces, el de medida y el de referencia. El haz de
medida es dirigido directamente hacia el ojo y el haz de referencia es
dirigido a un espejo situado a una distancia conocida. Así, se genera
una franja de interferencia que se forma por la combinación del reflejo
de la luz del espejo de referencia y del que viene de la muestra. El
interferómetro de la OCT detecta, recopila, procesa y almacena
electrónicamente los patrones de retardo del tiempo de los ecos
luminosos y la intensidad de la reflectividad procedentes de la retina
para construir una imagen bidimensional y transversal (tomografía) de
la anatomía retiniana (89).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
27
Cada capa de la retina tiene diferentes propiedades de
reflectividad y se presenta en diferente escala de colores en la pantalla.
La capa de las fibras nerviosas y el epitelio pigmentario de la retina
presentan la mayor reflectividad y aparecen en rojo en la pantalla. Otras
capas, como las internas de la retina y los fotorreceptores tienen menos
reflectividad y aparecen de color verde y azul, respectivamente. La luz
reflejada desde el tejido se combina con la luz que regresa del espejo de
referencia, y el fotodiodo detecta la señal interferométrica resultante.
Debido a la naturaleza de la lenta mecánica en la velocidad de
movimiento del TD-OCT el tiempo del barrido sea muy lento. El
SOCT comparada con la técnica convencional TD-OCT, puede obtener
una mayor resolución y velocidad de la imagen (91). A diferencia del
TD-OCT donde las medidas de distancias y amplitudes de reflexión se
realizan en función del tiempo, el SOCT se basa en medidas de la
frecuencia de la onda reflejada, denominadas espectrales (92). Con esta
nueva técnica se mejora en la relación señal ruido y se reduce hasta
llegar a eliminar los artefactos de la imagen. Además al presentar
mayor velocidad, se adquieren muchos más cortes y se crea una imagen
tridimensional de las estructuras de la retina (93–95). Esto representa
una clara ventaja frente a los cortes radiales que realiza el TD-OCT ya
que el barrido controla todas las zonas en detalle y no permite que
ninguna quede fuera de la misma, hecho que ocurre en el caso de los
cortes radiales. Por tanto supone una gran ayuda en la exploración y
diagnóstico de patología retiniana en pacientes pediátricos dado que la
obtención de imágenes se realiza de forma sencilla, no invasiva y, sobre
todo, rápida lo que reduce el tiempo de colaboración del paciente.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
28
El primer modelo de OCT en ser comercializado fue el OCT1®
(Carl Zeiss Meditec; Humphrey Division, Dublin, California, USA) que
tenía una resolución axial de 15μm y una velocidad de escaneo de 100
escaneos por segundo. En 2002 se introdujo el StratusOCT® (Carl
Zeiss Meditec, Dublín, CA) con una resolución axial de 10μm y una
velocidad de escaneo de 400 escaneos por segundo. A partir de 2004
han aparecido nuevas versiones de OCT como el CirrusOCT® (Carl
Zeiss, Meditec,Inc) que emplean la tecnología de dominio espectral
antes descrita. Estos nuevos aparatos tienen una mayor resolución axial
(5μm) y mayor velocidad de escaneo (27000 escaneos por segundo)
que las OCT anteriores, lo que nos permite obtener más información en
menos tiempo.
Existe una excelente correlación entre histología y la exploración
con OCT (96). Numerosos estudios han establecido su validez como
método de medida de la CFNR por su alta reproducibilidad y
repetibilidad (97–101).
La OCT se ha empleado de forma extensa en el glaucoma y otras
neuropatías. Se ha demostrado que la pérdida de la CFNR que se
produce en el glaucoma puede ser monitorizada con un niveles de
sensibilidad y especificidad superiores al 80% y 90%, respectivamente
(98), (102–104).
Este parámetro puede ser utilizado como un índice para evaluar el
daño a nivel de las células ganglionares y de las fibras nerviosas de la
retina.
Aunque la utilización de la OCT en el campo de la neuro-
oftalmología está ampliamente extendida para la detección, medición y
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
29
monitorización de la pérdida de CFNR en múltiples patologías del
nervio óptico (105), no es hasta 2008 cuando Martínez y colaboradores
(80) estudiaron y cuantificaron la CFNR mediante OCT en pacientes
con migraña. Estos autores encontraron que el grosor medio de la
CFNR en pacientes con migraña era similar a la de los individuos
sanos, excepto en el cuadrante temporal de la CFNR que resultó estar
adelgazado.
Sin embargo, el primer estudio en el que se midió la CFNR en
pacientes con migraña fue realizado por Tan y colaboradores (87) en
2005, en el que evaluaron a 39 pacientes con migraña con escáner
polarimetría láser (Nerve Fiber Analyzer, GDx VCC:5.3.3; Laser
Diagnostic Technologies, San Diego, CA, USA) concluyendo que el
espesor de la CFNR no estaba afectado en comparación con el grupo
control. Sin embargo, estos resultados no son comparables con estudios
realizados posteriormente con OCT al no haberse utilizado el mismo
método de análisis de la CFNR.
La aparición de la OCT de nueva generación ha permitido
estudiar de una forma más detallada la anatomía del disco óptico al
permitir la visualización de estructuras pequeñas como la membrana de
Bruch, la unión de los segmentos interno y externo de los
fotorreceptores y la coroides (106). Se ha visto que en pacientes con
migraña no solo existe una disminución en el espesor de la CFNR, sino
también de la capa de células ganglionares y coroides (88,107).
Es importante evaluar la pérdida de CFNR en pacientes con
migraña, por una parte, por la distorsión que provoca en la morfología
del disco óptico dificultando su evaluación, y por otra porque se ha
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Introducción
con OCT en niños con migraña
30
visto que puede producir defectos campimétricos en un tercio de estos
(77,78).
A día de hoy, no existe ningún trabajo que estudie y cuantifique
la CFNR en áreas peripapilares mediante OCT en pacientes pediátricos
con migraña. Por esta razón se realizará la comparación de la CFNR
peripapilar de estos pacientes con un grupo control de niños sanos, sin
patología ocular conocida, determinando así la magnitud del daño de la
CFNR.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Justificación, hipótesis y objetivos
con OCT en niños con migraña
31
2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Justificación, hipótesis y objetivos
con OCT en niños con migraña
33
2. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
2.1 JUSTIFICACIÓN
La migraña es la principal causa de cefalea aguda recurrente en
la infancia y adolescencia. Ocasiona consultas frecuentes y tiene
repercusión en la vida escolar y social tanto en el niño como en su
familia.
La prevalencia aumenta con la edad, desde el 1,2-3,2% en edad
preescolar (menores de 7 años), el 4-11% en niños entre 7 y 11 años, y
hasta el 8-20% en los adolescentes (6). La edad media de inicio es 7,2
años en niños y 10,9 años en niñas.
La migraña es un tipo de cefalea primaria de tipo recurrente. Se
clasifica clínicamente en dos grupos: con aura y sin aura. La principal
diferencia entre ambas radica en unos síntomas neurológicos
reversibles llamados aura que aparecen en la migraña “clásica”. En esta
se manifiestan, por ejemplo, síntomas visuales como escotomas
centelleantes o pérdida del campo visual.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Justificación, hipótesis y objetivos
con OCT en niños con migraña
34
Entre los diferentes mecanismos involucrados en la génesis del
dolor el sistema neurovascular es uno de los más importantes. En la
migraña se produce de forma episódica la activación y sensibilización
del sistema trigémino vascular (STGV). Se cree que este juega un rol
integral en la regulación del tono vascular y en la transmisión de las
señales dolorosas. Este sistema consiste en el nervio trigémino y las
fibras nerviosas que inervan la red de vasos meníngeos extra e
intracraneales y el tronco del encéfalo. Por otra parte, las terminaciones
nerviosas periféricas del STGV también se localizan en tejidos blandos
extracraneales como a nivel ocular y en las arterias, además de
estructuras intracraneales. La activación del STGV estimula la
liberación de neurotransmisores vasoactivos desde las terminaciones
periféricas del nervio trigémino que causan cambios vasculares e
inflamatorios asociados al dolor de la migraña. Es posible que no solo
la hiperperfusión sino también la hipoperfusión en pacientes con
migraña pueda afectar a otras áreas aparte del cerebro, incluyendo la
retina y la coroides (67–72). Aunque la vasoconstricción de los vasos
sanguíneos cerebrales y retinianos es un fenómeno transitorio, la
naturaleza crónica de la migraña podría causar alteraciones
estructurales y funcionales permanentes en el cerebro además de en la
retina y la coroides. Se postula que alteraciones en la perfusión de la
microcirculación de la cabeza del nervio óptico o incluso de la retina
pueden llevar a la muerte de las células ganglionares en pacientes con
migraña. A pesar de esto, existen pocos estudios, todos ellos realizados
en adultos, que evalúen si la retina y la coroides están alteradas en los
pacientes con migraña.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Justificación, hipótesis y objetivos
con OCT en niños con migraña
35
La medida del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina
(CFNR) puede ser utilizada como un índice para evaluar los daños en
las células ganglionares de la retina y el nervio óptico.
Actualmente, no existe ningún artículo que estudie y cuantifique
la CFNR en pacientes pediátricos con migraña. Es importante señalar
que la medida del grosor de la CFNR mediante OCT podría ser una
técnica novedosa e interesante para evaluar la evolución de la migraña
y quizás estudiar si el tratamiento profiláctico podría reducir las
alteraciones retinianas de los pacientes con migraña.
2.2 HIPÓTESIS
Existen diferencias estadísticamente significativas en el grosor
de la CFNR en áreas peripapilares medido mediante OCT entre ojos de
niños sanos y de niños con migraña.
2.3 OBJETIVOS
2.3.1 Principal
Determinar si existen diferencias estadísticamente significativas
del grosor de la CFNR peripapilar entre pacientes pediátricos con
migraña y el grupo control.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Justificación, hipótesis y objetivos
con OCT en niños con migraña
36
2.3.2 Secundarios
Determinar si existen diferencias estadísticamente significativas
del grosor de la CFNR peripapilar entre pacientes pediátricos con
migraña con aura y sin aura.
Determinar si el sexo en los niños en edades pediátricas influye
en el grosor de la CFNR medido con SD-OCT.
Determinar si la edad en los niños en edades pediátricas influye
en el grosor de la CFNR medido con SD-OCT.
Establecer si existe correlación entre el grosor de la CFNR
peripapilar en pacientes pediátricos con migraña y el tiempo de
evolución de la misma.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
37
3. MATERIAL Y MÉTODOS
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
39
3. MATERIAL Y MÉTODOS
Para la realización del estudio se reclutaron 50 pacientes
previamente diagnosticados de migraña (25 con aura y 25 sin aura)
seguidos por la Unidad de Neuropediatría del Servicio de Pediatría del
Hospital Universitario de San Juan de Alicante entre Enero de 2015 y
Enero de 2016.
3.1 EXPLORACIONES REALIZADAS
Todos los pacientes acudieron a una visita en la que se les
realizó una exploración oftalmológica completa que incluía (Figura 3.1-
1):
Agudeza visual (AV) con y sin corrección medida mediante
optotipo de Snellen.
Refracción con y sin cicloplegia.
Biomicroscopía del segmento anterior.
Funduscopia con lentes de 28 y 90 D.
Longitud axial mediante biómetro corneal (OcuScan® RxP;
Alcon, Forth Worth, Texas, EEUU).
Exploración con 3DOCT 2000 (Topcon Corp., Tokio, Japón) de
la CFNR peripapilar.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
40
Figura 3.1-1 Exploraciones realizadas. MA: migraña con aura. MsA: Migraña sin aura. AV:
agudeza visual. LA: longitud axial. CFNR: capa de fibras nerviosas de la retina. OD: ojo
derecho. OI: ojo izquierdo.
Los pacientes con migraña con y sin aura derivados por la
Unidad de Neuropediatría fueron incluidos en el Protocolo del estudio
tras firmar los padres un Consentimiento Informado que explicaba la
naturaleza y objetivos del proyecto de investigación.
A todos ellos se les explicó el motivo de realizar el estudio
intentando emplear en todo momento un lenguaje sin demasiados
tecnicismos y evitando influenciar en la decisión del paciente.
3.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
3.2.1 Para casos
Para ser incluidos en el estudio los pacientes diagnosticados de
migraña debían cumplir los siguientes criterios:
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
41
Pacientes de 5 a 15 años con diagnóstico clínico de migraña
según la Clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas
controlado en el Servicio de Oftalmología del Hospital
Universitario de San Juan de Alicante.
Niños con ametropías mayores a 1 D con su MAVC o
corrección con lentes.
Ausencia de signos y síntomas de enfermedades oculares.
Ausencia de cirugías oculares en el año previo a la exploración.
Firma del Consentimiento Informado para su inclusión en el
estudio.
3.2.2 Para controles
Se reclutaron 25 niños de 5 a 15 años (edad media 9.9 años) de
los cuales había 10 de sexo masculino y 15 de sexos femenino. Una vez
obtenido su consentimiento, se les realizó la misma exploración que a
los pacientes. Para ser incluidos en el estudio los sujetos debían cumplir
los siguientes criterios:
Error refractivo no superior a ± 3 dioptrías de equivalente
esférico o ± 2 dioptrías de cilindro.
Ausencia de signos y síntomas de enfermedades oculares.
Ausencia de cirugías oculares en el año previo a la exploración.
Firma del Consentimiento Informado para su inclusión en el
estudio.
3.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se realizará un análisis univariante para la descripción de la
muestra. Se calcula la media, desviación típica y demás valores
descriptivos para variables continuas y análisis de frecuencias para
variables categóricas.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
42
A continuación, se aplicará un análisis de normalidad de las
variables mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para la
comparación entre variables continuas se usará la prueba t-Student, y
para aquellas variables que no describan una distribución normal se
usará la prueba de Wilcoxon. Una p menor a 0.05 será considerada
como estadísticamente significativa.
Todos los datos serán analizados utilizando el paquete estadístico
SPSS 20.0. (SPSS Inc, Chicago, Illinois, EEUU).
3.4 EXPLORACIÓN CON 3D OCT 2000
La 3DOCT 2000 (Topcon) es una OCT de dominio espectral que
utiliza una fuente de luz láser de baja coherencia de 840 nm de longitud
de onda generado por un diodo superluminiscente (figura 3.4-1). Tiene
una resolución de menos de 6 µm y una velocidad de escaneo de
50.000 A-scan por segundo lo que disminuye los artefactos por
movimiento del paciente o parpadeo. Tiene además un dispositivo de
seguimiento de movimientos oculares (auto-tracker) lo que disminuye
aún más estos artefactos. Penetra 2.3 mm en la retina y hace cortes
transversales de varios milímetros (figura 1.5.4-2 y 1.5.4-3). Como su
nombre indica es capaz de crear imágenes en tres dimensiones (figura
1.5.4-4) que, aunque no son reales, se correlacionan con gran exactitud
con la anatomía del ojo (108). La visualización en 3D permite generar
imágenes y vídeos 3D de los datos obtenidos.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
43
Figura 3.4-1 Dispositivo 3D OCT 2000
Figura 3.4-2 OCT macular en escala de grises
Figura 3.4-3 OCT nervio óptico
Lleva acoplada una cámara digital Nikon capaz de fotografiar el
fondo del ojo a una distancia de 40.7 mm. Se trata de una cámara no
midriática de 12.2 megapíxeles. El monitor incorpora una pantalla
táctil lo que facilita el uso y toma de fotografías (figura 1.5.4-5).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
44
Figura 3.4-4 Imagen en tres dimensiones del nervio óptico y retina
Figura 3.4-5 Pantalla táctil del dispositivo 3D OCT 2000
Las imágenes obtenidas de OCT, como se ha explicado antes, son
resultado de múltiples medidas de reflectividad de los puntos
consecutivos en profundidad de un eje. La representación de las
diferentes tipos de reflectividad se realiza mediante una escala
cromática. Los tejidos que producen mayor reflexión son aquellos que
se encuentran perpendiculares al haz de luz (como córnea, cristalino,
capa de fibras nerviosas de la retina) o que están compuestas por
células o uniones celulares heterogéneas (unión entre los segmentos
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
45
Figura 3.4-6 Retina normal. Bandas de reflectividad
internos y externos de fotorreceptores). Estos tejidos con alta
reflectividad se representan en color rojo y blanco. Los tejidos
compuestos por elementos que se sitúan paralelos al haz de luz reflejan
menos la luz y se representan en color azul o negro (109).
Así, en una exploración normal, encontramos en la parte
superior de una tomografía de la retina una zona de muy baja
reflectividad, negra con algún ocasional moteado azul, que corresponde
a la región más próxima al aparato y por lo tanto la más interna en el
globo ocular, el vítreo (figura 3.4-6).
En la región parafoveal se puede apreciar una delgada línea azul
en la parte superior de la retina que desaparece hacia la depresión
foveal. Se trata probablemente de la Capa Hialoides. Tras ella se
encuentra la Capa Limitante Interna.
La primera capa de alta reflectividad es la capa de fibras
nerviosas de la retina (CFNR). Los vasos retinianos que circulan por
esta capa generan una reflectividad máxima con bloqueo del haz de luz,
dando lugar a una sombra posterior.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
46
La siguiente capa, de reflectividad media es la Capa de Células
Ganglionares seguida de la Capa Plexiforme Interna de reflectividad
media-alta. En la 3D OCT 2000 se proporciona la medida del complejo
de células ganglionares, constituido por la capa de fibras nerviosas de
la retina, las células ganglionares y la plexiforme interna (109).
La Capa Nuclear Interna viene después, con reflectividad baja
seguida de otra capa de reflectividad media que constituye la Capa
Plexiforme Externa. Tras ella se encuentra una banda hiporreflectiva,
en contacto con la depresión foveal, se trata de la capa Nuclear Externa.
Se sigue de una estrecha línea de reflectividad media, la Membrana
Limitante Externa (figura 3.4-6).
Tras la línea de la membrana limitante externa existe una línea de
reflectividad elevada que corresponde a la unión entre los segmentos
internos y los segmentos externos de los fotorreceptores. La línea de
reflectividad alta que le sigue corresponde al Epitelio Pigmentario de la
Retina junto con la Membrana de Bruch. Tras esta línea los grandes
vasos coroideos generan imágenes de baja reflectividad.
En algunos dispositivos de OCT se puede medir el grosor
coroideo, el problema es que no hay un software especializado en la
medida del grosor coroideo y éste debe calcularse manualmente
(109,110)
La distancia total entre la línea de la membrana limitante interna
y la del epitelio pigmentario de la retina nos mide el grosor retiniano.
El grosor macular se representa en un esquema por sectores, con un
código cromático que representa la comparación de los distintos valores
con respecto a los percentiles de distribución normal.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Material y métodos
con OCT en niños con migraña
47
Figura 3.4-7 OCT de la cabeza del nervio óptico
En cuanto a las imágenes de la cabeza del nervio óptico (figura
3.4-7) podemos distinguir la capa de fibras nerviosas de la retina, ésta
tiene distinto grosor según el cuadrante en el que se halle. Así el sector
Inferior es el más grueso, seguido del Superior, después el Nasal y por
último el Temporal. Se dice, pues, que sigue la regla ISNT (Inferior-
Superior- Nasal- Temporal) cuando el grosor varía según dicho orden.
Los datos se comparan con una base de datos normativa en función de
la edad y el tamaño de la papila. De nuevo, se utiliza un código
cromático para representar dicha comparación.
La limitación que en la actualidad tienen los dispositivos de OCT
es que no existen software con base de datos normativa para pacientes
menores de 18 años. Se han realizado innumerables estudios (111–119)
para mediar la media de grosor retiniano macular por sectores y la capa
de fibras nerviosas peripapilar en pacientes pediátricos pero estos datos
aún no se encuentran incluidos en la base de datos de la OCT para una
correcta comparación.
El dispositivo 3DOCT 2000 incorpora la corrección por longitud
axial y equivalente esférico, opción que fue utilizada en este estudio en
todos los pacientes.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
49
4. RESULTADOS
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
51
4.1 ANÁLISIS POR GRUPOS
4.1.1 ANÁLISIS DEL GRUPO MIGRAÑA CON AURA
En lo que se refiere al grosor de la capa de fibras nerviosas
(CFNR) peripapilares, el grupo de migraña con aura presentaba un
grosor medio de 92.52 ± 6.25 µm siendo el cuadrante más grueso el
superior (144.44 ± 17.90 µm), seguido del inferior (114.42 ± 13.45
µm), nasal (68.72 ± 14.61 µm) y temporal (73.80 ± 9.63 µm) por lo que
no se sigue la regla ISNT (Figura 4.1-1).
Se aplicó un test de correlación de Pearson para conocer la
relación entre las variables (esto es, si un área resulta tener un
determinado valor en un ojo, por ejemplo un grosor alto ¿el resto de
áreas también tendrán un elevado espesor?) (tabla 6).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
52
LA CFNRmedia CFRNsup CFRNinf CFRNnasal CFNRtemp
LA 1 ,319* ,267 ,089 -,018 ,273
CFNRmedia ,
,319*
1 ,618** ,392(++) ,235 ,361**
CFRNsup ,267 ,618** 1 -,155 -,074 ,168
CFRNinf ,089 ,392(++) -1,55 1 ,243 -,080
CFRNnasal -,018 ,235 -,074 ,243 1 -,288*
CFNRtemp ,273 ,361** ,168 -,080 -,288* 1
0
20
40
60
80
100
120
140
160
CFNRsup CFNRinf CFNRtemp CFNRnasal
FIGURA 4.1.1-1. Grosor (µm) de la capa de fibras nerviosas
de la retina (CFNR) en los distintos cuadrantes del grupo
migraña con aura.
TABLA 6. Correlaciones de Pearson significativas** La correlación
es significativa al nivel 0,01 (bilateral). *La correlación es significativa
al nivel 0,05 (bilateral).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
53
El grosor de CFNR medio se relaciona de manera consistente con
la longitud axial y con los grosores de CFNR en los cuadrantes
peripapilares inferior y nasal.
Entre los distintos cuadrantes peripapilares, solo se correlacionan
entre sí el CFNR del sector superior con el inferior y nasal, el inferior
con el temporal y el CFNR del sector nasal con el temporal.
Se realizó el test Rho de Spearman para las variables que no
cumplían criterios de normalidad. Se observó que las variables edad y
longitud axial tenían una correlación estadísticamente significativa
(rho de Spearman de 0,342). La única variable no correlacionada con
el equivalente esférico estadísticamente significativa es la CFNR nasal,
con una Rho de Spearman de 0,161.
4.1.2 ANÁLISIS DEL GRUPO MIGRAÑA SIN AURA
En lo que se refiere al grosor de la CFNR peripapilares, el grupo
de migraña sin aura presentaba un grosor medio de 104,64 ± 7.99 µm
siendo el cuadrante más grueso el inferior (131.02 ± 11.00 µm),
seguido del superior (126.00 ± 13.90 µm), nasal (83.00 ± 9.66 µm) y
temporal (78.88 ± 13.79 µm) por lo que a diferencia del grupo control
y el de migraña con aura en este casi sí se sigue la regla ISNT (Figura
4.1.2-1).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
54
Se aplicó un test de correlación de Pearson para conocer la
relación entre las variables (Tabla 7).
ES CFNRmedia CFRNinf CFRNnasal CFNRtemp
ES 1 1,000** -,221 ,312* ,233
CFNRmedia ,
1,000**
1 ,392(++) ,235 ,361**
CFRNinf -,221 ,392(++) 1 ,243 -,080
CFRNnasal -
,312*
,235 ,243 1 -,288*
CFNRtemp ,233 ,361** -,080 -,288* 1
FIGURA 4.3.3.1-1. Grosor (µm) de la capa de fibras nerviosas de
la retina (CFNR) en los distintos cuadrantes del grupo migraña
sin aura.
0
20
40
60
80
100
120
140
CFNRsup CFNRinf CFNRtemp CFNRnasal
TABLA 7. Correlaciones de Pearson significativas** La correlación
es significativa al nivel 0,01 (bilateral). *La correlación es significativa
al nivel 0,05 (bilateral).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
55
El grosor de CFNR medio se relaciona con el equivalente
esférico y con todos los grosores de CFNR en los distintos cuadrantes
peripapilares (salvo el sector nasal).
Entre los distintos cuadrantes peripapilares, se correlacionan entre
sí el CFNR del sector inferior con el temporal y el CFNR del sector
nasal con el temporal.
La única variable no correlacionada con el equivalente esférico
estadísticamente significativa es la CFNR temporal, con una
correlación de Pearson de 0,233.
Se realizó el test Rho de Spearman para las variables que no
cumplían criterios de normalidad. Se observó también que las variables
edad y longitud axial tenían una correlación estadísticamente
significativa (rho de Spearman de 0,342).
4.1.3 ANÁLISIS DEL GRUPO CONTROL
Con respecto al grosor de la CFNR, el grosor medio en el grupo
control fue de 100.17 ± 6.69 µm, siendo el cuadrante temporal el más
grueso (123.15 ± 15.86 µm) seguido del superior (122.44 ± 11.20 µm),
inferior (80.63 ± 19.54 µm) y por último el nasal (76.75 ± 8.14 µm) por
lo que no siguen la regla ISNT (figura 4.1.3-1).
Una vez comprobado que cumplen criterios de normalidad se
aplicó un test de correlación de Pearson para conocer la relación entre
las variables (tabla 8).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
56
Edad ES CFNRmedia CFRNsup CFRNinf CFRNnasal
Edad 1 -,018 ,072 -,087 ,282 ,065
ES -,018 1 ,193 ,137 -,194 ,145
CFNRmedia ,072 ,193 1 ,587** ,089 ,539**
CFRNsup -,087 ,137 ,587** 1 -,012 -,034
CFRNinf ,282 -,194 ,089 -,012 1 -,123
CFRNnasal ,065 ,145 ,539** -,034 -,123 1
FIGURA 4.1.3-1. Grosor (µm) de la capa de fibras nerviosas de la
retina (CFNR) en los distintos cuadrantes del grupo control.
0
20
40
60
80
100
120
140
CFNRmedio CFNRsup CFNRnasal CFNRinf CFNRtemp
TABLA 8. Correlaciones de Pearson significativas. La correlación
es significativa al nivel 0,01 (bilateral). *La correlación es
significativa al nivel 0,05 (bilateral).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
57
Figura 4.2-1 Comparación entre grupo control y grupo migraña. MA: migraña con aura.
MsA: Migraña sin aura. LA: longitud axial. CFNR: capa de fibras nerviosas de la retina. OD:
ojo derecho. OI: ojo izquierdo.
Para las variables que no cumplen criterios de normalidad
(Longitud Axial y CFNRtemp) se realizó el test Rho de Spearman.
La variable con mayor correlación en valor absoluto significativa
estadísticamente con el equivalente esférico es la longitud axial, tiene
una Rho Speraman -0,628. Esto es, a mayor equivalente esférico (más
dioptrías positivas) menor longitud axial existe (figura 4.2.1.3-1;
equivalente esférico, ordenadas, longitud axial, abscisas). En cuanto a
la edad y longitud axial tenía una Rho significativa de 0,352.
4.2. COMPARACIÓN ENTRE GRUPO CONTROL Y GRUPO
MIGRAÑA
A continuación se comprobará si existen diferencias entre el
grupo control y el de migraña para las distintas variables de estudio.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
58
4.2.1. Según sexo
Existen diferencias significativas en cuanto a la longitud axial
entre niños y niñas, tanto en el grupo control como en el grupo
migraña, siendo la media de longitud axial en niños mayor que en
niñas. Sin embargo no hay diferencias significativas con respecto al
equivalente esférico en el grupo de migraña entre niños y niñas pero sí
en el grupo control, siendo la media mayor en niñas.En cuanto al grosor
de la CFNR no existen diferencias significativas (tabla 9).
4.2.2 Longitud axial
No existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a
la longitud axial en cada grupo (tabla 9).
MIGRAÑA CONTROL
T-Student U de Mann-
Whitney
T-Student U de Mann-
Whitney
longitud axial 0,010 0,011
ES 0,977 0,039
CFNRmed 0,615 0,103
CFNRsup 0,944 0,272
CFNRinf 0,789 0.101
CFNRnasal 0,431 0,495
CFNRtemp 0,768 0,790
TABLA 9. Comparación entre las variables en el grupo control y
migraña según sexo.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
59
4.2.3. Grosor de la CFNR Peripapilar
En cuanto al contraste de las medias de grosor en los distintos
cuadrantes papilares, destaca que se aprecian diferencias
estadísticamente significativas entre los dos grupos, siendo el grosor en
grupo control significativamente mayor. Sin embargo, tan solo
encontramos diferencias estadísticamente significativas en el grosor
medio y en los cuadrantes nasal y temporal (figura 4.2.3-1).
4.2.3.1 Grosor de la CFNR Peripapilar según grupos de edad
En el rango de edad de 5 a 10 años existe diferencia
estadísticamente significativa entre los grosores medios de la CFNR, el
cuadrante temporal y el nasal del grupo migraña y del control, siendo
el grosor en el grupo control significativamente mayor. Sin embargo la
diferencia entre el cuadrante superior y el inferior de ambos grupos, no
tiene significación estadística. (figura 4.2.3.1-1).
sup
nasal
inf
tempControl
Migraña
Figura 4.2.3-1. Capa de fibras nerviosas de la retina CFNR entre
grupos.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
60
sup
nasal
inf
temp
Control
Migraña
En el rango de edad de 11 a 15 años, además, la diferencia entre
los grosores del cuadrante temporal de ambos grupos también pierde
significación estadística. De modo que solo encontramos una diferencia
estadísticamente significativa en el cuadrante nasal siendo el grosor en
el grupo control significativamente mayor. (figura 4.2.3.1-2)
Figura 4.2.3.1-1. Comparación de los grosores de la capa de fibras
nerviosas de la retina (CFNR) entre los grupos en edades de 5 a 10
años.
Figura 4.2.3.1-2. Comparación de los grosores de la capa de fibras
nerviosas de la retina (CFNR) entre los grupos en edades de 11 a 15
años.
sup
nasal
inf
tempControl
Migraña
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
61
Figura 4.3-1 Comparación entre grupo control y grupo migraña. MA: migraña con aura.
MsA: Migraña sin aura. LA: longitud axial. CFNR: capa de fibras nerviosas de la retina. OD:
ojo derecho. OI: ojo izquierdo.
4.3 COMPARACIÓN ENTRE GRUPO MIGRAÑA CON AURA Y
MIGRAÑA SIN AURA
A continuación se comprobará si existen diferencias entre el
grupo migraña con y el de migraña sin aura para las distintas variables
de estudio.
4.3.1 Según sexo
Existen diferencias significativas en cuanto a la longitud axial
entre niños y niñas, tanto en el grupo migraña con aura como en el
grupo migraña sin aura, siendo la media de longitud axial en niños
mayor que en niñas. Sin embargo no hay diferencias significativas con
respecto al equivalente esférico en ninguno de los dos grupos. En
cuanto al grosor de la CFNR no existen diferencias significativas
(Tabla 10).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
62
4.3.2 Longitud axial
No existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a
la longitud axial en cada grupo (tabla 10).
4.3.3. Grosor de la CFNR Peripapilar
En cuanto al contraste de las medias de grosor en los distintos
cuadrantes papilares, destaca que se aprecian diferencias
estadísticamente significativas entre los dos grupos en los cuadrantes
superior, nasal y temporal siendo el grosor en el grupo migraña con
aura significativamente menor (figura 4.3.3-1).
MIGRAÑA CON AURA MIGRAÑA SIN AURA
T-Student U de Mann-
Whitney
T-Student U de Mann-
Whitney
longitud axial 0,014 0,004
ES 0,331 0,222
CFNRmed 0,812 0,597
CFNRsup 0,670 0,272
CFNRinf 0,953 0.229
CFNRnasal 0,207 0,431
CFNRtemp 0,503 0,785
TABLA 10. Comparación entre las variables en el grupo migraña
con aura y migraña sin aura según sexo.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
63
4.3.3.1 Grosor de la CFNR Peripapilar según grupos de edad
En el rango de edad de 5 a 10 años existe diferencia
estadísticamente significativa entre los grosores medios de la CFNR y
el cuadrante nasal del grupo migraña con aura y migraña sin aura. Sin
embargo la diferencia entre el temporal de ambos grupos, pierde
significación estadística (figura 4.3.3.1-1).
Figura 4.3.3-1. CFNR entre grupos.
sup
nasal
inf
temp MsA
MA
sup
nasal
inf
temp MsA
MA
Figura 4.3.3.1-1. Comparación de los grosores de la capa de fibras
nerviosas de la retina (CFNR) entre los grupos en edades de 5 a 10
años (MsA: migraña sin aura, MA: migraña con aura).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
64
sup
nasal
inf
tempMsA
MA
En el rango de edad de 11 a 15 años, además, la diferencia entre
los grosores del cuadrante medio, nasal y temporal de ambos grupos
también pierde significación estadística. Por lo tanto, no encontramos
diferencias significativas en ninguno de los cuadrantes estudiados en
este grupo de pacientes (figura 4.3.3.1-2).
4.5
4.4 ANÁLISIS POR SUBGRUPOS SEGÚN TIEMPO DE
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
4.4.1. Grosor de la CFNR Peripapilar
Los espesores de la CFNR se mostraron significativamente más
reducidos en los cuadrantes superior y temporal del grupo con migraña
sin aura con 3 o más años de evolución que en el grupo con patología
de duración inferior a 3 años (Tabla 11). Esto indica que a medida que
progresa la enfermedad existe mayor reducción de las células
ganglionares.
Figura 4.3.3.1-2. Comparación de los grosores de la capa de fibras
nerviosas de la retina (CFNR) entre los grupos en edades de 11 a 15
años (MsA: migraña sin aura, MA: migraña con aura).
.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
65
MIGRAÑA CON
AURA
(<3 años de evolución)
MIGRAÑA CON
AURA
(>3 años de
evolución)
P MIGRAÑA SIN
AURA
(<3 años de evolución)
MIGRAÑA SIN
AURA
(>3 años de
evolución)
P
CFNRmedio 92,52 ± 6,059 94,20 ± 6,250 0,943 105,38 ± 8,155 103,333 ± 6,508 0,142
CFNRsup 144,44 ± 18,341 113,900 ± 16,974
0,898
15,781 ±
15,781
125,111 ± 10,087 0,034
CFNRinf 114,42 ± 12,850 114,800 ± 12,173 0,635 131,500 ± 11,970 130,167 9,313
0,210
CFNRnasal 68,72 ± 14,180 76,900 ± 14,083 0,644 82,969 ± 8,830 83,056 ± 11,259 0,330
CFNRtemp 73,45 ± 7,660 71,600 ± 11,276 0,381 81,979 ± 15,207 103,333 ± 6,508 0,074
TABLA 11. Estudio de comparación de medias entre el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina
(CFNR) y la duración de la migraña con y sin aura.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
66
4.5 DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO
Se incluyeron 148 ojos en el presente estudio, 100 ojos en el
grupo de migraña (50 con migraña con aura y 50 con migraña sin aura)
y 48 en el grupo control.
En la población de estudio encontramos una distribución bastante
homogénea en cuanto a sexo, con 50 niños (33,8 %) y 98 niñas (66,2
%). El reparto según grupos se muestra en la tabla 12.
En el grupo de migraña con aura se han incluido 20 ojos de niños
y 30 ojos de niñas, en el grupo de migraña sin aura se han incluido 12
Sexo
N
pacientes
Porcentaje Porcentaje
válido
Porcentaje
acumulado
MIGRAÑA CON
AURA
Hombre 20 40 40 40
Mujer 30 60 60 100
Total 50 100 100
MIGRAÑA SIN
AURA
Hombre 12 24 24 24
Mujer 38 76 76 100
Total 50 100
CONTROL
Hombre 18 37,5 37,5 37,5
Mujer 30 62,5 62,5 100
Total 48 100 100
TABLA 12. Distribución según sexo en los distintos grupos a estudio.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
67
0
2
4
6
8
10
12
14
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Control
MA
MsA
ojos de niños y 38 ojos de niñas y en el grupo control 18 ojos de niños
y 30 ojos de niñas.
Las edades de los niños en este estudio están comprendidas entre
5 y 15 años, con una media de 9.62 ± .247 años y mediana de 10 siendo
en el grupo de migraña con aura la media de edad 9.16 ± 2.60, en el
grupo de migraña sin aura de 9,84 ± 2.11 y en el grupo control de 9,88
± 2.66. La distribución de edades para cada grupo de estudio queda
señalada en la Figura 4.5-1.
En cuanto al equivalente esférico, en el grupo de migrañas con
aura la media del equivalente esférico fue de +0,7± 0.62 dioptrías
mientras que en el grupo de migraña sin aura la media fue de +0,8 ±
0.86 dioptrías y en el grupo control de +0,1 ± 1.08 dioptría sin que las
diferencias fuesen estadísticamente significativas (tabla 13).
FIGURA 4.5-1. Distribución de los sujetos por edades y grupo.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
68
N Mínimo Máximo Media Desv. est.
MIGRAÑA CON
AURA
longitud
axial
50 21,00 24,93 22,94 0,82
MIGRAÑA SIN
AURA
longitud
axial
50 21,25 24,88 22,87 0,78
CONTROL longitud
axial
48 21,44 24,30 23,11 0,78
La longitud axial media en el grupo migraña con aura fue de
22.94 mm mientras que en el grupo de migraña sin aura fue de 22,87
mm y en el grupo control fue de 23.11 mm sin que las diferencias
fuesen estadísticamente significativas (tabla 14).
En cuanto al grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina
(CFNR), los grosores medio, mínimo y máximo para todos los grupos
(tabla 15), comparando el grupo de migraña con aura, el grupo de
migraña sin aura y el grupo control (figura 4.5-2) se muestran a
continuación.
N Mínimo Máximo Media Desv. est.
MIGRAÑA CON
AURA
equivalente
esférico
50 -0,50 2,50 0,7 0,62
MIGRAÑA SIN
AURA
equivalente
esférico
50 -1,75 2,50 0,8 0,86
CONTROL equivalente
esférico
48 -2,00 2,00 0,1 1,08
TABLA 13. Equivalente esférico en los distintos grupos.
TABLA 14. Longitud axial en los distintos grupos.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Resultados
con OCT en niños con migraña
69
De los 100 pacientes con migraña en el estudio, tan solo 14
utilizan tratamiento profiláctico contra las crisis, de los cuales 8 son del
grupo de migraña con aura y 6 del grupo de migraña sin aura (Tabla
15).
N Migraña con
aura
Migraña sin
aura
Tratamiento 14 8 6
FIGURA 4.1-2. Grosores medio y por cuadrantes (µm) en el
grupo de migraña con aura, migraña sin aura y control.
0
20
40
60
80
100
120
140
160
CFNRmedio CFNRsup CFNRnasal CFNRinf CFNRtemp
Control
MA
MsA
TABLA 15. Distribución de pacientes en tratamiento profiláctico
en los distintos grupos.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
70
5. DISCUSIÓN
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
72
5. DISCUSIÓN
5.1. ESTUDIO DE LA CFNR EN PACIENTES CON
MIGRAÑA Y GRUPO CONTROL
A pesar de que la migraña es una enfermedad de carácter
episódico, su naturaleza crónica podría causar alteraciones estructurales
y funcionales permanentes en el cerebro además de en la retina y la
coroides (120). De hecho, es bien conocida la asociación entre la
migraña y los infartos retinianos (67–72,121).
La medida del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina
(CFNR) puede ser utilizada como un índice para evaluar los daños en
las células ganglionares de la retina y el nervio óptico.
Con la introducción de la tomografía de coherencia óptica (OCT),
la medida del grosor de la CFNR con una escala de sensibilidad de 8-10
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
73
micrómetros es posible, siendo una técnica fiable y reproducible. Posee
la capacidad de obtener imágenes de la retina y nervio óptico de forma
rápida y no invasiva por lo que es casi indispensable en el diagnóstico,
seguimiento y tratamiento de muchas patologías retinianas y
neuroftalmológicas. La OCT de dominio espectral (SD-OCT),
tomografía de coherencia óptica de última generación, nos proporciona
mejor resolución y menos tiempo de obtención de imágenes, lo que la
hace muy útil en el estudio de población pediátrica.
En el presente estudio se utilizó la SD-OCT para evaluar el
grosor de la CFNR en pacientes pediátricos con migraña en
comparación con sujetos normales. Los resultados revelan que el grosor
de la CFNR medio, así como en los cuadrantes nasal y temporal estaba
significativamente disminuido en niños con migraña respecto a los
sujetos sanos.
Estos resultados podrían estar en relación con la patogénesis
neurovascular de la migraña. La presencia de vasculatura retiniana y
coroidea normal tanto a nivel estructural como funcional es esencial
para la función de la retina, de modo que un volumen sanguíneo
coroideo anómalo y/o un flujo comprometido pueden dar lugar a una
disfunción y muerte de los fotorreceptores dando lugar a alteraciones
visuales campimétricas lentamente progresivas (73). Varios estudios
han reportado un aumento de los valores de la resistencia arterial en la
arteria central de la retina durante el periodo intercrítico en pacientes
con migraña (76) confirmando la presencia de una alteración vascular
en el sistema ocular debido a la patogénesis de esta cefalea.
La alternancia de vasoconstricción y vasodilatación que ocurre
durante el ataque de migraña podría ser la responsable de sobrepasar el
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
74
umbral isquémico crítico que da lugar a la muerte celular. Este umbral
probablemente esté determinado genéticamente, por lo que puede que
la reducción del grosor de la CFNR no esté relacionada con la
frecuencia de ataques de migraña o los años de evolución de esta. Esta
desregulación vascular podría ser explicada por la patogénesis del
ataque de migraña durante el cual hay una liberación de
neurotransmisores con importantes acciones en el endotelio vascular,
como neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicos.
Hasta la fecha este es el único estudio realizado en el que se
evalúa el efecto de la migraña en la retina en población pediátrica, por
lo que no podemos comparar nuestros resultados con otros similares
publicados, por lo que utilizaremos estudios llevados a cabo en adultos.
El primer estudio en el que se evaluaron las consecuencias de la
migraña en la retina fue realizado en 2005. En dicho estudio Tan y
colaboradores (87) evaluaron el grosor de la CFNR en 39 pacientes con
migraña, 15 con aura y 24 sin aura, y 25 controles sanos con
Oftalmoscopia de Barrido con Láser (Scanning Laser Polarimeter o
SLP) cuyo nombre comercial es Gdx Access™. No se reportaron
diferencias estadísticamente significativas en las mediciones entre los
dos grupos.
En este estudio, no se encontraron diferencias significativas en el
grosor de la CFNR en ninguno de los cuadrantes entre los pacientes con
migraña y los controles sanos. En el mismo se concluye que a pesar de
las teorías vasculares propuestas, el grosor de la CFNR no está afectado
en los pacientes con migraña.
Por otra parte, Martínez y colaboradores (82), analizaron el
grosor de la CFNR en 57 pacientes con migraña con aura y sin aura y
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
75
44 controles sanos, también con Gdx, encontrando una diferencia
significativa tan solo en el grosor medio de la CFNR.
Los diferentes resultados de estos estudios y el nuestro podrían
estar en relación con el uso de distintas técnicas para evaluar el grosor
de la CFNR (Gdx y OCT, respectivamente).
No fue hasta 2008 cuando Martínez y colaboradores (80)
utilizaron por primera vez la Stratus OCT para estudiar y cuantificar la
CFNR en 70 pacientes con migraña y 53 controles sanos. El grosor
medio de la CFNR en pacientes con migraña estaba dentro del rango de
normalidad, excepto en el cuadrante temporal que resultó estar
significativamente adelgazado en comparación con los individuos
sanos, 62.2 μm vs 70.8 μm, respectivamente (P = 0.0001). Sin
embargo, no se encontraron diferencias entre pacientes con migraña y
controles en los cuadrantes superiores, inferiores y nasales, p = 0.8810,
p = 0.1531 y p = 0.8300, respectivamente. También se evaluó la escala
MIDAS (migraine disability assessment score) cuyo resultado fue 34.3.
En este estudio, encontraron una correlación significativa entre la
escala MIDAS y el grosor medio de la CFNR (P = 0.0001).
Estos resultados difieren de los reportados en nuestro estudio,
puesto que nosotros hemos encontrado una disminución significativa
del grosor medio de la CFNR y del cuadrante nasal, además del
temporal. Esta discrepancia entre los resultados de ambos estudios
podría ser explicada por el uso diferentes modelos de OCT (Stratus y
Spectralis).
En otro estudio realizado por Gipponi y colaboradores (86)
evaluaron la CFNR en 24 mujeres con migraña y 16 mujeres sanas. En
este encontraron una disminución estadísticamente significativa del
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
76
cuadrante superior en pacientes con migraña (P < 0.05). En nuestro
estudio, en contraste con el anterior, el grosor de la CFNR en el
cuadrante superior no estaba afectado. Estas diferencias pueden deberse
al hecho de que Gipponi y colaboradores no clasificaron a las pacientes
de acuerdo a la presencia o no de aura.
Por otra parte, en otro estudio realizado por Sorkhabi y
colaboradores (83) en el que analizaron el grosor de la CFNR en 60
pacientes con migraña (30 con aura y 30 sin aura) y 30 controles sanos
encontraron que el grosor de la CFNR del cuadrante nasal estaba
significativamente adelgazado en los pacientes con migraña.
En nuestro estudio, reportamos una disminución significativa del
grosor medio de la CFNR y del cuadrante temporal, además del nasal.
Colak y colaboradores (122) se centraron en analizar el grosor de
la CFNR, además de la coroides (GC) y la capa de células ganglionares
(CCG), en 45 pacientes con migraña con aura y 45 controles sanos. En
este estudio reportaron que el grosor medio de la CFNR y de la
coroides estaba significativamente disminuido en comparación con el
grupo control. Además reportaron una disminución estadísticamente
significativa en los cuadrantes superior e inferior, pero no en el nasal y
temporal.
Estos resultados difieren de los reportados en nuestro estudio,
puesto que nosotros hemos encontrado una disminución significativa
del grosor medio de la CFNR y del cuadrante nasal y temporal, pero no
del superior e inferior.
En otro estudio realizado por Ekinci y colaboradores (88)
cuantificaron el grosor de la CFNR, GC y CCG en 90 pacientes con
migraña, 45 con aura y 45 sin aura, y 30 controles sanos mediante SD-
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
77
OCT. Estos reportaron una disminución estadísticamente significativa
del grosor de la CFNR y de la CCG en el grupo de pacientes con
migraña con aura respecto a los otros dos grupos.
Recientemente, Acer y colaboradores (123) analizaron el grosor
de la CFNR, CCG, la amplitud de pulso ocular (APO), la asimetría del
polo posterior (AAPP), el grosor macular y el campo visual de 38
pacientes con migraña sin aura y 44 controles sanos. Reportaron una
disminución estadísticamente significativa en los cuadrantes nasales y
temporales en los pacientes con migraña.
5.2. ESTUDIO DE LA CFNR EN PACIENTES CON
MIGRAÑA AURA Y SIN AURA
El objetivo principal de este estudio era evaluar si existen
diferencias estadísticamente significativas entre el grosor de la CFNR
en pacientes pediátricos con migraña en comparación con sujetos
normales. Como ya hemos comentado en el apartado anterior,
reportamos un adelgazamiento significativo en el CFNR grosor medio,
nasal y temporal de los niños con migraña respecto a los niños sanos,
afirmación que responde a uno de los objetivos secundarios del estudio:
establecer si existe una localización más comúnmente afecta en la
CFNR peripapilar.
Otro de los objetivos secundarios era determinar si existen
diferencias estadísticamente significativas en el grosor de la CFNR
peripapilar entre pacientes pediátricos con migraña con aura y sin aura.
Los resultados revelan diferencias estadísticamente significativas entre
los dos grupos en los cuadrantes superior, nasal y temporal siendo el
grosor en el grupo migraña con aura significativamente menor.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
78
El aura típica se presenta previamente al dolor de cabeza,
acompañando al ataque o más raramente después del mismo, con
síntomas neurológicos de origen cortical o del tronco encefálico, que se
desarrollan gradualmente en 5-20 minutos y generalmente dura menos
de 60 minutos.
Se presenta en el 60-75 % de los casos de migraña del adulto,
aunque aparece con menos frecuencia en niños, si bien la incidencia
comunicada es muy variable (124). En la edad pediátrica el aura tan
sólo se presenta en el 10 al 50% de los casos (75% de estos casos es de
tipo visual, en el 40% sensitiva, en el 20% motora y excepcionalmente
aparece clínica disártrica o disfásica) (125). No es infrecuente que se
inicie con un fenómeno visual y más tarde aparezcan trastornos del
lenguaje y trastornos motores y sensitivos.
Varios estudios han remarcado que la hipoperfusión cerebral,
principalmente en la región occipital de uno de los hemisferios durante
el aura (80), el riesgo de infarto isquémico, enfermedades cardiacas,
hemorragia intracerebral y mortalidad, aumenta en los pacientes con
migraña con aura (126); el mecanismo patogénico podría ser la
disfunción vascular y endotelial del músculo liso además de la
hipercoagulabilidad (127). En algunos pacientes, se ha demostrado un
vasoespasmo en tejidos extracerebrales, especialmente en la retina, al
mismo tiempo que se aprecia una reducción en el flujo sanguíneo
cerebral (68,69). De hecho en varios estudios se relacionan las
anomalías vasculares con el vasoespasmo y la isquemia en la retina y la
cabeza del nervio óptico (128).
Por otra parte, diferentes estudios han mostrado que los cambios
neurodegenerativos ocurren secundariamente a las lesiones isquémicas
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
79
subclínicas que se forman después de la hipoperfusión (129,130). De
hecho, algunos estudios han reportado un adelgazamiento en el grosor
de la CFNR en enfermedades neurodegenerativas como esclerosis
múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (131–
133).
Algunos estudios que coinciden con el nuestro al reportar un
adelgazamiento significativo de la CFNR en pacientes con migraña con
aura han propuesto que esta es una consecuencia secundaria a los
cambios neurodegenerativos en el sistema nervioso central después de
la isquemia sufrida en pacientes con migraña con aura (122,134).
5.3. ESTUDIO DE LA CFNR SEGÚN TIEMPO DE
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
Otro de los objetivos de nuestro estudio era establecer si existe
correlación entre el grosor de la CFNR peripapilar en pacientes con
migraña y el tiempo de evolución de esta. Para ello subdividimos a los
pacientes con migraña en cuatro subgrupos: el primer grupo (40
pacientes) con migraña con aura de menos de tres años de duración, el
segundo grupo (10 pacientes) con migraña con aura de más de tres años
de duración, el tercer grupo (32 pacientes) con migraña sin aura de
menos de tres años de duración y el cuarto grupo (18 pacientes) de más
de tres años de duración.
Los resultados muestran que los espesores de la CFNR estaban
significativamente más reducidos en los cuadrantes superior y temporal
del grupo con migraña sin aura con tres o más años de evolución que en
el mismo grupo con patología de duración inferior a tres años.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retin Discusión
con OCT en niños con migraña
80
Pensamos que esto podría indicar que a medida que progresa la
enfermedad existe mayor reducción de las células ganglionares.
Sin embargo, otros estudios han reportado que el grosor de la
CFNR no depende de la duración de la enfermedad
(83,86,123,134,135): para ellos esto podría descartar que las
alteraciones retinianas puedan estar causadas por la naturaleza crónica
de la cefalea, sino estrictamente a la presencia de migraña.
Desde el punto de vista pediátrico los resultados de este estudio
apoyan la idea de que el tiempo de evolución de la migraña no afecta a
la densidad de células ganglionares. Sin embargo, la naturaleza o
intensidad de la misma es difícil de valorar en niños. Esto podría restar
valor a los algoritmos que requieren de un número determinado de
episodios para instaurar el tratamiento preventivo.
Este estudio nos abre la puerta a plantearnos si la frecuencia y
recurrencia de las migrañas es el criterio más importante para la
instauración del tratamiento profiláctico en la infancia.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar Conclusiones
con SD- OCT en niños con migraña
82
6. CONCLUSIONES
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar Conclusiones
con SD- OCT en niños con migraña
84
6. CONCLUSIONES
1. La CFNR media y los cuadrantes nasal y temporal en pacientes
pediátricos con migraña se encuentra reducida de forma
estadísticamente significativa respecto a sujetos normales.
2. Existen diferencias estadísticamente significativas del grosor de la
CFNR peripapilar en los cuadrantes superior, temporal y nasal entre
pacientes pediátricos con migraña con aura y sin aura, siendo el grosor
en el grupo con aura menor de forma estadísticamente significativa.
3. El sexo en los niños en edades pediátricas no influye en el grosor de
la CFNR medido con SD-OCT.
4. La edad influye en el espesor de la CFNR medido con SD-OCT en
población infantil.
5. En el rango de 5 a 10 años existen diferencias estadísticamente
significativas entre el grosor medio de la CFNR y en los cuadrantes
temporal y nasal del grupo migraña y control, siendo el grosor en el
grupo control significativamente mayor.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar Conclusiones
con SD- OCT en niños con migraña
85
6. En el rango de edad de 11 a 15 años, sólo encontramos una
diferencia estadísticamente significativa en el cuadrante nasal siendo el
grosor en el grupo control estadísticamente significativo mayor.
7. Existe correlación entre el grosor de la CFNR peripapilar en
pacientes pediátricos con migraña y el tiempo de evolución de la
misma.
8. Encontramos una disminución del grosor de la CFNR peripapilar
significativa en los cuadrantes superior y temporal en el grupo de
pacientes con migraña sin aura con más de 3 años de duración.
9. La medida del grosor de la CFNR es una técnica útil para evaluar la
evolución de la migraña.
10. La medida del grosor de la CFNR es una técnica útil para valorar
la eficacia del tratamiento profiláctico en pacientes pediátricos con
migraña.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Bibliografía
con OCT en niños con migraña
86
7. BIBLIOGRAFÍA
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Bibliografía
con OCT en niños con migraña
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Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
104
8. ANEXOS
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
106
8. ANEXOS
8.1 ANEXO 1
8.1 Consentimiento informado para participar en el estudio.
HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN JUAN DE
ALICANTE
HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE CON MIGRAÑA
Título del estudio/proyecto: “Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina
peripapilas con SD-OCT en niños con migraña.”
Versión de la HIP: Fecha de la versión: CENTRO:
1. INTRODUCCIÓN:
Nos dirigimos a usted para informarle sobre un estudio de
investigación en el que se le invita a participar. El estudio ha sido
aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital de
San Juan y cumple con los requisitos legales y científicos propios de
este tipo de investigaciones.
Nuestra intención es tan sólo que usted reciba la información
correcta y suficiente para que pueda evaluar y juzgar si quiere o no
participar en este estudio. Para ello lea esta hoja informativa con
atención y nosotros le aclararemos las dudas que le puedan surgir
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
107
después de la explicación. Además, puede consultar con las personas
que considere oportuno.
2. PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA:
Debe saber que su participación en este estudio es voluntaria y
que puede decidir no participar y retirar el consentimiento en cualquier
momento, sin que por ello se altere la relación con su médico y otros
profesionales de la salud, ni se produzca perjuicio alguno en su
tratamiento.
3. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO:
Sabemos a través de diversos estudios publicados que la
recurrencia de las cefaleas en pacientes adultos con migraña puede
llegar a provocar daños a nivel ocular. Sin embargo, apenas hay
estudios en este campo realizados en niños. Los compañeros de
neuropediatría, ante la recurrencia de cefaleas de su hijo nos han
solicitado su valoración oftalmológica.
Le invitamos a que su hijo participe en nuestro estudio en el que
le haremos una fotografía de las estructuras internas del ojo mediante
un aparato llamado Tomografía de Coherencia Óptica (OCT). Esta
prueba no es invasiva y resulta inocua para el niño. Mediremos el
grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina del nervio óptico que
se sospecha que puede estar afectada en niños con migraña. Además se
le realizará un examen ocular completo (medición de la mejor agudeza
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
108
visual corregida, refracción con y sin cicloplegia, presión intraocular,
estudio de la biomicroscopía ocular y del fondo de ojo).
BENEFICIOS Y RIESGOS DERIVADOS DE SU
PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO:
-Beneficios:
Con la inclusión en el estudio su hijo se beneficia de la
realización de un estudio oftalmológico completo pudiendo detectar de
forma precoz alteraciones oculares derivadas de la migraña. Las
pruebas realizadas en él son inocuas y no representan ningún riesgo
para su salud. Para nosotros sería de mucha importancia hacer este
estudio para comprobar si la migraña produce daño ocular en niños y
así tratar de prevenir en un futuro estas alteraciones y realizar un
correcto seguimiento de los mismos.
-Riesgos:
En niños, para la medición de las dioptrías se utiliza de forma
rutinaria un colirio llamado Ciclopentolato. En algunos casos se han
detectado efectos secundarios locales como: irritación ocular, visión
borrosa, fotofobia, sequedad ocular, dermatitis por contacto ocular,
conjuntivitis, ojo rojo y algunos casos de hipertensión ocular. A nivel
sistémico, a veces se produce irritabilidad y muy rara vez confusión,
somnolencia, alucinaciones, taquicardia ligera o sequedad de la piel.
Para evitar la aparición de estos efectos indeseables recomendamos
presionar el conducto lagrimal al hacer la instilación de las gotas.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
109
4. CONFIDENCIALIDAD:
Los datos registrados a nivel informático serán codificados y solo
el médico del estudio o sus colaboradores podrán relacionarlos con el
paciente y con su historia clínica.
El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de
carácter personal de todos los sujetos participantes, se ajustará a lo
dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de
protección de datos de carácter personal. De acuerdo a lo que establece
la legislación mencionada, usted puede ejercer los derechos de acceso,
modificación, oposición y cancelación de datos, para lo cual deberá
dirigirse a su médico del estudio. Los datos recogidos para el estudio
estarán identificados mediante un código y sólo su médico del estudio o
colaboradores podrán relacionar dichos datos con usted y con su
historia clínica. Por lo tanto, su identidad no será revelada a persona
alguna salvo excepciones, en caso de urgencia médica o requerimiento
legal.
Sólo se tramitarán a terceros y a otros países los datos recogidos
para el estudio, que en ningún caso contendrán información que le
pueda identificar directamente, como nombre y apellidos, iniciales,
dirección, nº de la seguridad social, etc... En el caso de que se produzca
esta cesión, será para los mismos fines del estudio descrito y
garantizando la confidencialidad como mínimo con el nivel de
protección de la legislación vigente en nuestro país.
El acceso a su información personal quedará restringido al
médico del estudio, colaboradores, autoridades sanitarias (Agencia
Española del Medicamento y Productos Sanitarios), al Comité Ético de
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
110
Investigación Clínica y personal autorizado por el promotor, cuando lo
precisen para comprobar los datos y procedimientos del estudio, pero
siempre manteniendo la confidencialidad de los mismos de acuerdo a la
legislación vigente. El acceso a su historia clínica ha de ser sólo en lo
relativo al estudio.
OTRA INFORMACIÓN RELEVANTE:
Si usted decide retirar el consentimiento para participar en este
estudio, no se añadirá ningún dato nuevo a la base de datos y, puede
exigir la destrucción de todas las muestras identificables previamente
obtenidas para evitar la realización de nuevos análisis.
También debe saber que puede ser excluido del estudio si los
investigadores del mismo lo consideran oportuno, ya sea por motivos
de seguridad, por cualquier acontecimiento adverso que se produzca o
porque consideren que usted no está cumpliendo con los
procedimientos establecidos. En cualquiera de los casos, usted recibirá
una explicación adecuada del motivo por el que se ha decidido su
retirada del estudio.
Al firmar la hoja de consentimiento adjunta, se compromete a
cumplir con los procedimientos del estudio que se le han expuesto.
Cuando acabe su participación recibirá el mejor tratamiento disponible
y que su médico considere el más adecuado para su enfermedad.
MUCHAS GRACIAS POR SU COLABORACIÓN
El Equipo Investigador
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
111
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Yo, tutor, padre o madre del paciente
…………………………………………… con SIP…………….., doy mi
consentimiento para que mi hijo/a participe en el proyecto de investigación
“Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar con SD-OCT
en niños con migraña.”
He leído la hoja de información que se me ha entregado.
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido suficiente información sobre el estudio.
He hablado con:
……………………………………………………………………
(Nombre del investigador)
Comprendo que la participación del paciente es voluntaria.
Comprendo que puede retirarse del estudio:
1º Cuando quiera.
2º Sin tener que dar explicaciones.
3º Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos.
Así, presto mi conformidad para
que……………….………………………………… (nombre del participante),
participe en este estudio y doy mi consentimiento para el acceso y utilización
de los datos en las condiciones detalladas en la hoja de infor
En Alicante …..de………de…….;
Firmado: padre, madre o tutor legal Firma del investigador:
DNI:
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
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HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN JUAN DE
ALICANTE
HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE CONTROL
Título del estudio/proyecto: “Evaluación del espesor de la capa de fibras nerviosas
de la retina con OCT en pacientes pediátricos con migraña.”
Versión de la HIP: Fecha de la versión: CENTRO:
1. INTRODUCCIÓN:
Nos dirigimos a usted para informarle sobre un estudio de
investigación en el que se le invita a participar. El estudio ha sido
aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital de
San Juan y cumple con los requisitos legales y científicos propios de
este tipo de investigaciones.
Nuestra intención es tan sólo que usted reciba la información
correcta y suficiente para que pueda evaluar y juzgar si quiere o no
participar en este estudio. Para ello lea esta hoja informativa con
atención y nosotros le aclararemos las dudas que le puedan surgir
después de la explicación. Además, puede consultar con las personas
que considere oportuno.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
113
2. PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA:
Debe saber que su participación en este estudio es voluntaria y
que puede decidir no participar y retirar el consentimiento en cualquier
momento, sin que por ello se altere la relación con su médico y otros
profesionales de la salud, ni se produzca perjuicio alguno en su
tratamiento.
3. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO:
Sabemos a través de diversos estudios publicados que la
recurrencia de las cefaleas en pacientes adultos con migraña puede
llegar a provocar daños a nivel ocular. Sin embargo, apenas hay
estudios en este campo realizados en niños.
Dado que su hijo no presenta cefaleas, le invitamos a que
participe en nuestro estudio en el que le haremos una fotografía de las
estructuras internas del ojo mediante un aparato llamado Tomografía de
Coherencia Óptica para comparar sus resultados con los de niños con
migraña. Esta prueba no es invasiva y resulta inocua. Mediremos el
grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina del nervio óptico que
se sospecha que puede estar afectada en niños con migraña. Además se
le realizará un examen ocular completo (medición de la mejor agudeza
visual corregida, refracción con y sin cicloplegia, presión intraocular,
estudio de la biomicroscopía ocular y del fondo de ojo).
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
114
4. BENEFICIOS Y RIESGOS DERIVADOS DE SU
PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO:
-Beneficios:
Con la inclusión en el estudio su hijo se beneficia de la
realización de un estudio oftalmológico completo. Las pruebas
realizadas en él son inocuas y no representan ningún riesgo para su
salud. Dado que su hijo no presenta cefaleas, para nosotros sería de
mucha importancia poder comparar los resultados de su valoración
oftalmológica con la de niños con migraña para comprobar si esta
produce daño ocular y así tratar de prevenir en un futuro estas
alteraciones y realizar un correcto seguimiento de los mismos.
-Riesgos:
En niños, para la medición de las dioptrías se utiliza de forma
rutinaria un colirio llamado Ciclopentolato. En algunos casos se han
detectado efectos secundarios locales como: irritación ocular, visión
borrosa, fotofobia, sequedad ocular, dermatitis por contacto ocular,
conjuntivitis, ojo rojo y algunos casos de hipertensión ocular. A nivel
sistémico, a veces se produce irritabilidad y muy rara vez confusión,
somnolencia, alucinaciones, taquicardia ligera o sequedad de la piel.
Para evitar la aparición de estos efectos indeseables recomendamos
presionar el conducto lagrimal al hacer la instilación de las gotas.
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
115
5. CONFIDENCIALIDAD:
Los datos registrados a nivel informático serán codificados y solo
el médico del estudio o sus colaboradores podrán relacionarlos con el
paciente y con su historia clínica.
El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de
carácter personal de todos los sujetos participantes, se ajustará a lo
dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de
protección de datos de carácter personal. De acuerdo a lo que establece
la legislación mencionada, usted puede ejercer los derechos de acceso,
modificación, oposición y cancelación de datos, para lo cual deberá
dirigirse a su médico del estudio. Los datos recogidos para el estudio
estarán identificados mediante un código y sólo su médico del estudio o
colaboradores podrán relacionar dichos datos con usted y con su
historia clínica. Por lo tanto, su identidad no será revelada a persona
alguna salvo excepciones, en caso de urgencia médica o requerimiento
legal.
Sólo se tramitarán a terceros y a otros países los datos recogidos
para el estudio, que en ningún caso contendrán información que le
pueda identificar directamente, como nombre y apellidos, iniciales,
dirección, nº de la seguridad social, etc... En el caso de que se produzca
esta cesión, será para los mismos fines del estudio descrito y
garantizando la confidencialidad como mínimo con el nivel de
protección de la legislación vigente en nuestro país.
El acceso a su información personal quedará restringido al
médico del estudio, colaboradores, autoridades sanitarias (Agencia
Española del Medicamento y Productos Sanitarios), al Comité Ético de
Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina Anexos
con OCT en niños con migraña
116
Investigación Clínica y personal autorizado por el promotor, cuando lo
precisen para comprobar los datos y procedimientos del estudio, pero
siempre manteniendo la confidencialidad de los mismos de acuerdo a la
legislación vigente. El acceso a su historia clínica ha de ser sólo en lo
relativo al estudio.
6. OTRA INFORMACIÓN RELEVANTE:
Si usted decide retirar el consentimiento para participar en este
estudio, no se añadirá ningún dato nuevo a la base de datos y, puede
exigir la destrucción de todas las muestras identificables previamente
obtenidas para evitar la realización de nuevos análisis.
También debe saber que puede ser excluido del estudio si los
investigadores del mismo lo consideran oportuno, ya sea por motivos
de seguridad, por cualquier acontecimiento adverso que se produzca o
porque consideren que usted no está cumpliendo con los
procedimientos establecidos. En cualquiera de los casos, usted recibirá
una explicación adecuada del motivo por el que se ha decidido su
retirada del estudio.
Al firmar la hoja de consentimiento adjunta, se compromete a
cumplir con los procedimientos del estudio que se le han expuesto.
Cuando acabe su participación recibirá el mejor tratamiento disponible
y que su médico considere el más adecuado para su enfermedad.
MUCHAS GRACIAS POR SU COLABORACIÓN
El Equipo Investigador
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CONSENTIMIENTO INFORMADO
Yo, tutor, padre o madre del paciente
…………………………………………… con SIP…………….., doy mi
consentimiento para que mi hijo/a participe en el proyecto de investigación
“Análisis de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar con SD-OCT
en niños con migraña.”
He leído la hoja de información que se me ha entregado.
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He recibido suficiente información sobre el estudio.
He hablado con:
……………………………………………………………………
(Nombre del investigador)
Comprendo que la participación del paciente es voluntaria.
Comprendo que puede retirarse del estudio:
1º Cuando quiera.
2º Sin tener que dar explicaciones.
3º Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos.
Así, presto mi conformidad para
que……………….………………………………… (nombre del participante),
participe en este estudio y doy mi consentimiento para el acceso y utilización
de los datos en las condiciones detalladas en la hoja de infor
En Alicante …..de………de…….;
Firmado: padre, madre o tutor legal Firma del investigador:
DNI:
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