Anemiade los
procesos crónicos
Anemia de los procesos crónicos
Anemia leve (moderada) hiporregenerativa
normocítica, normocrómica
que se instala en presencia de patologías:
- autoinmunes (AR) 6 %
- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION
- neoplásicas 19 %
1ª en frecuencia en pacientes internados
2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)
Anemia de los procesos crónicos Sinonimia
Anemia of chronic disorders (Cartwright 1966 Seminars in Hematology)
Anemia of chronic diseases
Anemia de la inflamación
Anemia secundaria Las anemias adquiridas son todas secundarias
Anemia crónica simple
Citoquinas inflamatorias
- afectan eritropoyesis- IL-1- FNT infliximab (AR) revierte efectos proapoptóticos
- Ifn
- afectan síntesis de hepcidina- IL-6- LPS
Anemia de los procesos crónicosFormas ¿NO? inflamatorias
- Senilidad NHANES III: 20 % ancianos con anemia tienen criterio APC Marcadores inflamatorios en ancianos
en ancianos con anemia "Sindrome de reutilización defectuosa primaria del hierro"
(sin evidencia de componente inflamatorio)
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Insuficiencia renal crónica Hiperhepcidinemia ¿por disminución filtrado glomerular?
Secuestro de hierro = hiperhepcidinemia¿responsable de anemia?
SÍ Modelo murino transgénico de hepcidina APC: perfil de hierro + anemia leve
NO Enfermedad de Crohn pediátrica- con enfermedad activa (N: 6)
- hepcidina urinaria aumentada- Hb: 11.6 g/dL
- sin enfermedad activa (N: 10)- hepcidina urinaria normal- Hb: 11.7 g/dL
Anemia de los procesos crónicos
Fisiopatología
Anemia de los procesos crónicos Patogenia
- Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo
- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina
- Hiperhemólisis leve
Anemia de los procesos crónicos
Hiperhemólisis de causa extracorpuscular
- GR paciente APC persona normal = vida 1/2 normal- GR persona normal paciente APC = vida 1/2 acortada
Habitualmente la hiperhemólisis es leve y no detectable por laboratorio.
Anemia de los procesos crónicos Inflamación
Macrófago activado IL-1 FNT O2
Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E
Anemia de los procesos crónicos
IL-1 y FNT - acividad ligante de GATA inhibe el promotor del gen EPO
Ifn y FNT - desregulan EpoR en progenitores eritroides- sensibilidad de EpoR a Epo
- NO sintasa NO inhibición eritropoyesis
Anemia de los procesos crónicos1) Aumento de síntesis de hepcidina
GR
Alimentos
enterocito
hepatocito
macrófago
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
FpTf
Hf
Cp
Cp
Hepcidina IL-1IL-6
3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos
pool deliberación lento pool deliberación rápido
LactoferrinaFe+++ Transferrina
macrófago eritroblasto
2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda)
¿quelante de hierro sérico?
Anemia de los procesos crónicos
Anemia de los procesos crónicos
Fe FeFeGR
Fedieta
Fe
macrófago enterocitoHepcidina
Lf
Fe
Tf
eritroblasto
LfR
TfR
Fp Fp
IL-1 IL-6
Hiposideremia en APC
(hiposideremia ferropenia)
- Hierro: necesario para - transporte O2 (Hb, mioglobina) - “ electrones (catalasa, citocromos) - síntesis ADN (ribonucleótido reductasa)
- Hiposideremia restringe desarrollo de:- microorganismos
(± sideróforos)- células tumorales
Hipersideremia ¿favorece desarrollo?
Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte
- pérdidas- requerimientos- malabsorción
- relativa: rHuEpo - secuestro - Hpc - APC
- adenomas hepáticos- Cp - deficiencia de cobre
- Congénita: - mutaciones DMT1- deficiencia de hem oxigenasa- enfermedad por ferroportina- IRIDA ( hepcidina)- hipotransferrinemia- aceruloplasminemia- mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754
Anemia de los procesos crónicos
Diagnóstico
Anemia de los procesos crónicos
2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestroeritropoyesis de hierro
1 pilar diagnósticosecuestro de hierro
¿Siempre están presentes los dos pilares?
Anemia de los procesos crónicosDiagnóstico
- NO hay estudio confirmatorio positivo¿¿hiperhepcidinemia??
- > < sospecha a partir del perfil de hierro(no siempre presente)
- Descartar otros mecanismos de anemia
Anemia de los procesos crónicos
Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales
Ferremia baja Cap.transporte
% sat. normal
Ferritina normal o
Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o
Sideroblastos MO Hemosiderina MO normal o
Diagnóstico diferencial AF APC
Astenia +++ --Hb - VCM - NFe - Tf % sat NFt HS -- SB -- --Hpc
APC: Observaciones diagnósticas
- VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro.
- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina.
- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia- Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.
- Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.
- ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo deferropenia (enfermedad carencial)!!!
APC +/- ferropenia
Dosaje de ferritina- < 30 ug/L = ferropenia en 100 % de casos- < 60 ug/L = sugestiva de ferropenia- 100-200 ug/L = 1/3 tienen ferropenia
sTfR = requerimiento de hierro de los EBsTfR / log Ft 0.8 APC 5.4 AF +/- +/- 3.2 AF + APC
Hepcidina: > por ferropenia que por inflamación
Prueba terapéutica con hierro:¿oral? ¿intramuscular? ¿endovenoso)
Corte: 2.0
Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l)
10000
1000
100
10
120 40 60 Hto(%)
Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE)
IRC - APC + < predictibleAAS - AEP - SMD -- > predictibleAF - AM - AH + predictible
> predictiblepredictible
< predictible
IRCAPC rango de referencia
Anemia de los procesos crónicos Reactantes de fase aguda
Positivos: Proteína C reactiva (VSG)FerritinaCeruloplasminaHaptoglobinaFibrinógeno
Negativos: Transferrina
Hepcidina: potencial diagnóstico y terapéutico
Condición Hpc %sat Ft Manejo Fe Hepcidina
A. ferropénica Fe oral/EV No
APC N Fe EV Antagonist
AF + APC N N Fe EV Antagonist
IRC Var Var Fe EV Antagonist
Ferrop. funcional Var Fe EV Antagonist
IRIDA Fe EV Antagonist
A c/sobrecarga Fe Quelantes Agonista
A c/sobrec. Fe+Tf N Quelantes Agonista
Diagnóstico
sintomático fisiopatológico etiológico
Anemia ferropénica por...Anemia megaloblástica por...Anemia de la inflamación por... !!!
Anemia de los procesos crónicos
Tratamiento
APC: ¿Necesidad de corregir anemia?
Relación lineal entre - anemia y - morbimortalidad
¿causa o efecto?
La mejoría de la anemia NO mejora la- morbimortalidad ni la- expectativa de vida
La mejoría de la anemia +/- mejora la- calidad de vida
Anemia de los procesos crónicosTratamiento
- Corregir el freno eritropoyético - ¿Agentes estimulantes de la eritropoyesis?
- Corregir el secuestro de hierro - ¿Hierro? - ¿Antagonistas de la hepcidina?
Anemia de los procesos crónicos
Indicaciones de ESAs- Anemia por quimioterapia en cáncer- Anemia por azidotimidina en HIV- Anemia prequirúrgica
ESAs en IRC≠ sólo efecto beneficiosos ESAs en APC
efectos beneficiosos + deletéreos
Cancer y anemia
rHuEpo en cáncer: 3 instancias
- Aumentar Hb para mejorar eficacia de RT - QT Hipótesis de la reducción de la hipoxia
- Tratamiento de la anemia del cancer Objetivos - mejorar valores eritrocíticos
- mejorar síntomas NO disminución del requerimiento transfusional Indicación NO aprobada
- Tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia Disminución del requerimiento transfusional en un 50 % Indicación aprobada
Estudios (2007 - 2011)que relacionaron- agentes estimulantes de la eritropoyesis
con - sobrevida libre de progresión o con- sobrevida global
Eritropoyetina en APCDosis - epoetina 450 UI / Kg / semana
o 10000 UI 3 veces por semanao 40000 UI 1 vez por semana
- darbepoetina 2.25 ug / Kg / semana o 200 ug cada 2 semanas o 500 ug cada 3 semanas
NO iniciar Epo con Hb >= 10 g/dL NO elevar Hb en más de 1 g/dL en 2 semanas NO elevar Hb más allá de 12 g/dL NO continuar si Hb <= 1 g/dL en 6-8 semanasAgregar hierro si: - ferritina < 60 ug/L
- % saturación Tf < 20 %- TfR/log Ft > 3.2- hemosiderina disminuída en MO
parenteral si: - malabsorción por enfermedad subyacente - intolerancia al hierro oral - anemia severa o sintomática
Anemia de los procesos crónicosTratamiento con hierro
El tratamiento con hierro NO es esencialpara la efectividad de rHuEpo en APC
Spivak - J Clin Onc 2011;29:97-105
Hepcidina: diana terapéutica
- Agonistas de la hepcidina: anemias con sobrecarga de hierro
- Antagonistas de la hepcidina: anemias hierro restrictas
Agonistas de la hepcidina (anemias con sobrecarga de hierro)
- péptidos pequeños que imitan la acción de la hepcidina(minihepcidinas)
Unión entre - hepcidina: 9 aminoácidos iniciales- ferroportina: 4º loop extracelular que
contiene C326
- Estimulantes de la síntesis de hepcidina - BMP6: requiere dosis altas
Tratamiento crónico calcificaciones peritoneales - inactivación transgénica parcial de matriptasa
(Inactivación completa IRIDA)
Antagonistas de la hepcidina- Antagonistas de la regulación por hierro (BMP) - glicanos: glucosaminoglicano heparina o proteoglicanos sulfatados
- noggina: de la familia BMP - forma soluble de hemojuvelina - componente ALK3 del receptor BMP tipo I - dorsomorfina: antagonista actividad kinasa del BMP-R- Antagonistas de la regulación por inflamación (IL6) - Ac anti IL6, IL6-R, vía señalización (mejora APC)- Antagonistas de la regulación por eritropoyesis - ESAs - inhibidores prolilhidroxilasas HIF hepcidina- Inhibidores síntesis hepcidina basados en ácidos nucleicos - oligonucleótidos antisentido o Si ARNs dirigidos contra
hepcidina y/o sus reguladores- AcMo anti hepcidina (Lilly - Amgen)- AcMo anti loop extracelular de ferroportina (LY2928059)- Andamiajes proteicos/no proteicos atrapantes de hepcidina
Muchas gracias
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