ATENCIÓN FARMACÉUTICAA PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA:
Situaciones EspecialesSituaciones Especiales
Ángeles García Martín.Servicio de Farmacia. H. U. La PazAbril 2004
CIRROSIS PRETRASPLANTE ENFERMEDAD HEPÁTICA POSTRASPLANTE INSUFICIENCIA RENAL (IR ) COINFECCIÓN CON VIRUS HEPATITIS B
(VHB ) HEPATITIS C EN NIÑOS
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TRATAMIENTO DE SITUACIONES ESPECIALESEN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA
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• INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : CIRROSIS COMPENSADA COMPENSADA (Child Pough A) Y VALORES HEMATOLÓGICOS NORMALES
TRATAMIENTO DE CIRROSIS
No ascitis, encefalopatía, varices esofágicas sangrantes
Alb ≥ 3 g/ dl, Bilirrubi ≤ 1,5 mg/ dl, INR ≤ 1,5
Hb > 11-12 g/ dl, RAN > 1500 cel/mm3, RPq: 75 000-100 000 cel/ mm3
AutoresAutores Est Est prospectivos, prospectivos,
random, random, multicéntmulticént
Tratamiento Tratamiento 4848 semanas (1, 2, 3) semanas (1, 2, 3)
Resultados Resultados 24 24 semanas post- tratamientosemanas post- tratamiento(1, 2, 3) (1, 2, 3) ¤ RVS: Respuesta Viral Sostenida¤ RVS: Respuesta Viral Sostenida
HeathcotHeathcotee
N Engl J N Engl J Med 2000; Med 2000; 343: 1673-343: 1673-16801680
N= 221N= 22178 % Cirrosis(F4)78 % Cirrosis(F4)
22 % Fibr. septal 22 % Fibr. septal (F3) (F3)
MonoterapiaMonoterapia
Peg-IFN a2Peg-IFN a2aa 180 mcg 180 mcg “ “ 90 “90 “ IFN a2IFN a2aa 3 MU 3días / semana3 MU 3días / semana
(%) RVS R. (%) RVS R. HistológHistológTotal Gen 2/3 1 F3Total Gen 2/3 1 F3 F4 F4 RVS+ RVS+ TotalTotal 30 30 5151 12 12 2222 32 (NS)32 (NS) 88 88 5454 NS NS 8 15 2 80 318 15 2 80 31Mejoría histológica + /RVS - : ¿ relevancia ?Mejoría histológica + /RVS - : ¿ relevancia ?
MannsManns
Lancet Lancet 2001: 358: 2001: 358: 958-964958-964
Análisis subgruposAnálisis subgrupos F3+F4 F3+F4 :: 414/ 414/ N=1530 N=1530 (27%)(27%)
IFN IFN a2a2bb + + RBVRBV 1000/1200mg 1000/1200mg **
PegIFN a2PegIFN a2bb 1,51,5mcg/kg/s, 4 sem, mcg/kg/s, 4 sem, >> 0,50,5mcg/kg/s h. 48 sem mcg/kg/s h. 48 sem + + RBVRBV 1000/1200mg/d 1000/1200mg/d
PegIFN a2PegIFN a2bb 1.5 mcg +RBV 1.5 mcg +RBV 800800mgmg****
RVS (%) : RVS (%) : 41 41 ** - 44 - 44 **** ( (NS)NS)
Fibrosis avanzada asociada < RVSFibrosis avanzada asociada < RVS
FriedFried
N Engl J N Engl J Med 2002; Med 2002; 347(13): 347(13): 975-982975-982
Análisis subgruposAnálisis subgrupos
F3+F4:F3+F4:144/144/ N=1121 N=1121 (13%)(13%)
IFNIFN a2 a2bb + RBV + RBV 1000/1200 1000/1200 mg mg **
PegIFN a2PegIFN a2aa 180 mcg/ s + RBV 180 mcg/ s + RBV ** ** 1000/1200 1000/1200 mg/dmg/d
PegIFN a2PegIFN a2aa 180 mcg/s + 180 mcg/s + PCBPCB
RVS (%) : RVS (%) : 33 33 ** - 43 - 43 **** ( (NS)NS)
HadziyanniHadziyanniss
Ann Intern Ann Intern Med 2004; Med 2004; 140(5): 140(5): 346-355346-355
doble ciegodoble ciego
231 F3+ 90 F4: 231 F3+ 90 F4: 321/ 321/ N= 1284 (25 N= 1284 (25
%)%)
((análisis subgrupos análisis subgrupos parcial parcial ))
PegIFN a2PegIFN a2aa 180 mcg/ s + 180 mcg/ s +
RBV RBV 1000/12001000/1200 mg/d 24 mg/d 24 semsem 800 mg /d 24 sem800 mg /d 24 sem
1000/1200 mg/d 48 1000/1200 mg/d 48 semsem 800 mg /d 48 sem800 mg /d 48 sem
Probabilidad de alcanzar RVS (OR): Probabilidad de alcanzar RVS (OR):
gengen no 11 (2 y 3): no diferencia D RBV, mejor (2 y 3): no diferencia D RBV, mejor 24 24 semsem (NS) (NS) genotipo 1genotipo 1: RBV 1000/1200 mg y 48 sem: RBV 1000/1200 mg y 48 sem
¤ < 2% 12 sem, resto 24 sem de seguimiento¤ < 2% 12 sem, resto 24 sem de seguimiento
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TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS COMPENSADA
Mejoría histológica . Poynard et al. Gastroenterol 2002; 122: 1303-1313
Anáisis retrospectivo 4 ECl, 10 regímenes de tratamiento :
Efectos adversos Faltan estudios comparativos Precaución: repercusión de la gravedad de la enfermedad hepática en la incidencia y gravedad de los efectos adversos
75/ 153 (49%) cirróticos , mejoría fibrosis desaparición de fibrosis en 3/ 75 RVS en 1/3 de los 75
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TRATAMIENTO CIRROSIS COMPENSADA: CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Tratamiento combinadoTratamiento combinado
Cirrosis parcialmente reversible, tal vez incluso en Cirrosis parcialmente reversible, tal vez incluso en ausencia de RVSausencia de RVS
o genotipo 2, 3 : 24 semanas de tratamiento RBV 800 mg
o genotipo 1 : 48 semanas de tratamiento RBV 1000 – 1200 mg, según peso
¿ IFN o PEG IFN ? ? Régimen óptimo Régimen óptimo en función de la en función de la toleranciatolerancia
Duración del tratamiento y D RBV según genotipo:
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CIRROSIS DESCOMPENSADA
• Reducida tolerancia al tratamiento: contraindicación de tratamiento y la exclusión en E C
• ¿ Tratamiento antiviral pre tx de pacientes en lista de espera a fin de
enlentecer la progresión eliminar / reducir carga viral pre tx ?
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CIRROSIS DESCOMPENSADA CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE PRE - TRASPLANTE - TRASPLANTE (Tx):(Tx): ESTRATEGIAS ANTIVIRALESESTRATEGIAS ANTIVIRALES
N = 20, 30,… 90 , predominio genotipo 1Criterios de exclusión: encefalopatía hep recurrente, otras infec víricas, tx previo, IRTratamiento: IFN, IFN + RBV pautas y duración variable
RVS post tx : ~ 20 % , período de seguimiento variablePosible asociación RV S con RNA VHC pre tx, el genotipo, el grado de descompensación, etc
EA: ≥ 50% neutropenia y trombopenia, y reducción D IFN; anemia ≥ 25 %, con reducción de D RBV. Interrupción de tratamiento por trombopenia, rechazo agudo (19%). Epo y Filgastrim
(Forns y col. J Hepatol 2003; 39 : 389- 396)
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RECURRENCIA RECURRENCIA POSTPOST Tx : ESTRATEGIAS Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALESANTIVIRALES
Prevenir/ enlentecer la progresión a cirrosis de la enfermedad hepática recurrente
Inicioanterior a signos histológicos, BQ (pre-emptive)hepatitis C recurrente
M.A.G.M H. U. La Paz Samuel D et al. Gastroenterol 2003; 124 (3): 642-Samuel D et al. Gastroenterol 2003; 124 (3): 642-
650650
EC fase III randomizado y controlado vs no tratamiento N= 52 hepatitis C crónica , tx hepático mín 6 meses previos2 ramas (1:1) , genotipo 1 :
EA: 43% retiradas , 7/12 anemia (p< 0,005) 68 % (19) anemia , 21 % neutropenia y 7 % trombopenia, 25 % depresión, 25% síndrome pseudogripal. 1 rechazo crónico, 1 éxitus shock séptico
• No tto• IFN a2a 3 MU 3días / semana + RBV 800, 1000, 1200 mg /d (Hb , Kg) 48 sem
Seguimiento 24 semanasCV grupo ttdo > CV control , 1 cirrótico/ grupo, inicio 4,9 vs 4,3
años post txRespuesta al tratamiento: Fin tto 9/28 (32%); RVS: 6 (21%); RVSC (RNA- y mej.histol): 5 (18%) vs 0 en rama control
RECURRENCIA RECURRENCIA POSTPOST Tx : ESTRATEGIAS Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALESANTIVIRALES
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Estudios piloto prospectivosN ≤ 40 pacientes, tx hepático por hepatitis C crónica
EA: 20- 43,6 % retiradas , por anemia grave, tbp , descomp hepática , alt. tiroides
Peg IFN a2b + RBV 6- 12 meses y seguim 6 meses.
Respuesta al tratamiento: Fin tto 55 – 83 % ; RVS: 45- 30,8 % (Mukherjee en curso, en el momento de la publicación )
Dumortier: mejoría histológica en todos los pacientes y asociación aclaramiento viral y 12 meses de tto en el genotipo 1
Dumortier et al. J Hepatol 2004; 34:669-674
Mukherjee S. Transpl Proc 2003; 35:3042-44
RECURRENCIA RECURRENCIA POSTPOST Tx : ESTRATEGIAS Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALESANTIVIRALES
% EA% EA POST - TXPOST - TX PRE - TXPRE - TX S/ INDICACIONESS/ INDICACIONESGRAVES:GRAVES:
SUSPENSIÓN TTO
EC IIIEC III Samuel et alSamuel et alIFN-RBV NO
Est. no contrEst. no contrPEG- RBVPEG- RBV
Est. no contrEst. no contrIFN - RBVIFN - RBV
RBV + IFN/ PEGRBV + IFN/ PEG(Monogr- EC)(Monogr- EC)
TotalTotalAnemiaAnemiaTrombocitopeniaTrombocitopeniaRechazo crónicoRechazo crónicoSh. Sh. séptico/séptico/sepsissepsisSNC/ ComportamSNC/ ComportamDescomp hepátDescomp hepátFatigaFatigaProgres. fibrosisProgres. fibrosisMuerteMuerte
43 43 8*8* 2525 3,5 3,5 (1p)(1p) 3,53,5 1414
4 4 (1p)(1p) 44
2020 - 43,6 - 43,65 – 5 – 2020
7,77,7
2,6 2,6 (1p)(1p)7,77,71313
2020
44
22
4 – 164 – 16
Alt. hemat: 1-10Alt. hemat: 1-10
FRECUENTES:FRECUENTES:Sínd pseudogripSínd pseudogripAlt. PsiquiátricasAlt. PsiquiátricasAnemiaAnemiaNeutropeniaNeutropeniaTrombocitopeniaTrombocitopeniaInfeccionesInfeccionesRechazoRechazoDescompensaciDescompensaciónón
2525 4343 4 4 68 68 4 4 21 21 7 7 18 1218 12 3,5 (cr, 3,5 (cr, suspen)suspen)
1010656525252020
25 (ag)25 (ag)
2727606050501313
19 (ag)19 (ag)1313
20-4520-4520-3520-3512-1712-1714-2614-26≤ ≤ 55
* Retirada del estudio
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ESTRATEGIAS ANTIVIRALES EN CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE Tx Y RECURRENCIA POST Tx : CONCLUSIONES CONCLUSIONES
Estudios multicéntricos, controlados, randomizados: dosis, duración y tiempo de inicio
Debe valorarse el riesgo / beneficio: elevado riesgo de EA graves, especialmente:
alteraciones hematológicas infecciones riesgo potencial de rechazo, controlado con adecuado nivel de IMSP
Progresión de fibrosis en no respondedores
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HEPATITIS C E INSUFICIENCIA HEPATITIS C E INSUFICIENCIA RENALRENAL
Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC
Infección por VHC en enfermedad renal terminal
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INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : LIMITACIONESLIMITACIONES
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL
IFN : t ½ eliminación modificada en enf. renal, indicado si valores normales de creatinina (Cr)
PEG-IFN : variaciones interindividuales, modificación farmacocinética si Cl Cr < 50 ml/ min
Contraindicado post tx renal: puede potenciar rechazos tx
RBV: Contraindicada. Si Cl Cr < 50 ml/ min , se multiplica por 3 Cp RBV No se elimina mediante diálisis Ajuste de dosis en pacientes anémicos
IFN/ PEG:
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Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC : crioglobulinemia, glomerulonefritis.
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL :
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL
• Ciclosporina, esteroides• Antivirales:
IFN, IFN+RBV, RVS escasa, mejoría/ empeoramiento de función renal
• Combinación• Ac monoclonales anti-CD20
Enfermedad renal post tx hepático en infección por VHC : IFN, recidivas postratamiento, posible rechazo agudo , IR y pérdida de tx
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALINSUFICIENCIA RENAL
IFN + RBV vs PEG + RBV, Epo 4000- 20 000 UI anemia por RBV
n = 7 : 2 pacientes con afectación extrahepática VHC, IR D RBV ajustada según F Glomerular > peso exclusivamente ( 170 – 300 mg) RVS: 4 / 7 , 1 pac remisión renal 1 pac remisión renal D bajas de RBV, con intolerancia a IFN
Bruchfeld et al. Nephrol Dial Transpl 2003; 18(8): 1873-1580
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Infección por VHC en enfermedad renal terminal
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL :
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL
• Estudios con IFN, formulaciones, pautas y duración variable:
N< 40 (6- 37) pacientesRVS ~ 40 % (14-71), 6 meses post ttoEA: discontinuación 26 % (o-50 %), modif D h. 57%
• EC multicéntricos en curso: - PEG IFN a2a y RBV en pac hepatitis C crónica y enf renal en diálisis vs enf. no renal
- PEG IFN a2a y RBV vs monoterapia PEG en diálisis
- Monoterapia PEG IFN a2b en hemodiálisis: comparación de dosis
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Infección por VHC post – tx renal: curso acelerado si infección de novo, coinfección VHB, IMSP
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL :
HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL
• IFN , RVS muy reducidas y aumento del riesgo de rechazo Valorar riesgo / beneficio en caso de colestasis fibrosante
• RBV, por determinar su utilidad
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL: CONCLUSIONES CONCLUSIONES
Actuales regímenes de tratamiento, aplicabilidad discutible
Ensayos clínicos que permitan valorar riesgo/ beneficio, especialmente relativo a complicaciones de la enferm renal, potenciadas por la terapia antivira e IMSP, y al riesgo de rechazo del órgano tx
Farmacocinética de RBV , IFN, PEG IFN: ¿ dosis y pauta ?
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COINFECCIÓN VHC + COINFECCIÓN VHC + VHVHBB
• VHC parece el principal responsable del daño hepático, con una tasa de replicación más elevada que VHB. Estudios discordantes
• Inhibición recíproca de genomas virales. La secuencia de infección aguda influye en la interacción viral
• Presentación clínica más grave, + rápida progresión de la enfermedad crónica , + riesgo carcinoma hepatocelular
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHBCOINFECCIÓN VHB
MonoterapiaMonoterapiaEstudio prospectivo randomizadoN= 30 pac, hepatitis C crónica y hepatitis B inactiva (HBsAg +)
14: 16 p, IFN 6 o 9 MU 3d/ sem6 meses tratamiento , 48 meses de
seguimientoRVS: 9 MU: 4/16 p (25%) RNA VHC y DNA VHB – (p = 0.045)6 MU: no RNA VHC - ; 12/14p DNA VHB –
Asociación mejoría histológica / RVS, no respecto a genotipo
Villa et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2973- 2977
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHBCOINFECCIÓN VHB
Tratamiento combinado: estudio prospectivo controlado no randomizado
- 24 pac hep C y B , en 21 p predominio de hep C - 30 pac hep C crónica
RBV 1200 mg (24sem) + [ IFN 6 MU 3d/ sem (12 sem), 3 MU (12 sem) ]
Seguimiento 24 semanasRVS
Liu et al. Hepatology 2003; 37(3): 568-576
EA: No diferencias en patrón ni gravedad vs control < D temporalm RBV, 5 anemia grave, e IFN, 2 neutropenia; 1 hipertiroidismo, tratamiento específico. No discontinuación
21 pac predominio HC: RNA - 43% (21% gen 1, 86% gen 2 , P< 0.05)
vs 60 % control (NS) DNA VH B - : 35%
3 pac predominio HB sin respuesta
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + COINFECCIÓN VHB: CONCLUSIONES CONCLUSIONES
• Técnicas más sensibles y fiables para detección de coinfección frente a casos con infección por VHB ya resuelta
• Posiblemente, debamos diferenciar según virus hepatotrópico predominante Si predomina VHC:
IFN + RBV, determinar régimen y duración del tratamiento
• EC multicéntricos que valoren respuestas a más largo plazo
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HEPATITIS C EN HEPATITIS C EN NIÑOSNIÑOS• Desde 1992, transmisión vertical 95 %, prevalencia 0,2 –
0,4 % • Relativamente benigna, asintomática durante infancia y adolescencia: crónica en 75-80 % , aparición de
cirrosis tras 28 años de infección
inflamación de baja intensidad en 75% (F3 4,5% , cirrosis 1%), apreciable en 10 – 15 años
alteración mínima de transaminasas
> aparición de auto-Ac que en adultos• Evolución según comorbilidad (talasemia,
coinfección VHB, inmunodef. congénitas, neoplasias e IMSP).
• Excepcionalmente, grave: alrededor 3% candidatos a trasplante antes de alcanzar los 18 años .
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSTRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSMonoterapia: análisis de 19 estudios (AIT), 4 con grupo control no tratamiento
N= 366 tratados : 105 no tratados IFN 1,75 o 3 MU/ m2 3d/ sem , 6 estudios D > 3 MU
Duración 6 meses o 1 año y seguimiento mín 6 mesesRespuesta:
Jacobson et al. J Ped Gastroenterol Nutr 2002; 34(1):52-58
EA: ningún estudio con registro sistematizado. Más frec: síndrome pseudogripal, pérdida de peso recuperada tras fin tto, neutropenia y alopecia 8,5 % no completaron tratamiento: EA, transaminasas sin modif o incrementadas, falta de seguimiento
RVFT 54% (0-91), RVS 36 % (0-73)27% gen 1, 70% otros genotipos5 % remisión espontánea
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSTRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS
Tratamiento combinado: estudio piloto no controlado N= 41 p, 10.8 a (3-16) hepatitis C crónica 2-12 años evolución, asintomáticos
IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d Duración 12 meses si respuesta en los primeros 6 meses
Respuesta: RVSC: normaliz transaminasas y RNA - al final del seguimiento 6 meses
Wirth et al. Hepatol 2002; 36(5):1280-1284
EA: 1 suspensión del tratamiento por anemia grave y fiebre. Duración > 6 meses: Ac antitiroideos (3p) y pérdida pelo y sequedad de piel (3p). Todos, síndrome pseudogripal 1ªs semanas , pérdida de peso < 5%, anorexia , no modif D. No persisten tras fin de tratamiento
RVSC 61 % (25/41p), IFN 3 MU 60%, 5 MU 61,3%
52,9 % gen 1, 100% gen 2 y 3
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSNIÑOS
Pauta: IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d 48 sem, genotipo 1; 24 sem , genotipos 2 y 3
Sopesar beneficio / riesgo del tratamiento, valorando grado de inflamación y fibrosis, carga viral y genotipo:
RVS: 46 %, genotipo 1 36 % y genotipo no-1 81 %
EA: 6% discontinuación (edad, 3-6 a). 30% modif D: anemia y neutropenia. Menor frec que en adultos: alteraciones musculo-esqueléticas y psiquiátricas Anemia, 1-2 semana, si Hb < 10 g/dl RBV 7,5 mg/kg/d
Hb < 8,5 g/dl suspender permanentem
FDA, USA: Tratamiento combinado IFN-RBV niños ≥ 3 años
PEG – IFN: EC aún no publicados
M.A.G.M H. U. La Paz
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS:CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Resultados IFN + RBV > monoterapia IFN, estudios pequeño tamaño Genotipo no 1 >> 1 Estrecha monitorización autoinmunidad, especialmente glándula tiroide. EA rara vez requieren suspensión de tto y son transitorios Todos los estudios, en niños mayores de 2 años
Wirth et al. Hipatol 2002; 36(5):1280-1284
ATENCIÓN FARMACÉUTICAA PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA:
Situaciones EspecialesSituaciones Especiales
Ángeles García Martín.Servicio de Farmacia. H. U. La PazAbril 2004
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