Biodisponibilidad y BioequivalenciaMINISTERIO DE SALUD
Julia Celina Velasco Guzmán
Químico Farmacéutico Área Farmacología.
Dirección Ejecutiva de Medicamentos Insumos y Drogas DISA II LS
Contenido
1.- Conceptos de Farmacocinética.
2.- Concepto de Biodisponibilidad.
3.- Concepto de Bioequivalencia.
4.- Diseños de estudios de Bioequivalencia.
5.- ¿Todos los productos requieren estudios de Bioequivalencia?.
6.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de Bioequivalencia?.
7.- Síntesis de lo actuado por ANMAT.
MEDICAMENTO
PRINCIPIO/S ACTIVO/S+
EXCIPIENTES+
INFORMACIÓN+
ENVASE+
CONFIANZA+
EXPECTATIVA+
ACCESIBILIDAD
LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO
FASE FARMACÉUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE FARMACODINÁMICAACCIÓN
EFECTO CONSECUENCIA TERAPÉUTICA
EFICACIA
INEFICACIA TOXICIDAD
CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE
VENA PORTA
LUZ INTESTINAL
ENTEROCITO
RETROTRANSPORTE
ABS. PASIVA
Pgp
HÍGADO
NUEVO PARADIGMA DE POBRE BD
DEFINICIÓNY CONCEPTO
1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga.
2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo.
3.- Cinética = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un
compartimento a otro.
4.- Velocidad=Nº de moléculas que atraviesan la membrana en la unidad de
tiempo.
ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA
(Sistema LADBE)
LIBERACIÓN
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
Concepto de Compartimento
Espacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y
en el que la misma se encuentra uniformemente distribuida.
Distribución uniforme
Entrada Salida
CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Mic
rogr
amos
/ml
CmácCmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
Forma de Forma de Dosificación Dosificación
SólidaSólida
Gránulos Gránulos o Agregadoso Agregados
Partículas Partículas FinasFinas
Fármaco en Fármaco en SoluciónSolución
(In vitro o in vivo)(In vitro o in vivo)
Fármaco en la Fármaco en la Circulación SistémicaCirculación Sistémica
DesagregaciónDesagregaciónDesintegraciónDesintegración
Disolución Disolución MayorMayor
Disolución Disolución MenorMenor
Absorción Absorción in vivoin vivo
Disolución Disolución MayorMayor
BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria. (OMS 1996).La Biodisponibilidad evalúa la “performance” o rendimiento de una forma farmacéutica
Modelo de Funcionamiento de FormasModelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral de Dosificación Oral
Efecto Terapéutico
FormulaciónPared
intestinalFármaco en
solución Sangre
Lugar de efecto
Medidas de
Farmacocinética Evaluación de la
formulación
Medidas clínicas y/o
PD
ln Dosis Dosis
Los determinantes de la Concentración Plasmática (Cp) son:
- Absorción
-Biotransformación
- Excreción
EFECTO
EFICACIA
TERAPÉUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIÓN
DROGA
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
EXCRECIÓN
EFECTO
EFICACIA
TERAPÉUTICA
Cp
BIOFASE
Receptor
MODELO EXPLICATIVO
CIRCULACIÓN
DROGA
ABSORCIÓN
(Formulación dependiente)
CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Mic
rog
ram
os/
ml
CmácCmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPÉUTICA
SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA
Biodisponibilidad AbsolutaBiodisponibilidad Absoluta
•Es cuando se compara un fármaco con la
solución intravenosa del mismo.
•[AUC]oral/dosisoral [AUC]iv/dosisiv
•Es igual a la fracción de la dosis que es biodisponible (FF).
•Fármacos IV, F=1 •Fármacos extravascular, F1
Biodisponibilidad RelativaBiodisponibilidad Relativa
0
2
4
6
8
10
12
14
96 106 116 126
Tiempo (hrs)
Co
nce
ntr
ació
n (
ng
/ml)
Cápsula
Tableta
•Donde uno de los fármaco es considerado la referencia.
•El parámetro AUC debe ser corregido por la dosis administrada.
•[AUC]A [AUC]B
Indicadores de monitoreo en estudios de Indicadores de monitoreo en estudios de BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD
• AUCAUC - Area bajo la curva.
• CCmaxmax - Concentración máxima,
• TTmaxmax - Tiempo de la concentración máxima
BIOEQUIVALENCIA
Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996).En síntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos.
EQUIVALENCIA EXPLORA MÉTODOQUÍMICA Principio activo Químico
FARMACÉUTICA Forma farmacéutica In-VitroBIOLÓGICA Biodisponibilidades Bioequivalencia
CLÍNICA Eficacia y Seguridad E.C.C.
Conceptos generales
(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)
Fundamentos:
-Cuando igual número de moléculas ocupan igual número de receptores se tiene igual respuesta.
-El problema de mostrar idénticos efectos clínicos es reemplazado por demostrar que el mismo número de moléculas están presentes en la biofase independientemente de la forma de liberación utilizada para liberar las moléculas.
-El número de moléculas en la circulación sistémica es una medida del número de moléculas en los receptores.
Conceptos generales(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines.
www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)
Fundamentos:
1.- AUC describe le n° total de moléculas presentes en el plasma, informando acerca de la cantidad liberada.
2.- Cmáx: informa sobre velocidad de liberación.
3.- Tmáx: informa sobre velocidad de liberación.
4.- t1/2: informa sobre eliminación.
Conceptos generales
La concentración plasmática es un punto final Subrogante de la
concentración a nivel de la biofase.
DISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTAL
Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre:Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre:
1.- Los individuos1.- Los individuos
2.- Los estímulos2.- Los estímulos
3.- Las respuestas3.- Las respuestas
4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:
LA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESISLA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESIS
(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)
Clinical equipoise e Hipótesis Nula
1.- Estudios de diferencia
(Incertidumbre de diferencias):
“Los resultados obtenidos con el medicamento A (medicamento en ensayo), NO DIFIEREN de los
resultados obtenidos con el Tratamiento B (medicamento control).
2.- Estudios de equivalencia
(Incertidumbre de equivalencia)
“Los resultados obtenidos con el medicamento A, DIFIEREN de los resultados obtenidos con el
tratamiento B”.(Djubegovic,B;Clarke,M; 2001)
0
N - R < 0 N - R > 0
Inferioridad del Superioridad del
Nuevo Nuevo
Hipótesis Alternas en estudios de
Superioridad
Modif. de Cobo,E; 2003
0
1 2
N - R > 1 N - R < 2
NO NO
INFERIORIDAD SUPERIORIDAD
Hipótesis Alternas en estudios de
Equivalencia
En estos estudios se necesita un n mayor que en los de diferencia:
a) Mayor margen de seguridad en el poder.
b) Diferencia () aceptable. Modif. de Cobo,E; 2003
Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia:
n (15,68 x CV2) / 2 donde:
CV : Coeficiente de variación intraindividual (expresado como tal o en términos porcentuales). : máxima diferencia tolerada (expresada como tal o en términos porcentuales).
(Marzo,A et al. Arzn.Forsch.(Drug.Res.)1995;45(I)2:109-15)
Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: Ejemplo
CV% = 35% (0,35)
n (15,68 x 0,352) / 0.202 = 48
15,68 es una constante que surge de la aproximación a la Distribución Z de los Errores alfa 0,05 = 1,96 y 1-Beta
0,80 = 0,84. Donde (1,96 + 0,84)2 X 2 = 15,68
Número de voluntarios necesarios en estudios de Bioequivalencia de acuerdo al CV% del parámetro (AUC o
Cmáx).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 10 20 30 40 50 60 70
CV%
Nú
mer
o d
e vo
lun
tari
os
DISEÑO CRUZADO AL AZARPaciente Período 1 Período 2
1 E R2 R E3 E R4 E R5 R E6 E R7 R E8 E R9 R E10 R E11 R E12 E R13 E E14 R E15 R E16 E R17 R E18 E R
R=Producto de referenciaE=Producto en estudio
ESTUDIOS CRUZADOS
MUESTRA
ASIGN. ALEAT.
TEST
REFREN.
TEST
REFEREN.
LAVADO
(Vida Media)
E
V
A
L
U
A
C
I
Ó
N
LLAAVVAADDOO
Diseños BásicosDiseños Básicos
.-1 Diseño ParaleloDiseño Paralelo
.-2 Diseño CruzadoDiseño Cruzado (Cross-over)
BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA
Tratamiento ExperimentalTratamiento Experimental
Tratamiento ControlTratamiento Control
Tratamiento ExperimentalTratamiento Experimental
Tratamiento ControlTratamiento Control
Tratamiento Tratamiento ExperimentalExperimental
Tratamiento Tratamiento ControlControl
RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN
Subjetos
Secuencia 1
Secuencia 2
PERIODO
Referencia
Test
Test
Referencia
I II
DiseDiseñño Cruzado Clo Cruzado Cláásico sico (no replicado)(no replicado)
DDAATTOOSS
LLAAVVAADDOO
Ejemplo de BEEjemplo de BE
•Ambas formulaciones son bioequivalentes basado en AUCtotal y Cmax.
•Hay diferencias en Tmax entre las dos formulaciones. La importancia de Tmax depende si hay efectos adversos u otros problemas.
Utilidad de los Diseños Cruzado Utilidad de los Diseños Cruzado Replicado y No-replicadoReplicado y No-replicado
• Estudios de diseño no-replicadono-replicado se recomiendan generalmente para fármacos de liberación inmediata (IR).
• Estudios de diseño replicadoreplicado se recomienda para:
– fármacos altamente variables, y/o
– fármacos de liberación modificada (ER).
DISEÑO CRUZADO No-ReplicadoDISEÑO CRUZADO No-Replicado
VENTAJASVENTAJAS::
– Minimiza los efectos entre individuos y formulacionesentre individuos y formulaciones.
– Cada individuo es su propio controlpropio control.
– La mejor estimación insesgada del cociente T/R.
DESVENTAJASDESVENTAJAS::
– Valorar el efecto arrastre.
– Pérdida de sujetos en períodos prolongados.
Fármacos de Fármacos de vidas medias prolongadasvidas medias prolongadas
• Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado con un periodo de lavado adecuado
• Estudio de diseño paralelo
• Muestreo adecuado para asegurar que se ha completado el transito gastrointestinal y absorción de la entidad activa
• Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)
HO H1 PROBABILIDAD
BIOINEQUIVAL. BIOEQUIVAL. TOTAL DEACIERTO
HO ACIERTO ERROR BETA
1-BETABIOINEQUIVAL. PODER FALSO 1
VERDADERO NEGATIVONEGATIVO Riesgo Productor
(0,80) (0,20)H1 ERROR ALFA ACIERTO
1-ALFABIOEQUIVAL. FALSO POSITIVO SIGNIFICACIÓN
VERDADERO 1Riesgo Consumidor POSITIVO
(0,05) (0,95)
SIENDO CIERTA
SE ACEPTA
La respuesta es decididamente, no. -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia (OMS, 1996).-Por otro lado, de acuerdo a las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), pueden existir excepciones. (FDA, 2000). Clasificación Biofarmacéutica.Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.(Kasim,NA, et al:Molecular proprierties of WHO essential drugs and provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics 2004:1(1) 85-96)
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
a)Soluciones acuosas. b)Soluciones para uso oral.c)Gases medicinales.d)Polvos o granulados para ser reconstituidos
como solución.e)Soluciones óticas u oftálmicas.f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa
sin efecto terapéutico sistémico. g)FF inhalables o aerosoles nasales en
soluciones acuosas. h)FF administración oral cuyos principios
activos no necesiten ser absorbidos para ejerecer su acción terapéutica.
Etapas Operativas
D rog as deA lta V ar iab i lidad
E s tud io s conA lim e n tos
E s tud ios deM eta bo li tos
F o rm as deL ibe ra ciónM od if icada
T e m a s E spe c ia les
E xp er ien cia a dqu irida
A lto R iesgo
E n e va lua ción
R iesgo In te rm ed io B a jo R iesgo
A va nce d e l P ro gram a
B u en a s P reá cticasde
B ioeq u iva le nc ia
B u en a s P rá c ticasC lín icas
B u en as P rá c ticas deF a br ica ción
yC o ntro l
1995-2002
1997
1999
2000
2004
Revisión y actualización de la Norma
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
3) ... “Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente”.
Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.
CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6
TIEMPO EN HORAS
Mic
rogr
amos
/ml
CmácCmáx.
Tmáx.
AUC
t1/2
Cmin
VENTANA
TERAPÉUTICA
DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO
Conceptos clínicos de Riesgo: Complicación de la enfermedad y Reacciones Adversas.
- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos).
-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos).
-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto).
Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias
(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1)
Ejemplo:
Fenitoína Sódica
Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)
Exigencia : 3 países
(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)=
9 + 3 = 12 puntos
PAÍSES DROGA PUNTAJE RIESGO3 Carbamazepina 12 ALTO
Ciclosporina ALTO3 Fenitoína 12 ALTO3 Litio 12 ALTO3 Teofilina 12 ALTO3 Valproato 12 ALTO3 Verapamilo 12 ALTO2 Etosuximida 11 ALTO2 Insulinas 11 ALTO2 Quinidina 11 ALTO2 Warfarina 11 ALTO
Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado
DROGAS INCORPORADAS:
-Fenitoína -Digoxina
-Carbamazepina -Teofilina
-Oxcarbazepina -Ciclosporina
-Carbonato de Litio -Tolbutamida
-Etosuximida -Verapamilo
-Quinidina -Insulinas
-Valproato -Levodopa+IDDC
-Warfarina -Antirretrovirales
-Isotertinoína - Piridostigmina
ESTABLECIMIENTO DE PRODUCTOS DE COMPARACIÓN(Disposiciones Nº 2807/02 y 4290/02)
DROGA COMPARADORCarbamazepina TegretolOxacrbazepina Trileptal
Valproato Depakene-ValcoteCiclosporina Sandimun Neoral
Teofilina Theo DurVerapamilo Isoptino
Digoxina Lanoxin DigoxinaIsotretinoína Roacutan
Fenitoína DilantinWarfarina Coumadin
Etosuximida ZarontinQuinidina Quinidine-Quinidex
Levodopa+IDDC Sinemet-Madopar
EVOLUCIÓN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A BIOEQUIVALENCIA
0
1
2
3
4
5
6
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
AÑO
Nº
DE
AC
TO
S
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