PERFIL DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES
Control biolgico de los nuevos anticoagulantes
Prof. V. Vicente
Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica
Hospital Universitario Morales Meseguer
Murcia
DABIGATRANDABIGATRAN RIVAROXABANRIVAROXABAN
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE (1950-2010)
PENTASACARIDO
ATIII XaXaAnti-Vitaminas KLMWH
1950
2000 20101990198019701960
* INHIBIDORES
DIRECTOS DE F IIaHEPARINA
* INHIBIDORES
DIRECTOS F XaFigura modificada de F. Velasco
Tratamiento AnticoagulanteTratamiento Anticoagulante
* Frmacos de gran utilidad teraputica
* Malas caractersticas farmacolgicas- HNF (parenteral, respuesta no predecible, necesidad de control biolgico estricto, complicaciones, etc)
- HBPM (parenteral, complicaciones, no antdoto, etc)
-Anti-vitaminas K ( respuesta heterognea, interaccin con frmacos y dieta, regulacin gentica, accin lenta, necesidad de control biolgico peridico, etc)
- Inhibicin indirecta de la coagulacin con mltiples dianas
ANTICOAGULANTE IDEAL
Oral (dosis nica/da) Dosis/respuesta lineal Accin rpida Antdoto eficaz No control biolgicoNo control biolgico No interacciones
Dieta Frmacos
No reacciones adversas Amplio rango de
indicaciones No control gentico Eliminacin no renal Seguro en embarazo,
infancia y vejez Coste asumible
Razones que justifican el control biolgico de un frmaco
* Optimizar la dosis para mejorar su eficacia y/o seguridad
* * *
Tipos de Control- Monitorizacin: implica adaptacin de dosis
- Medida puntual: Aporta informacin valiosa en situaciones especiales (insuficiencia renal, embarazo,Pediatra, etc)
Mecanismo de acciMecanismo de accin de las Heparinas n de las Heparinas y y PentasacPentasacridorido
Control biolgico de la terapia con HNFControl biolgico de la terapia con HNF-- El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia --
HNF.- Mala biodisponibilidad >>> Efecto anticoagulante poco predecible. Actividad anti FIIa > FXa. Prolonga TTPA
* * * Monitorizacin de la HNF por TTPA basada en evidencia dbil
(Basu et al, N Engl J Med 1972;287:324-327) Sin embargo, su uso est soportado por recomendaciones fuertes
( Hirsh J et al, Chest 2008;133:141S-159S)
* * *Debilidades
- TTPA: - Prueba influenciable por numerosas variables pre-analticas- Prueba sensible a diferentes tromboplastinas
- Sensibilidad al frmaco: Amplia variabilidad individual
La dosis empleada de HNF predice su eficacia mejor que el TTPA
Control biolgico de la terapia con HBPMControl biolgico de la terapia con HBPM-- El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia El peso de la tradicin vs. la luz de la evidencia --
* HBPM.- Mejor biodisponibilidad >>> Efecto anticoagulante ms predecible. Actividad anti FXa > FIIa. No prolonga TTPA como la HNF. Dosis se relaciona con actividad anti-FXa
* * * * Actividad anti-Xa se correlaciona pobremente con eficacia y
seguridad* No ha sido definido el rango teraputico (anti-FXa) para la HBPM
(Harenberg J et al, J Thromb Haemost 2004;2:547-552)* * *
Debilidades:- Variabilidad del mtodo de determinacin- Importancia del momento de extraccin- Diferente patrn farmacodinmico de las distintas HBPM
Razones que NO justifican la Razones que NO justifican la monitorizacin de la HBPMmonitorizacin de la HBPM
La dosis de HBPM ajustada a peso tiene una actividad anticoagulante predecible
El efecto antitrombtico (extensin y recurrencia del trombo) y el riesgo hemorrgico no correlaciona con la actividad anti FXa
La seguridad de las HBPM se ha demostrado en millares de pacientes estudiados en ensayos clnicos
La actividad anti-FXa no es un parmetro robusto en cuanto a su significado clnico
IRNICAMENTE, LA NICA RECOMENDACIN UNNIME CON EL USO DE HEPARINAS ES EL RECUENTO PLAQUETARIO
Recomendaciones para medir las HBPM Recomendaciones para medir las HBPM (actividad anti(actividad anti--FXa)FXa)
Nivel I*.- Reduccin aclaramiento de creatinina- Pesos extremos- Embarazo- Pacientes peditricos
*Nivel I: Avalado por estudios prospectivos bien diseados
Bounameaux H & De Moerloose P. J Thromb Haemost2004;2:551-554
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALESNUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
* Efecto anti Factor Xa Rivaroxaban Apixaban
* Efecto anti Factor IIa Dabigatran
AntiXa
Efecto de Rivaroxaban
FXa en el complejo
Protrombinasa
FXa
Efecto Directo
Efecto adititivo anti - Xa de Rivaroxaban + Enoxaparina
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480
1
2
3
4
5
Act
ivid
adan
ti-Fa
ctor
Xa
Rivaroxaban
Enoxaparina
Rivaroxaban + enoxaparina
Time (hours)
Kubitza et al., ISTH 2005
a) Correlacin entre actividad anti-FXa y concentracin plasmtica de Rivaroxaban
r = 0,958
r = 0,950
b) Correlacin entre Tiempo de protrombina (PT) y concentracin de Rivaroxaban
Kubitza D et al., Eur J ClinPharmacol 2005;61:873-880
Control Biolgico de Rivaroxaban- aproximacin a la clnica -
* Rivaroxaban prolonga TP y TTPA, pero las prolongaciones se ven afectadas por el tipo de coagulmetro y reactivos usados (ISI-tromboplastina).
* Rivaroxaban no modifica el T. de Trombina, T. Reptilase, Niveles de fibringeno.
* En el XXII Congreso de la ISTH (Boston, 2009) se presentaron diferentes ensayos especficos para medir la actividad anticoagulante de Rivaroxaban. Sin embargo, hasta la fecha, no se han publicado los detalles de la metodologa, ni se ha hecho una validacin clnica.
Bounameaux H & Reber G. J Thromb Haemost 2010;8:627-630.
ANTICOAGULANTE IDEAL
Oral (dosis nica/da) Dosis/respuesta lineal Accin rpida Antdoto eficaz No control biolgicoNo control biolgico No interacciones
Dieta Frmacos
No reacciones adversas Amplio rango de
indicaciones No control gentico Eliminacin no renal Seguro en embarazo,
infancia y vejez Coste asumible
AntiAnti--vitaminas Kvitaminas K
* Frmacos que interfieren en el metabolismo de la vitamina K
* Inicio de accin lento (3-5 das)
* Mltiples interacciones: dieta, frmacos, etc.
* Influencia gentica* Necesidad frecuente de
controles de laboratorio
Rango teraputico de la anticoagulacinValor del INR en el momento del ictus o hemorragia intracraneal
en pacientes con FA
H y l ek et a l .
Ictus isqumicoHemorragia intracraneal
International Normalized Ratio
Odds
rat io
20
15
10
5
1
1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
Rango teraputicode INR
2 0 0 5
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALESNUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
* Efecto anti Factor Xa Rivaroxaban Apixaban
* Efecto anti Factor IIa Dabigatran
AntiXa
Representacin esquemtica de la Trombina
Accin de Dabigatran
DABIGATRANDABIGATRAN
Amplificacin Explosin de Trombina
X
Xa
II
IIa
VIIIa
Va
Plaqueta
Plaqueta activada
VIIa
VIIaIX
IXa
VIIIa VaIXa
X
Xa
II
IIaXIaIX
XIaTF
Cel con FTTF
Activacin Plaquetaria mediada porTrombina
Evolucin del TTPA, INR, Tiempo de Coagulacin de Ecarina(TCE) y Tiempo de Trombina (TT) a una dosis de 200mg de
Dabigatran (N=7)
TTPA
TCE
Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103;1128-1135
Tiempo de Coagulacin de Ecarina
El TCE es una prueba especfica de generacin de trombinaEl TCE es una prueba especfica de generacin de trombina
Ecarina (veneno de serpiente)
Protrombina MeizotrombinaPrecursor inestable de la Trombina
Fibringeno
Fibrina
DABIGATRANDABIGATRAN(-)
Efecto de la concentracin de Dabigatrn sobre T. de Ecarina(ECT), INR, T. de Trombina y TTPA.
Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103;1128-1135
Control Biolgico de Dabigatran- aproximacin a la clnica -
* Dabigatran prolonga
- Tiempo de Trombina (muy sensible), til para detectar presenciadel frmaco en plasma, no para control de laboratorio.
- Tiempo de Protrombina y TTPA (posiblemente insuficiente para establecer claras diferencias de concentraciones teraputicas).
-El Tiempo de Coagulacin de Ecarina, parece aportar diferencias para distinguir con claridad los niveles plasmticos del frmaco
* Hasta la fecha, no se ha realizado una validacin clnica de la prueba del Tiempo de Coagulacin de Ecarina.
Razones para NO monitorizar los nuevos anticoagulantes orales
* La actividad anticoagulante a la dosis fija empleada de Rivaroxaban y Dabigatran es altamente predecible
*No hay evidencia de que la actividad antitrombtica o el riesgo hemorrgico correlaciona con una determinada prueba biolgica o
concentracin plamtica de cada uno de los frmacos
* Tenemos evidencia clnica suficiente de la eficacia y seguridad de;
- Rivaroxaban y Dabigatran en profilaxis de ETV en Ciruga ortopdica
- Dabigatran en prevencin de ACV y otros eventos en pacientes con FA
Control biolgico en situaciones especiales- Dabigatran y Rivaroxaban -
* Insuficiencia renal
* Insuficiencia heptica
* Pesos extremos
* Interaccin con frmacos
* Enfermos peditricos
* Etc
Datos actualmente insuficientes para identificar quien puede y como ben