Hepatitis C. Cuadro clínico, manejo y
tratamiento
Francisco Zamora Vargas
Unidad de Infectología
Servicio Medicina Interna
Centro Asistencial Barros Luco Trudeau
Departamento de Epidemiologia
Departamento de Enfermedades Transmisibles
PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC
La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:
– Las agujas contaminadas y otros elementos relacionados con el uso de drogas causa la mayoría de las infecciones por VHC en los países desarrollados.
– El trasplante de órganos de donantes infectados casi siempre produce la infección en los receptores seronegativos y en los receptores seropositivos puede provocar sobreinfección por una segunda cepa viral
PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC
La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:
– Los tatuajes, mordeduras humanas y terapias tradicionales (acupuntura, rituales de escarificación) pueden asociarse con la infección por VHC
– Los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados produce la transmisión en el 1 al 7% de los casos. El riesgo de transmisión del VHC es intermedio (1,8%) entre el de la transmisión del VIH (0,3%) y el del VHB (30%)
PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC
La transmisión sexual no ha sido comprobada.
– Los datos disponibles sugieren que la transmisión del VHC durante el contacto sexual es posible, pero de forma infrecuente.
– La asociación entre el comportamiento sexual y la infección por VHC es mucho más débil que en las infecciones por VIH y VHB
La transmisión vertical es poco frecuente.
– Transmisión perinatal 0-8%, aunque se desconoce el momento de la trasmisión
– Se ha detectado RNA del VHC al mes del nacimiento en niños que no eran alimentados con leche materna y que nacieron por cesárea, lo que sugiere que al menos en algunas ocasiones existe transmisión intrauterina
Exámenes de rutina en la evaluación de
pacientes con hepatitis C
Tipo de examen Examen Comentarios
Confirmación y
caracterización de la
infección
VHC ARN cualitativo (PCR) Confirmación de la infección
VHC ARN cuantitativo (carga viral)
Base de comparación previo a la
terapia. Resultado en menos de
una semana
Genotipo viral Necesario para planificar tipo y
duración de la terapia
Evaluación de la
enfermedad hepática
Hemograma con recuento de
plaquetas
Trombocitopenia sugiere cirrosis
e hipertensión portal
SGOT, SGPT, GGT, fosfatasas
alcalinas
Transaminasas normales no
contraindican tratamiento
Bilirrubina total y directa,
albuminemia, protrombina
Bilirrubina elevada o
hipoalbuminemia indican
disfunción hepática significativa
Creatinina, glicemia Parte de la evaluación general
Exámenes de rutina en la evaluación de
pacientes con hepatitis C
Tipo de examen Examen Comentarios
Evaluación de la fibrosis
hepática
Ecotomografía abdominal Puede sugerir cirrosis
TAC o RNM de abdomen En caso de encontrarse lesiones
focales hepáticas
Biopsia hepática Método tradicional de evaluar fibrosis
hepática
Métodos no invasivos de
evaluación de la fibrosis hep.
(Fibroscan, ARFI, Fibrotest, APRI)
Pueden reemplazar a la biopsia
hepática
Coinfecciones
IgG anti-hepatitis A Si es negativo, vacunar
HBsAg Descartar hepatitis B
Anti-HBc total Evaluar inmunidad, si es negativo,
vacunar
Serología VIH Descartar coinfección con VIH
Serología Chagas En caso de exposición sanguínea
Seguridad del
tratamiento
Test de embarazo En mujeres en edad fértil
Electrocardiograma En mayores de 50 años
TSH El interferón puede exacerbar
patologías tiroídeas
Fondo de ojo
En diabéticos, hipertensos, pacientes
mayores de 50 años para descartar
retinopatía
Indicaciones de tratamiento de la infección
por VHC
Tratar Evaluar Esperar
Naive F3, F4 Respuesta nula previa F3, F4
(usar lead in) Respuesta nula F0-F1
Recaída F3, F4 Naive o recaída F0-F2
Pacientes F0-F1 poco
adherentes o no
motivados
Manifestaciones
extrahepáticas Edad > 65 años Edad > 70 años F0-F2
Paciente motivado
Condiciones especiales:
Trasplante hepático, coinfección
VIH, insuficiencia renal,
respuesta nula previa
Contraindicaciones para
peginterferón o ribavirina
Contraindicaciones para uso de terapia antiviral con
peginterferón, ribavirina e inhibidor de proteasa en VHC
Contraindicaciones de tratamiento antiviral
Comorbilidad significativa
Depresión grave no tratada
Trasplante de órgano sólido (no hígado)
Enfermedades autoinmunes no controladas
Embarazo o riesgo de embarazo
Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales
Citopenia significativa:
Anemia (Hb < 10 g/dL)
Neutropenia (RAN < 1000/uL)
Trombocitopenia (< 60.000/uL)
Cirrosis descompensada:
Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia
variceal
Plaquetas <100.000/mm3 y albúmina <3,5 g/dL
TRATAMIENTO VHC
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
Esquema Tratamiento Pacientes Naive
BOP
IFN/RBV
BOP
IFN/RBV
Naïve indetectable W8 & W24
Naïve detectable W8 indetectable W24
TVR
IFN/RBV
TVR
IFN/RBV
Naïve indetectable W4 & W12
Naïve detectable W4 and/or W12 Cirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC
Cirróticos
IFN/RBV
BOP
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BOC
IFN/RBV
BOP
IFN/RBV
Pacientes en recidiva Respondedores Parciales
Respondedores Nulos Pacientes Cirróticos
TVR
IFN/RBV
TVR
IFN/RBV
Pacientes en recidiva Indetectable W4 & W12
Pacientes en recidiva detectable W4 y/o W12 Respondedores Parciales Respondedores Nulos Cirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Esquema de tratamiento pacientes previamente tratados
Monitorización Tratamiento
Visitas quincenales en el primer mes:
– Hemograma, bioquímica
– Control carga viral VHC en semana 2 y semana 4
– Cifra linfocitos CD4+ en semana 4 (COINTECTADOS)
Visitas mensuales desde el 2º al 12º mes
– Hemograma, bioquímica
– Control carga viral VHC en semana 12, 24, 48,60,72
– Cifra linfocitos CD4+ mensual hasta 3º mes, después trimestral.
– Control hormonas tiroideas trimestral
– Control carga viral VIH trimestral (COINFECTADOS)
Recomendaciones de GESIDA/PNS/AEEH sobre tratamiento y manejo del paciente adulto coinfectado por VIH y virus de las hepatitis A, B o C
(septiembre 2009).
Efectos Secundarios
Tratamiento VHC
Manejo de reacciones adversas
Doble terapia
•Fatiga
•Fiebre
•Dolor de cabaza
•Mareo
•Depresion
•Insommio
•Anemia
•neutropenia
•Nausea
•Diarrea
•Trastornos respiratorios
•Dolores
•Prurito
Telaprevir
•Anemia
•Nausea
•Rash, pruritus
•Signos anorectales
•Diarrea
Boceprevir:2
•Anemia
•Nausea
•Dysgeusia
•Neutropenia
•Headache
1. Telaprevir FT 2. Boceprevir FT
Manejo del Dolor y Malestar General
Síntomas Pseudogripales
– Secundarios a Peg-Interferón
– Recomendar que se organice para que se administre por las noches y que al dia siguiente de ser posible no realice actividad laboral muy intensa (p.e. Viernes/noche)
– Beber Abundante liquido y Paracetamol 1 gr si precisa
Cefaleas y Dolor Muscular
– Paracetamol 1 gr. vo si precisa
– Probar ejercicios suaves de estiramiento y relajación
– Evitar los períodos prolongados de inactividad
– Aplicar calor o hielo packs
– Baños de agua tibia o caliente. Disfrute de un baño de burbujas. (Atención: los baños calientes puede secar la piel)
– El masaje puede ser útil
Astenia e Insomnio
Astenia y Fatigabilidad
– El ejercicio durante 10 a 15 minutos de dos a tres veces/d
– El estrés puede ser agotador: Técnicas de Relajación
– Varíe sus actividades, no se siente ni se pare demasiado tiempo demasiado largo
– Tome siestas cortas-no más de 20 minutos y no está cerca de la hora de acostarse
Insomnio
– Pautas de higiene del sueño (evitar cafeína, tabaco y alcohol)
– Suele ser insomnio de conciliación por lo que generalmente se parte con Zolpidem 5-10 mg/noche
– Infusiones de Hierbas relajantes…
SINTOMAS NEUROPSIQUIATRICOS
DETERIORO COGNITIVO
– Cambios cognitivo y dificultad en la concentración: alarmas, pastilleros, calendario…
– Incentivar hábitos saludables
SD. DEPRESIVO, ANSIEDAD
– Pacientes con antecedentes de Sd. Depresivo o distimia se sigue estrechamente los síntomas depresivos
– Vigilar síntomas depresivos graves y Manía
– Antidepresivos mas usados: Escitalopram o Mirtazapina según predomine mas distimia o ansiedad
NUTRICIÓN y SINTOMAS DIGESTIVOS
NAUSEAS
– Comer y beber lentamente, pequeñas cantidades y varias veces/d
– Zumos citricos, Infusiones de Manzanilla, jengibre
DIARREA
– Según severidad, descartar causa infecciosa
PERDIDA DE PESO
– Máximo aceptable disminución del 10% del peso corporal en visita Basal
– Vigilar riesgo de desnutrición. Batidos Hiperproteicos
DESHIDRATACIÓN
HIGIENE DENTAL
– Previo tratamiento revisión por odontólogo
DERMATOLOGICOS
PERDIDA DE PELO
FRAGILIDAD DE UÑAS
SEQUEDAD DE PIEL Y MUCOSAS
LESIONES CUTANEAS:
– Dermatitis seborreica, formas psoriasis-like
– Reaccion de hipersensibilidad (peor en triple terapia?)
Resumen de los datos de exantema en los estudios Fase II y
Fase III controlados con placebo: Fase de tratamiento
Telaprevir
>90% de todos los
rash= leve/moderado
Inc
ide
nc
ia d
el ra
sh
(%
)
Características:
Usualmente prurito y eczema, involucrando <30% del área de superficie corporal.
Progresión no fue frecuente (<10% de los casos)
Tiempo de inicio:
Aproximadamente el 50% de los exantema empiezan durante las primeras 4 semanas
Pero el exantema pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Telaprevir
Inc
ide
nc
ia d
el ra
sh
(%)
INCIVO (telaprevir) FT. / http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting. /Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf
N=1346 N=764
brazoT12/PR
Reacciones dermatológicas según gravedad
Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción
cutánea con distribución limitada (hasta varios lugares
aislados en el cuerpo).
Grado 2 (Moderada): erupción difusa que abarca ≤50% de la
superficie corporal.
Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie
corporal o asociada con síntomas sistémicos significativos,
ulceración de mucosas, lesiones en escarapela,
desprendiento epidérmico.
Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros
dermatológicos graves relacionados con exposición a
fármacos, que pueden estar asociados a una significativa
morbilidad.
*SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction
¿Cómo cuantificar la superficie corporal?
Cacoub, P., et al. Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology
(2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006.
Cuerpo adulto Superficie corporal
Palma de la mano 1%
Perineo 1%
Brazo 9%
Cabeza (frontal y posterior) 9%
Pierna 18%
Tórax 18%
Espalda 18%
9%
9%
Tórax
18%
Espalda
18% 9%
18% 18%
1% 1%
Guía general para minimizar el discomfort del
exantema leve/moderado
Cacoub P, et al. J Hepatol 2012;56:455-63
Crema emoliente o loción rica en lípidos
Asegurar que la la dosis y cantidad de emoliente usada es
la correcta
Corticosteroides tópicos,
preferiblemente crema o loción
Una porción de crema de
corticosteroides del tamaño de la huella del dedo equivale a una dosis de 0.5g,
suficiente para tratar un área equivalente
a 2 manos.
Se deben considerar también los
Antihistamínicos tópicos o sistémicos.
Se puede utilizar Difenhidramina,
hidroxicina, levocetirizina y desloratadina
Antihistamínicos orales y corticoides tópicos
Corticoides tópicos* – Metilprednisolona
ADVENTAN (crema 0,1%)
– 1-2 aplicaciones/día
– ß-Metasona
BETNOVATE, CELESTODERM, DIPRODERM
– 2-3 aplicaciones/día
– Diflucortolona
CLARAL (crema 0,1%)
– Hidrocortisona
SCALPICIN (loción 0,5%)
• DERMOSA HIDROCORTISONA
(POMADA) 1%
• 1-4 aplicaciones/día
Antihistamínicos**
– Difenhidramina (tópica)
BENADRYL
– 25-50 mg/3 veces al día
– Hidroxicina
ATARAX
– 25-100 mg/3-4 veces al día
– Levocetirizina
XAZAL
– 5 mg/día
– Desloratadina
AERIUS
– 5 m/día
* Se recomienda el uso de corticoides tópicos
preferentemente de tipo crema o loción
** Está contraindicado el uso de terfenadina
(CYATER® y TERNADIN ®) y astemizol
Toxicidad Medular
En Biterapia:
Neutropenia (<750 cél/mcL)
– Empleo de Factores Estimulantes de Colonias.
Anemia:
– Emplear eritropoyetina
– Evitar disminuir la dosis de ribavirina
Trombopenia
– Si signos de sangrado y/o plaquetas < 20-30 mil:
Agonistas de Trombopoyetina: Eltrombopag (?)
5/5 11/13 13/14
% o
f p
ati
en
ts
36%
17% 14%
5%
49%
28%
7% 3%
La anemia y los DAA
% o
f p
ati
en
ts
Telaprevir (INCIVEK™) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. October, 2012.
Boceprevir (VICTRELIS™) Prescribing Information. Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, NJ, November 2012.
26
MISCELANEAS
Las Alteraciones tiroideas: – Entre los monoinfectados fue de un 25% (5%-57,2%) y entre los
coinfectados de un 0% (0%-15,4%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa, p< 0,01.(1)
Artritis psoriásica.
Retinopatía.
Prurito Anal.
Disminución de la Líbido
Irregularidades Menstruales
(1) Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24 (3): 211-4
Efectos secundarios que requieren atención
URGENTE/PREFERENTE
Sd. Depresivo Severo Ideación Autolitica/Heteroagresividad
Dolor Torácico Fiebre elevada o persistente
Pérdida de Visión o Visión Borrosa Dificultad respiratoria (No astenia)
Rash Moderado/Severo.
Empeoramiento de Psoriasis Diarrea Sanguinolenta
Sangrados inusuales/Equimosis Dolor Abdominal o Lumbago severo
Embarazo de la paciente o su pareja Cualquier síntoma que este
provocando intensa ansiedad.
NuevasTerapias VHC
Después de la aparición de
Telaprevir/Boceprevir:
¿Realmente son necesarias nuevas
terapias para VHC?
tratamiento farmacológico
Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente
Infección aguda
Infección crónica
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
Hepatocarcinoma
Hemorragia por varices
Encefalopatía hepática
Ascitis
Trasplante
Fallecimiento
1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años
Curación
“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la
enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis,
hepatocarcinoma, y la muerte.” 1
¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C?
con respuesta parcial
con recaída
IL28B CC
esperar nuevos tratamientos
esperar nuevos tratamientos
triple terapia
F0-F1
biterapia
triple terapia
PR 4 semanas, si <1log10, parar y esperar
nuevos tratamientos
triple terapia
F2
biterapia
triple terapia
PR 4 semanas, si <1log10, parar y esperar
nuevos tratamientos
triple terapia
F3
triple terapia
triple terapia
triple terapia
F4
triple terapia IL28B CT/TT
esperar nuevos tratamientos
triple terapia
PR 4 semanas, si ≥1log10
triple terapia
PR 4 semanas, si ≥1log10
triple terapia
naïve
con respuesta nula o respuesta
desconocida
PR 4 semanas, si <1log10, parar y esperar
nuevos tratamientos
PR 4 semanas, si ≥1log10
triple terapia
* Informe de utilidad terapéutica UT/V1/28022012 (AEMPS) y Estrategia terapéutica recomendada para el uso de inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la Hepatitis Crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados en el ámbito del Sistema Nacional de Salud.
Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados*
¿Realmente son necesarias nuevas terapias
para VHC?
1. Fundamental que TODOS los pacientes con infección por VHC sean tratados y curados.
Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos
54/64 n/N= 3/30 12/38 68/81 11/25 1/10 3/17 19/24 1/19
No, mínima o fibrosis
portal
Fibrosis en puente
o cirrosis
Estadío
PR48
T12/PR48
RV
S (%
)
1/18 9/29 13/43
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
RVS, considerado cura virológica, se define como ARN-VHC <25 UI/mL en la última observación durante la ventana de la visita semana 72. En caso de datos desconocidos, el último dato de ARN-VHC de seguimiento desde la semana 12 fue utilizado.
RVS según respuesta previa y estadio de
fibrosis con telaprevir
No, mínima o fibrosis
portal
Fibrosis en puente
o cirrosis
No, mínima o fibrosis
portal
Fibrosis en puente
o cirrosis
Recaedores Respondedores
Parciales Respondedores
Nulos
2/10 n/N= 58/77 12/38 59/79 0/5 23/42 2/23 18/38 3/10 6/13
No, mínima o fibrosis
portal (F0–F2)
Estadío
PR48
BOC RGT
SVR
(%
)
15/18 11/22
Fibrosis en puente / cirrosis
(F3/F4)
Excluidos del RESPOND-2
BOC44/PR48
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4
RVS según respuesta previa y estadio de
fibrosis con boceprevir
No, mínima o fibrosis
portal (F0–F2)
Fibrosis en puente / cirrosis
(F3/F4)
¿Realmente son necesarias nuevas terapias
para VHC?
1. Fundamental que TODOS los pacientes con infección por VHC sean tratados y curados.
2. Un importante % de pacientes NO RESPONDEDORES o RESPONDEDORES PARCIALES a Biterapia, no responderán a la Triple terapia.
49
79
35
70
38
56
0
20
40
60
80
100
RV
S (%
)
PR48 140/288
PR48 18/52 n/N=
No, mínima o fibrosis portal
Cirrosis
T12PR 539/681
T12PR 98/140
T12PR 46/82
PR48 8/21
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
Fibrosis en puente
Evidencias con Telaprevir según estadio
de fibrosis
Ensayos Fase III de Telaprevir: • Pacientes con F3: 140 • Pacientes con F4: 82
RV
S (%
)
PR48
123/328
BOC44/ PR48
211/313 n/N=
No, mínima o fibrosis portal
(F0–F2)
BOC RGT
213/319
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206
Cirrosis
(F4)
Fibrosis en puente
(F3)
PR48
3/11
BOC44/ PR48
12/18
BOC RGT
9/18
PR48
6/13
BOC44/ PR48
10/24
BOC RGT
5/16
Ensayo Fase III de Boceprevir: • Pacientes con F3: 36 (58% RVS) • Pacientes con F4: 40 (38% RVS)
Ensayos Fase III de Telaprevir: • Pacientes con F3: 140 (70% RVS) • Pacientes con F4: 82 (56% RVS)
Evidencias con boceprevir según estadio
de fibrosis
¿Realmente son necesarias nuevas terapias
para VHC?
1. Fundamental que TODOS los pacientes con infección por VHC sean tratados y curados.
2. Un importante % de pacientes NO RESPONDEDORES o RESPONDEDORES PARCIALES a Biterapia, no responderán a la Triple terapia.
3. Un importante % de pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4), no responderán a la Triple terapia.
4. Pacientes Genotipos 2 y 3 que no respondieron a tratamiento previo.
HCV treatment-naive patients with chronic HCV genotype 1/HIV-1 co-infection
Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8
Follow-up T/PR (n=7) SVR
TVR + PR PR
Follow-up PR (n=6) SVR
Pbo + PR PR
Part A: no ART ART-naive patients with CD4 count ≥500 cells/mm3, and HIV RNA ≤100,000 copies/mL
Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+ [FTC or 3TC*])
Patients receiving stable ART with CD4 count ≥300 cells/mm3, and HIV RNA ≤50 copies/mL
Follow-up T/PR (n=31) SVR
Follow-up PR (n=16) SVR
24 0 48 72 Weeks
12 8 36
*Part B: all patients received FTC; 3TC: lamivudine; ART: antiretroviral therapy; ATV/r: ritonavir-boosted atazanavir EFV: efavirenz; FTC: emtricitabine; TDF: tenofovir disoproxil fumarate; Pbo: Placebo; q8h: every 8 hours T: TVR = telaprevir 750mg q8h or 1125mg q8h (with EFV); P: Peg-IFN = peginterferon alfa-2a 180µg/week R: RBV = ribavirin 800mg/day or weight-based
TVR + PR PR
Pbo + PR PR
ENSAYO CLÍNICO 110: COINFECCION
Cinética viral reproducible en monoinfección y coinfección
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8
DT Dieterich et al., CROI 2012
¿Realmente son necesarias nuevas terapias
para VHC?
1. Fundamental que TODOS los pacientes con infección por VHC sean tratados y curados.
2. Un importante % de pacientes NO RESPONDEDORES o RESPONDEDORES PARCIALES a Biterapia, no responderán a la Triple terapia.
3. Un importante % de pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4), no responderán a la Triple terapia.
4. Pacientes Genotipos 2 y 3 que no respondieron a tratamiento previo.
5. Da la sensación que los pacientes coinfectados estan en una situación similar a los coinfectados.
Class Drug Dosing
NS3/4A protease inhibitor ABT-450/RTV 150/100 mg
NS3 protease inhibitor Asunaprevir 100 mg BID
NS3/4A protease inhibitor MK-5172 100 mg QD
NS3/4A protease inhibitor Simeprevir 150 mg QD
NS5B nonnucleoside polymerase
inhibitor Dasabuvir 250 mg BID
NS5B nucleotide polymerase inhibitor Sofosbuvir * 400 mg QD
NS5A inhibitor Daclatasvir * 60 mg QD
NS5A inhibitor GS-5816 * 25 or 100 mg QD
NS5A inhibitor Ledipasvir * 90 mg QD
NS5A inhibitor MK-8742 * 20 or 50 mg QD
NS5A inhibitor Ombitasvir * 25 mg QD
Principales DAA aprobados o en
fases avanzadas de estudio
* Pangenotípicos
COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ±
RBV in Genotype 1 HCV Patients
Randomized phase IIa study
Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.
Patients With GT1 HCV
Cohort 1: Previous null responders, F0-
F2[1]
(N = 80)
Cohort 2: Naives and previous null
responders, F3-F4[2] (N = 87)
Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 30)
Simeprevir + Sofosbuvir (n = 16)
Wk 12 Wk 24
Simeprevir + Sofosbuvir (n = 14)
Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 27)
1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.
COSMOS: SVR12 in Cohorts 1 and 2 by
HCV Subgenotype and Baseline Q80K
Cohort 1 (F0-F2 Nulls)*[1] Cohort 2 (F3-F4 Naives/Nulls)*[2]
1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.
SMV/SOF ± RBV
SVR12 (%)
SMV/SOF + RBV
SMV/SOF+ RBV
SMV/SOF SMV/SOF
24 Wks 12 Wks Overall
4/ 4
7/ 7
8/ 9
3/ 3
7/ 7
3/ 3
6/ 6
12/ 12
8/ 9
4/ 4
4/ 4
5/ 6
*Excluding patients who discontinued for nonvirologic reasons.
100 100 93
88
95 100 100
88
100 96
SMV/SOF ± RBV
SMV/SOF + RBV
SMV/SOF + RBV
SMV/SOF SMV/SOF
24 Wks 12 Wks Overall
6/ 6
11/ 11
11/ 11
4/ 4
7/ 7
4/ 4
5/ 5
13/ 14
7/ 8
3/ 3
7/ 8
3/ 3
18/ 18
38/ 40
25/ 26
100 100 100 100 100 100
80
60
40
20
0
100 100
89
100 100 100 100 100
89
100 100
83
100 100
89
GT1b GT1a without Q80K GT1a with Q80K
30/30
7/ 17
24/27
ION 1: SOF/LDV FDC ± RBV for 12 or 24
Wks in Treatment-Naive GT1 Patients
Open-label phase III trial[1,2]
15% to 17% of participants had cirrhosis
SOF/LDV + RBV (n = 217)
SOF/LDV (n = 214)
Wk 24
Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898
Sofosbuvir/ledipasvir 400/90 mg FDC tablet once daily; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.
Treatment-naive pts with HCV GT1
(N = 865)
SOF/LDV + RBV (n = 217)
SOF/LDV (n = 217)
Wk 12
ION 1: SVR12 With 12 or 24 Wks SOF/LDV ±
RBV in Tx-Naive Pts by Cirrhosis Status
SVR12 rates did not differ by GT1a vs GT1b in any treatment arm
Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk SOF/LDV; 2 relapses (1 in 12-wk SOF/LDV, 1 in 24-wk SOF/LDV)
16% of pts had NS5A resistance-associated variants at BL; 96% of these achieved SVR12
No cirrhosis
Cirrhosis
179/180
32/34
178/184
33/33
181/184
31/33
179/181
36/36
12 Wks 24 Wks
SOF/LDV + RBV SOF/LDV + RBV SOF/LDV SOF/LDV
SV
R1
2 (
%)
Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164
Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898
100
80
60
40
20
0
99 94 97 100 100 99 94 98
HALLMARK-DUAL: Daclatasvir +
Asunaprevir in Patients With GT1b HCV
AI447-028: double-blinded, placebo-controlled phase III trial
Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166
Daclatasvir 60 mg once daily; asunaprevir 100 mg twice daily.
*Patients allocated placebo crossed over into a separate study after 12 wks.
Placebo* (n = 102)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 203)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 235)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 205)
Wk 24
Treatment-naive (N = 305)
Previous null or partial responders (N = 205)
Interferon ineligible/intolerant
(N = 235)
Wk 12
GT1b HCV
HALLMARK-DUAL: SVR12 With
Daclatasvir + Asunaprevir in GT1b HCV
Breakthrough: 9 (4%) ttment naive, 26 (13%) nonresponders, 20 (9%) IFN ineligible/intolerant
Relapse: 5 (3%) treatment naive, 7 (4%) nonresponders, 12 (6%) IFN ineligible/intolerant
28 of 73 patients with NS5A-L31 and/or Y93 variants at baseline achieved SVR12
Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166
SVR12, % (n/N) Daclatasvir + Asunaprevir
Treatment naive 90
(182/203)
Null responders 82
(98/119)
Partial responders 81
(68/84)
All IFN ineligible/intolerant 82
(192/235)
Advanced fibrosis/cirrhosis with thrombocytopenia 73
(56/77)
AVIATOR: Less Impact of Traditional
Negative Predictors on SVR Rates
Comparable high SVR rates among 247 patients administered 12 or 24 wks of treatment
All enrolled patients were noncirrhotic
Kowdley KV, et al. EASL 2013. Abstract 3.
Treatment Naive Null Responders
100
80
60
40
20
0
SV
R2
4 (
%)
SV
R2
4 (
%)
n =
92 94 91 98
89 94 94 91
95 89
78 81 108 50 35 124 113 42 115 44
100
80
60
40
20
0 n =
93 97
93 97 91
96 95 93 94 100
55 33 55 33 22 66 41 45 85 3
SAPPHIRE I & II: ABT- 450/RTV/Ombitasvir +
Dasabuvir + RBV in Noncirrhotic GT1 Pts
Double-blind, placebo-controlled phase III trials in treatment-naive (SAPPHIRE I) and treatment-experienced (SAPPHIRE II) GT1 HCV pts
Placebo (n = 158)*
ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 473)
Wk 12
1. Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstract O60. 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603.
3. Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
ABT-450/RTV/ombitasvir 150/100/25 mg once daily; dasabuvir 250 mg twice daily; RBV 1000-1200 mg/day.
*Placebo recipients crossed over to active treatment regimen at Wk 12.
Treatment-naive noncirrhotic pts with HCV GT1[1,2]
(N = 631)
Treatment-experienced noncirrhotic pts with HCV GT1[3,4]
(N = 394) Placebo (n = 97)
ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 297)
SAPPHIRE II: SVR12 in Treatment-Exp Pts by
HCV Subtype and Previous Treatment
Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.
High response rates in treatment-experienced patients, across sub genotypes, and regardless of previous response to peginterferon/ribavirin
SV
R12 (
%)
100
80
60
40
20
0 All Patients GT1a GT1b
Previous Response
Relapse
Partial response
Null response
95.3 100
95.2 94.0 100 100
95.4 97.2 94.9
Treatment-naive pts with GT1 HCV and
cirrhosis (N = 123)
MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 31)
MK-5172 + MK-8742 (n = 29)
MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 32)
Wk 12
MK-5172 100 mg once daily; MK-8742 50 mg once daily, RBV 1000-1200 mg divided twice daily.
C-WORTHY: MK-5172 + MK-8742 ± RBV
in GT1 Cirrhotics and Null Responders
Interim results from a randomized phase IIb trial
Primary endpoint: SVR12
Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O61
Pts with GT1 HCV and null response
to pegIFN/RBV (N = 130)
MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 31)
MK-5172 + MK-8742 (n = 33)
Wk 18
MK-5172 + MK-8742 (n = 31)
MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 33)
MK-5172 + MK-8742 (n = 32)
C-WORTHY: Interim Results in Ttment -
Naive Cirrhotic Pts and Null Responders
Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O61
28/ 31
28/ 29
30/ 31*
29/ 30*
*Excludes patients who have not yet reached SVR4 time point.
30/ 32
30/ 33
32/ 32*
29/ 30*
SV
R4
-8 (
%)
100
80
60
40
20
0 Treatment-Naive Pts
With Cirrhosis Null Responders ± Cirrhosis
12 wks + RBV 12 wks no RBV 18 wks + RBV 18 wks no RBV
90
97 97 91 94
100 97 97
Nuevos DAA en coinfectados
Simeprevir (C-212): con RVR W4 → SVR 80%
Faldaprevir (STARTVerso4): W12 82% y > relapsers
Daclatasvir (COMMAND): EVR similar a monoinfectados
Sofosbuvir: EVR similar a monoinfectados
Simeprevir + P/R VHC/VIH Faldaprevir + P/R VHC/VIH
Rodriguez Torres M, et al. ICAAC 2012; Abst. H1921a LB.
Sofosbuvir VHC y VHC/VIH
Dieterich D, et al. CROI 2013; Abst. 40 LB.
Dieterich D, et al. CROI 2013; Abst. 154 LB.
<LDE <LDE TND TND
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