enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide
Edwin Antonio Jáuregui Cuartas
Medicina Interna-Reumatologia
Fellow AR y EAS
Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ
Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS
Anti-inflamatorias
Pro-Inflamatorias IL-3 IFN-B, TGF
Citoquinas implicadas
IL-1 TNF-aGM-CSF IFN-
gIL-6. IL-8
IL-15 IL-18
IL-4 IL-10 IL-11 IL-13
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.
Enfermedades-autoinmunes
Agentes terapeuticosposibles
Patogénesis en Artritis Reumatoide
Células TMacrofagos
Epidermis
Endotelio
Sinoviocitos
Citocinas proinflamatorias y quemokinas
(IL-1, IL-6, IL-8)
Moléculas de Adhesión
Factor de Crecimiento Endotelio Vascular (VEGF)
Proliferación Queratinocitos
Expresión keratin-16
Sintesis
Metaloproteinasas
Inflamación
Infiltración Cel.
TNF
Factor de necrosis tumoral TNF-αFactor de necrosis tumoral TNF-α
Angiogenesis
Hiperqueratosis
Diferenciación aberrante
Degradación de cartílago articular
Formación de capilaresFormación de capilares
Membrana sinovial hiperplásicaMembrana sinovial hiperplásica
Sinoviocito hipertróficoSinoviocito hipertrófico
NeutrófilosNeutrófilos
Linfocitos T Linfocitos T Linfocitos BLinfocitos B
Artritis reumatoidea tempranaArtritis reumatoidea temprana
Artritis reumatoidea establecidaArtritis reumatoidea establecida
Vellosidades sinovialesVellosidades sinoviales
Angiogénesis extensaAngiogénesis extensa
Célula plasmáticaCélula plasmática
PannusPannusHueso erosionadoHueso erosionado
NeutrófilosNeutrófilos
CápsulaCápsula
HuesoHueso
Membranal sinovialMembranal sinovial
SinoviocitosSinoviocitos
Articulación normal de la rodillaArticulación normal de la rodilla
CartílagoCartílago
Evolución de la artritis reumatoide
Objetivos del tratamiento
Prevenir o controlar daño articular Prevenir perdida de función
Disminución del dolor
Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346
Ver al paciente lo más tempranamente posible
Iniciación temprana del tratamiento con DMARDs
Suprimir la inflamación
Identificar falta de respuesta
Identificar candidatos al tratamiento con biológicos
Tendencias actuales del tratamiento
Enfoque Terapéutico
Educación
No farmacológica
Rehabilitación, ortesis
Ejercicio
Terapia farmacológica
Cirugía
Terapia alternativa
Tratar Vs Evitar
Erosiones → Deformidad Discapacidad
Evitar
Importancia del Tratamiento Agresivo
Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos
Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos
Inicio de la
Enfermedad
Inicio de la
Enfermedad EstablecidaEstablecida Etapa finalEtapa final
Oportunidad de Controlar la Enfermedad
Activa
Oportunidad de Controlar la Enfermedad
Activa
Factores de mal pronóstico
Edad temprana al inicio Alto titulo de FR
VSG elevada
Inflamación mayor 20 articulaciones
Compromiso extraarticular
AntiCCP elevada
Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24-9
Tratamiento farmacológico
AINES
Generalmente usados (no solos)
No alteran el curso de la enfermedad
No previenen la destrucción articular
Elección: EficaciaSeguridadConvenienciaCosto
CORTICOIDES
Bajas dosis altamente efectivas
Enlentecen la progresión?
Tener en cuenta efectos adversos
Recibir calcio 1500mgdía y vitamina D 400/800UI/día, considerar bifosfonatos
Aplicación local, segura y efectiva
Considerar otras causas de recaída
No inyectar misma articulación más de 1 vez c/ 3 meses
DMARDs o FARME
Todos los pacientes con AR son candidatos La iniciación de la terapia DMARD no debería
retardarse más de 3 meses para ningún paciente con un
diagnóstico establecido
FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCION
Eficacia Conveniencia administración Monitoreo Costo y monitoreo de medicación Tiempo/beneficio Frecuencia y reacciones adversas serias
Mujer edad fértil Anticoncepción eficaz
Respuesta a los DMARD
1. Puede ser variable – depende de muchos factores
2. Solo alrededor del 50% de los pacientes responden a un DMARD tradicional
3. La respuesta es una variable continúa
Respuesta a los DMARD
Pinals. Arthr Rheum 1981; 24: 1308
No respondedores(el medicamento se suspende y se cambia x otro – se ensayan hasta 3 DMARDS)
Respuesta parcial (se agrega un 2o o 3r D.M.A.R.D. o esteroides orales)
Respondedores (el D.M.A.R.D. original se continúa)
DMARD MECANISMO DE ACCION
HIDROXICLOROQUINA o CLOROQUINA Retarda la presentación antigénica, cambia el pH del microambiente celular principalmente del lisosoma.
METOTREXATE Inhibición de dihidrofolato-reductasa.Supresión de IL-1 e IL-2.
SULFASALAZINA Inhibe niveles de prostanoides, disminuye especies de oxigeno reactivo proinflamatorias liberadas de fagocitos activados.
D- PENICILAMINA Modula el sistema inmune vía reacciones de intercambio sulfidril sobre varias células. Inhibición por el ligando del factor de transcripción AP-1 a DNA.
SALES DE ORO Regulación del gen de expresión/síntesis de proteínas. Inhibe función celular para proliferación de linfocitos. Inhibe la síntesis de colágeno.
AZATIOPRINA Interfiere con los ribonucleosidos de adenina y guanina.
CICLOSPORINA Suprime la síntesis y liberación de IL-2Suprime la respuesta e interacción de la célula T.
LEFLUNOMIDE Inhibe la síntesis de novo de las pirimidinas.
TERAPIA BIOLÓGICA(Infliximab, Etanercept, Adalimumab,rituximab, abatacept)
Inhibición del factor de necrosis tumoral .Inhibición del receptor CD 20Inhibición molécula de coestimulación
DMARD EVENTO ADVERSO MONITOREO
Hidroxicloroquina o Cloroquina Daño macular Evaluación oftalmológica cada 6 a 12 meses.
Metotrexate Mielosupresión, fibrosis hepática, cirrosis, infiltrados pulmonares.
CH completo, creatinina, pruebas función hepática, Rx tórax, Serologia de hepatitis B,C, en pacientes de riesgo.
Sulfasalazina Mielosupresión, toxicidad hepática. Cuadro hemático completo, pruebas de función hepática.
D-Penicilamina Mielosupresión, proteinuria Cuadro hemático completo, depuración de creatinina y proteinuria en orina 24 horas.
Sales de oro Mielosupresión, proteinuria Cuadro hemático completo, depuración de creatinina y proteinuria en orina 24 horas.
Azatioprina Mielosupresión, hepatotoxicidad, desordenes linfoproliferativos
Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática
Ciclosporina Inducción HTA, alteración función renal Depuración de creatinina y proteinuria en orina de 24 horas.
Leflunomide Diarrea alopecia, rash, cefalea, riesgo teórico de imunosupresión e infección
Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática y Serologia par hepatitis B,C, en pacientes de alto riesgo.
Terapia Biológica (Infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, abatacept)
Infecciones principalmente del tracto respiratorio (TBC), Inmunogenicidad
Rx de tórax, PPD previo al inicio de terapia, ANAS, AntiDNA ds, AgSHBV.
Guías ACR recomiendan uso de Terapia Biológica después de fracaso con hasta 3 DMARDs solos o en combinación incluyendo el MTX
El eje principal para el tratamiento de la AR hasta la década de los 90s fueron los D.M.A.R.D.
Actualmente la terapia biológica se utiliza especialmente para bloquear los mediadores inflamatorios
◦ Enlentecimiento progresión radiológica
◦ Disminución actividad de la enfermedad
DMARDS Vs biológicos
INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α
Enfermedad de Crohn – 1998
Artritis reumatoide – 1999
A.Psoriásica 2004
Espondilitis Anquilosante 2002
Psoriasis 2005
Artritis reumatoide -1998ARJ – 2000
A. psoriásica – 2004Espondilitis anquilosante - 2003
Adalimumab
Artritis reumatoide – 2002Artritis Psoriásica 2006Espondilitis Anquilosante 2005Enfermedad de Crohn 2008
INFLIXIMAB
Ac monoclonal quimerico 75% / 25%
No se une linfotoxina
Unión con forma transmembrana lisis monocitos
Bolos 0 – 2 – 6 semanas, luego cada 6-8 semanas 3 – 5 mk/kg
Vida media 8-10 dias
Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155
Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003
ETANERCEPT
Proteina de fusión. Ligando de la porción extracelular de TNF p75 Fracción Fc de la IgG1
Unión (+) con linfotoxina
Dosis: 50 mg SC. Semanal
Vida media: 48-72 horas
Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003
Adalimumab Diseño de Estudios
Estudio Tratamiento n Duración
Armada(N=271)
Placebo + MTX 20 mg c/15d + MTX 40 mg c/15d + MTX 80 mg mg c/15d + MTX
62696773
24 semanas
DE019 (N=619)
Placebo + MTX 20 mg sem + MTX 40 mg c/15d + MTX
200212207
52 semanas (Rayos-x sem 0, 24,
52)
DE011(N=544)
Placebo 20 mg c/15d 20 mg sem 40 mg c/15d 40 mg sem
110106112113103
26 semanas
STAR (N=636)
Placebo + otro DMARDsAdalimumab 40 mg c/ 15d + otro DMARDs
318318
24 semanas
Adalimumab
Adalimumab
Adalimumab
Antagonista del receptor de la IL1
Varios estudios demuestran eficacia en AR, predominantemente disminución progresión radiológica y erosiones
Aprobado en USA para tto de la AR
Dosis 1-2mg/kg SC
Puede combinarse con ETNCP, pero aumenta riesgo infecciones secundarias
Opción después de falla a mas de 2 anti-TNFα
Anakinra – IL1ra
Rituximab
Anticuerpo monoclonal anti-CD20producido por ingeniería genéticaque depleta selectivamente los linfocitos B CD20+
Dosis 1 gr IV cada 15 dias cada
año
(
Indicaciones Rituximab
Ptes con DAS 28 de 3.2, FR (+), quienes tienen mala rta o intolerancia a un adecuado curso de inhibidores TNF (A)
Ptes con inadecuada rta o intolerancia a más de 1 DMARD convencional, quienes no pueden recibir inhibidores TNF (A)
No hay suficiente evidencia para recomendar rituximab para pacientes con AR FR (-); GLADAR, sin embargo recomienda que estos pacientes sean considerados para tto si ellos cumplen los criterios de falla (B)
E. R. Soriano et al. Rheumatology 2008; 1 - 3
Abatacept
La Co-estimulación facilita la activación, proliferación, sobrevida y producción citocinas por la célula T
La molécula CTLA-4 se une a CD80/86 de la APC con mayor avidez que CD28
Se interrumpe de este modo la interacción neutralizando la activación de células T
Dosis: 10 mg/Kg/ dosis. 0, 15, 30 días y luego cada mes
Abatacept
Nuevos blancos en el tratamiento de la AR
Tocilizumab (anti R IL-6)
Imatinib (inhibidor de la tirosin kinasas)
Inhibidor de JAK3
Anti IL-1beta
Certolizumab pegol
Golimumab
Epratuzumab
Atacicept (TACI-Ig)
Denosumab
Inhibidor catepsina K
Voulgari PV. Expert Opin. Emerging Drugs (2008) 13(1):175-196
Señales de IL-6 expresados a través de los receptores de membrana y soluble
mIL-6R
gp130
IL-6
Señalización de la Membrana Trans-señalización
sIL-6R
gp130
IL-6
Tocilizumab liga mIL-6R y sIL-6R para inhibir la señalización del IL-6R
mIL-6R
gp130
Señalización de membrana Trans-señalización
sIL-6R
gp130
IL-6
Puntos de inhibición de las terapias de AR en el proceso inflamatorio
Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.
Célula presentadora de antígeno
T Célula T
Célula B
MacrofagoNeutrophil
Antígenoen el sinovio
Predisposición genética
NSAIDs, glucocorticoids, sulfasalazine
Factor
Reumatoide
Colagenasasmetaloproteinasas
TNF-TNF-IL-1IL-6
Dañotéjidosinovial
Rituximab
Methotrexate, leflunomide, glucocorticoids, sulfasalazine
Infliximab, etanercept, adalimumab,anakinra,tocilizumab
Abatacept
Evaluación de mejoría
20% o mayor recuento articulaciones dolorosas e inflamadas
20% o mas en 3 de los siguientes:
Evaluación global del paciente Evaluación global del medico Evaluación del dolor Grado de discapacidad Nivel de reactantes de fase aguda
Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735.Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570
Evaluación de mejoría
DAS 28
Recuento de articulaciones dolorosas Recuento de articulaciones inflamadas VSG y/o PCR Evaluación global del paciente
Criterios de remisión
AUSENCIA
Dolor articular inflamatorio
Fatiga
Rigidez matinal
Sinovitis
Progresión daño radiológico
Elevación de VSG o PCR
Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346
Criterios de remisión
Si remisión completa no se logra, las metas son para controlar la actividad de la enfermedad:
Aliviando el dolor
Manteniendo la función
Mejorando calidad de vida
Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458.Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(supl 1):S18–S24
Ortesis
Rehabilitación
Tratamiento quirúrgico
Inaceptables niveles de dolor Perdida arcos de movimiento Limitación de la función
Estado funcional prequirúrgico importante