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FARMACOLOGA NEONATAL
Los recin nacidos (RNs) son ms propensos a tener reacciones
adversas a medicamentos. As en 1956 Silverman y cols inormaron de
!na tasa e"cesiva de mortalidad y !n incremento de la incidencia de
#ernicter!s en premat!ros $!e %a&an reci&ido s!lonamidas en
comparaci'n con los $!e %a&an llevado clortetraciclina. n 195
S%!terland descri&i' !n sndrome de colapso cardiovasc!lar en * RNs
$!e %a&an reci&ido cloramenicol.
+!ando la e"posici'n a "eno&i'ticos oc!rre d!rante los periodos
em&rionarios o etales del desarrollo, p!eden ori-inar em&riopatas. La
tra-edia de la talidomida en 196, $!e aecto a ms de 1. RNs con
ocomelia propici' !n cam&io para la eval!aci'n de los est!dios de
se-!ridad $!e de&eran tener los rmacos destinados a m!/eres en edad
rtil. 0s recientemente, las em&riopatas por cido retinoico %an v!elto
a ocaliar la atenci'n so&re los eectos de los rmacos en el eto y RN.
+omo consec!encia de estas e"periencias los perinat'lo-os de&emos ser
e"traordinariamente conservadores en el !so de los rmacos y tener en
c!enta las consideraciones ticas al introd!cir n!evos medicamentos.
2ero tam&in conocemos los eectos &eneiciosos de la administraci'n
prenatal de corticoides a la madre para ind!cir !na aceleraci'n de la
mad!raci'n etal p!lmonar y de otros sistemas, lo $!e prod!ce !na
dismin!ci'n de la incidencia y3o -ravedad del sndrome de diic!ltad
respiratoria por dicit de s!ractante en los prterminos y de la
%emorra-ia intraventric!lar, etc. o el $!e la administraci'n intraparto o
prenatal de anti&i'ticos a la madre coloniada por estreptococos del
-r!po 4 o con inecci'n intraamni'tica y rot!ra premat!ra de mem&ranas
red!ce la sepsis preco por estreptococos del -r!po 4 en el RN o la
pro&a&ilidad de parto premat!ro respectivamente, o la posi&ilidad del
tratamiento de las disritmias etales con di-o"ina o leicadina en etos
%idr'picos, y para todo ello precisamos conocer la transerenciaplacentaria de rmacos.
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e&emos conocer los actores $!e inl!yen en la e"creci'n de rmacos
en la lec%e y tam&in las reperc!siones del cons!mo de rmacos por la
madre $!e $!iere amamantar a s! %i/o, estando contraindicada la
lactancia materna c!ando las madres reci&en a-entes antineoplsicos,
alcaloides del corne!elo (&romocriptina, er-otamina), sales de oro, yodo,
litio, anticonceptivos orales (dismin!yen el vol!men de lec%e),
radiormacos (se de&e interr!mpir la lactancia, para permitir s!
e"creci'n) y cons!men alco%ol o dro-as $!e prod!cen adicci'n.
La dosiicaci'n de los niveles de m!c%os rmacos (anti&i'ticos, teoilina,
etc ) es conveniente en el periodo neonatal, pero se recomienda
especialmente en los recin nacidos pretrmino y en los RNs patol'-icos.
l rmaco se dosiicar al alcanar el estado de e$!ili&rio (75 veces el
tiempo de s! vida media), lo c!al p!ede oc!rrir al 87 *8 da de s!
administraci'n, y desp!s semanalmente, o&tenindose las
m!estras inmediatamente antes (valle) y *76 min!tos desp!s (pico) de
la administraci'n de !na dosis.
2or todo ello, la terap!tica neonatal re$!iere tener en c!enta los
actores determinantes de la armacocintica neonatal
I. Absorcin
La a&sorci'n de los rmacos %acia la circ!laci'n sistmica depende de
s!s propiedades sico7$!micas +aractersticas de la orm!laci'n
(desinte-raci'n de la ase s'lida, disol!ci'n en las secreciones
di-estivas, li&eraci'n desde la preparaci'n), peso molec!lar, p:a y n8 de
-r!pos ionia&les, sol!&ilidad lipdica y de diversos actores del
%!sped contenido -astrico y tiempo de vaciado, p; -strico y d!odenal,
s!pericie del rea a&sortiva, pool de sales &iliares, coloniaci'n
&acteriana intestinal y enermedad s!&yacente
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a)Digestiva
Al nacer el ! g"strico est" entre # $ %& ero cae r"i'a(ente a
.*+, al cabo 'e varias -oras. En el eto la secrecin "ci'a en
est(ago aarece 'es/0s 'e las ,1 se(anas 'e gestacin
2EG). Alcan3ar" los valores 'el a'/lto a los , (eses 'e e'a'. 4n
! "ci'o avorece la absorcin 'e los "r(acos "ci'os 2ba5o
6) or7/e se ioni3an (e5or.
Da'o 7/e la (a$or8a 'e los "r(acos se absorben en el
intestino 'elga'o& la tasa 'e vacia(iento g"strico ser" /n actor
'eter(inante 'e s/ absorcin. 9i el vacia(iento g"strico es
lento& se re'/cir" el ico s0rico 'e concentracin 'el "r(aco& $
si el vacia(iento es r"i'o se re'/cir" la absorcin& al
re'/cirse el tie(o 'e contacto. El vacia(iento g"strico 'el RN
se aro:i(ar" a valores 'el a'/lto al cabo 'e #+% (eses 'e vi'a.
Incre(entan el vacia'o g"strico la lec-e -/(ana $ los
ali(entos -iocalricos $ 'is(in/$en el vacia'o g"strico la
re(at/ri'a'& el rel/5o gastroeso"gico& la estenosis
-iertrica 'e 8loro& la 'iic/lta' resiratoria& la ins/iciencia
car'iaca 2e'e(a 'e (/cosa)& el -iotiroi'is(o o los ali(entos
con "ci'os grasos 'e ca'ena larga.
b)Absorcin tras a'(inistracin arenteral;
La v8a intravenosa 2i.v.) ser8a reerible a la intra(/sc/lar& sin
e(bargo los RNs rec/ente(ente tienen (alos accesos
intravenosos.
La absorcin 'e los "r(acos or v8a intra(/sc/lar 'een'e 'e
la lioilici'a' 'e los "r(acos& lo 7/e avorece s/ r"i'a
'i/sin -acia los cailares& ero los "r(acos ta(bi0n 'eben
(antener /n cierto gra'o 'e sol/bili'a' ac/osa a !
isiolgico ara revenir s/ reciitacin en el l/gar 'e la
in$eccin. Ta(bi0n esta inl/encia'a or el l/5o sang/8neo& or
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la s/ericie 'el "rea (/sc/lar en contacto con el (aterial
in$ecta'o $ or la activi'a' (/sc/lar& 'e or(a 7/e le ico
s0rico esta 'is(in/i'o con (ala er/sin& escasa (asa
(/sc/lar o en neonatos in(viles o rela5a'os.
c)Absorcin erc/t"nea.
!a$ n/(erosos traba5os sobre la to:ici'a' relaciona'a con la
e:osicin c/t"nea neonatal a "r(acos $ ro'/ctos
7/8(icos; -e:acloroeno& -i'rocortisona& anilinas e:istentes
en sol/ciones 'esinectantes co(/estos $o'a'os. En los
re(at/ros e:iste /na barrera c/t"nea in(a'/ra 7/e avorece
la absorcin& $ el "rea 'e s/ericie cororal es (a$or en los
RNs 7/e en los ni
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enitona, o el sndrome del ni=o ro/o con la in!si'n rpida de la
vancomicina. +on las inyecci'nes ante-rada y retr'-rada, se re$!ieren
llaves e"tras de tres pasos y lneas de in!si'n s!plementarias, con lo $!e
a!menta el ries-o de contaminaci'n. Lo me/or es s! administraci'n con
!na &om&a de in!si'n, pero se precisa conocer el vol!men mayor de
l$!ido en el c!al el rmaco se p!ede preparar y el tiempo $!e se
re$!iere para pasar la dosis completa, p!es ello aecta a la velocidad
de administraci'n del rmaco y modiica las concentraciones pico, lo $!e
p!ede cond!cir a cam&ios inapropiados de la dosiicaci'n, si medimos las
concentraciones sricas a %oras inadec!adas.
La medicaci'n se de&e introd!cir en !n p!nto lo ms cercano posi&le al
paciente, y de&en ser evitadas cone"iones con t!&os en > o en ?, ya $!e
p!eden atrapar al rmaco y ello tiene importancia c!ando se administran
pe$!e=os vol@menes de l$!idos. l cam&io de las lneas de in!si'n
para prevenir la contaminaci'n &acteriana p!ede s!poner la prdida de
cantidades si-niicativas de rmacos (%asta !n * B). Los t!&os de
clor!ro de polivinilo (2C+) p!eden a&sor&er ciertos rmacos como la
ins!lina, el diaepam, siendo preeri&les los de polietileno. Los t!&os con
pe$!e=o dimetro interior (.1671 cm) permiten $!e se meclen
adec!adamente los rmacos con los l$!idos al ser mayor la velocidad
del l!/o a s! travs.
Al-!nos iltros !sados en las lneas de in!si'n para atrapar &acterias
contaminantes o &!r&!/as, tam&in p!eden atrapar -entamicina,
clo"acilina, di-o"ina, anotericina e ins!lina. Se p!eden prod!cir
o&str!cciones de los iltros con la administraci'n de sol!ciones de
-l!cosa no tamponadas.
2ara administrar pe$!e=as dosis de al-!nos rmacos, se precisa s!
dil!ci'n a partir de !n vial para !so en ad!ltos, p!dindose prod!cir
errores en los clc!los (desplaamientos del p!nto decimal...),
administraci'n de dosis menores por no tener en c!enta los espacios
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m!ertos, inadec!ada mecla con otros componentes $!e se estn
in!ndiendo
e&emos tener en c!enta tam&in los aditivos y preservantes !tiliados,
p!es al-!nos de ellos $!e se consideran inoc!os en los ad!ltos, %an
mostrado eectos t'"icos en los RN042, como %a oc!rrido con el alco%ol
&enclico (&actericida) al $!e se le atri&!ye !n incremento de la incidencia
del %emorra-ia intraventric!lar, acidosis meta&'lica y mortalidad, o con el
propilen-licol (solvente en preparaciones i.v. de m!ltivitaminas, di-o"ina,
eno&ar&ital, enitoina, diaepam, %idralacina) $!e ca!sa
%iperosmolaridad en los premat!ros y ocasiona inesta&ilidad
cardiorrespiratoria y conv!lsiones. 2reparaciones como la al&@mina
%!mana y sales de calcio y osato p!eden contener altas concentraciones
de al!minio, $!e ca!sa to"icidad ne!rol'-ica y es$!eltica.
0!c%os RN042 reci&en ototerapia y la l! !sada p!ede aectar a
diversos componentes sensi&les a la l!, como las m!ltivitaminas,
preparaciones de aminocidos, tolaolina, etc, por lo $!e de&en ser
prote-idos los sistemas de in!si'n, envolvindolos con material opaco
como el papel de al!minio.
2ara evitar estos pro&lemas se de&en estandariar y doc!mentar en la
%istoria los tiempos de administraci'n, el vol!men y contenido de la
sol!ci'n !sada, la va de administraci'n...
III. Distrib/cin 'e los "r(acos
l movimiento de los rmacos desde la circ!laci'n sistmica %acia los
distintos compartimentos corporales, te/idos y cl!las es denominado
distri&!ci'n.
epende de diversos actores !ni'n a protenas, tama=o de los
compartimentos, actores %emodinmicos (-asto cardiaco y l!/o re-ional)
y permea&ilidad de las mem&ranas. > se ri-e por la orm!la
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Volumen de distribucion (Vd) = Volumen Sanguneo + Volumen Tisular
x (fraccin del frmaco no unido en la sangre/fraccin no unido en los
tejidos)
a) 4nin a rote8nas
Se incrementa desde el nacimiento la ainidad de la al&@mina por los
rmacos acdicos, as como el contenido de las protenas totales,
alcanando los valores normales del ad!lto a los 171 meses de edad.
l nivel de al&@mina en la san-re es directamente proporcional a la D .
Las dierencias entre el -rado de !ni'n de los rmacos a las protenas
$!e e"isten entre los RNs y los ad!ltos, p!eden e"plicarse por s!
desplaamiento de los sitios de !ni'n con la al&@mina por la &ilirr!&ina y
otras s!stancias end'-enas, por las dierentes propiedades de !ni'n de
la al&@mina en san-re del cord'n y en la de ad!ltos.
La ainidad de la &ilirr!&ina por la al&@mina se incrementa con la edad) y
alcana los valores del ad!lto a los 5 meses de edad. n el
desplaamiento de la &ilirr!&ina en s! !ni'n con la al&@mina, p!eden
intervenir rmacos $!e son administrados a &a/as dosis (%ormonas,
di-o"ina, di!rticos de asa) y $!e por ello no entra=an ries-o, o rmacos
como las s!lonamidas, mo"alactam, diversos anal-sicos y
antiinlamatorios $!e tienen !n -ran eecto desplaador, as como los
contrastes para est!dios colan-io-ricos.
Los cidos -rasos li&res (ADL) estn reversi&lemente !nidos a la
al&@mina. ;ay !na red!cci'n si-niicativa de la !ni'n de la al&@mina a la
enil&!taona y enitona c!ando los niveles de los ADL estn m!y altos,
como oc!rre en la sepsis por -rmenes -ram ne-ativos.
b) Ta(a
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prod!cindose cam&ios entre los diversos compartimentos $!e son
dependientes de la edad. Se red!ce con la edad el porcenta/e de a-!a
corporal, desde el 9 B en el RN pretrmino de E * semanas al 6 B en
el adolescente, a e"pensas del compartimento e"tracel!lar ($!e pasa del
65 al B).
Los medicamentos para alcanar concentraciones compara&les en los
te/idos $!e en el plasma, precisan administrarse a ms altas dosis por
#ilo-ramo de peso, en los neonatos y ni=os pe$!e=os $!e en el ad!lto,
por s! mayor distri&!ci'n en el espacio e"tracel!lar .
I>. Metabolis(o 'e los "r(acos
l 'r-ano $!e intervine principalmente en la meta&oliaci'n es el %-ado,
pero tam&in los ri=ones, intestino, p!lmones y la piel son capaces de
realiar &iotransormaciones. Deneralmente con la meta&oliaci'n de las
dro-as se prod!cen comp!estos inactivos o con menor actividad, pero en
al-!nos casos se transorman en meta&olitos activos, por e/emplo la
teoilina se convierte en caena.
La tasa de rmaco removido se denomina aclaramiento. l aclaramiento
plasmtico (+l) es el vol!men de plasma del c!al !n rmaco es
completamente eliminado por !nidad de tiempo. l +l de !n determinado
'r-ano depende del l!/o san-!neo y de la tasa de e"tracci'n en dic%o
'r-ano ( F concentraci'n arterial7 concentraci'n venosa3concentraci'n
arterial), lo c!al depender adems del l!/o, de la cantidad del rmaco
$!e circ!la li&re y de la captaci'n, &iotransormaci'n y e"creci'n cel!lar.
;ay rmacos (cido acetil saliclico, isoproterenol, lidocaina, propanolol)
$!e son meta&oliados en !na -ran proporci'n c!ando pasan por el
%-ado (G B), y se clasiican como limitados por el l!/o. ;ay otros en
los $!e el aclaramiento %eptico es &a/o (E B) y se clasiican como de
capacidad limitada y $!e p!eden ser sensi&les a s! capacidad de !ni'n a
protenas (clindamicina), o insensi&les ( cloramenicol).
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a)+aptaci'n de los rmacos l primer paso en la meta&oliaci'n es la
captaci'n por la cl!la $!e lo &iotransorma. La li-andina o protena >, es
!na protena &sica $!e se !ne a la &ilirr!&ina y aniones or-nicos como
al-!nos rmacos, y esta presente en el %epatocito y en cl!las del
intestino del-ado, t@&!lo renal pro"imal. La concentraci'n de la li-andina
es &a/a en el eto y RN, pero se apro"ima a los valores ad!ltos a los 571
das de vida postnatal, siendo esto lo $!e pro&a&lemente e"pli$!e $!e el
aclaramiento %eptico en los neonatos este limitado en este periodo
inicial.
&)4iotransormaci'n. n el %epatocito la &iotransormaci'n aecta
principalmente a dos procesos enimticosH la ase I o no sinttica,
incl!ye las reacciones de o"idaci'n, red!cci'n, %idr'lisis e %idro"ilaci'n
para introd!cir o revelar !n -r!po !ncional dentro del s!strato $!e servir
para la reacci'n de ase II o sinttica $!e la con/!-a con a-entes
end'-enos como acetato, -licina, -l!tati'n, -l!cor'nido o s!lato, para
incrementar la polaridad de los prod!ctos intermedios meta&'licos y as
estim!la s! e"creci'n renal.
La mayora de los enmas $!e meta&olian los rmacos estn
localiados en el retc!lo endoplsmico liso de las cl!las. La onto-enia de
los enimas diiere entre las especies animales, especialmente para los de
las vas de o"idaci'n y -l!coronocon/!-aci'n, lo $!e diic!lta el e"trapolar
los datos de e"perimentaci'n animal.
Carias de las enmas de las ases I y II, $!e son c!antitativamente
importantes para el meta&olismo de los rmacos en los seres %!manos,
se e"presan de manera polim'rica y, por consi-!iente estn sometidas a
enorme variaci'n de s! actividad d!rante el desarrollo, lo $!e inl!ye en
eval!aci'n de la armacoterapia.
Los citocromos 275 %epticos son los responsa&les de la mayora delas reacciones de la ase I cataliadas en el %-ado %!mano y representan
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!na s!peramilia de protenas $!e contienen %em y catalian el
meta&olismo de m!c%as de las s!stancias end'-enas lip'ilas
(esteroides, vitaminas liposol!&les, cidos -rasos, prosta-landinas,
le!cotrienos y trom&o"anos) y comp!estos e"'-enos. n el %om&re se
%an descrito %asta la ec%a * -enes y se %an dividido !ncionalmente en
dos clases 1) nmas esteroid'-enas (-lnd!las s!prarrenales,
-'nadas, placenta) y ) +itocromos $!e intervienen en el meta&olismo de
los rmacos, pla-!icidas y contaminantes del am&iente. Los citocromos
25 $!e %an sido identiicados como importantes para el meta&olismo
de los rmacos pertenecen a las amilias -nicas +>21, +>2 y +>2*.
S! actividad esta dismin!ida en el eto en !n *75 B respecto a s!
actividad en el ad!lto, prod!cindose !na rpida mad!raci'n postnatal del
sistema monoo"i-enasa del citocromo 275, lo $!e aecta a la tasa de
eliminaci'n de enitona, eno&ar&ital..., de orma $!e la vida media del
eno&ar&ital es mayor de %oras entre los 75 das de vida, de 1
%oras entre los 5715 das de vida y de 5 %oras a partir del mes.
Las reacciones de con/!-aci'n de la ase II, sintetian comp!estos ms
sol!&les en a-!a, al com&inarlos con !na molc!la end'-ena $!e acilite
s! e"creci'n. Dlicina, acetato, -l!tati'n, s!lato y -l!cor'nido son las
molc!las end'-enas $!e se !nen a los rmacos, y estos de&en poseer
-r!pos !ncionales especicos para ello (car&o"ilo, %idro"ilo, amino o
s!lidrilo), o ad$!irirlos en la ase I. La va mas rec!entemente !tiliada
es la de la -l!coronocon/!-aci'n, y al nacer esta limitada s! capacidad
d!rante los primeros das de vida, pero ello se compensa con !n me/or
desarrollo de la va de la s!lataci'n. l eno&ar&ital p!ede ind!cir la
mad!raci'n de la va de la -l!coronocon/!-aci'n. La con/!-aci'n con
-licina mad!ra antes en el %-ado etal, y ciertas reacciones de metilaci'n
$!e no son clnicamente si-niicativas en ad!ltos, parecen ser
!ncionales en el eto y RN, lo $!e permite la metilaci'n de la teoilina a
caena a las 17 semanas de edad -estacional (D).
c) liminaci'n de los rmacos. La eliminaci'n se e"presa como la vidamedia de !n rmaco (t13 ), lo $!e descri&e el tiempo $!e se re$!iere
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para $!e la mitad de s! concentraci'n en san-re desapareca (t13 F
.69* Cd3 +l), siendo !n parmetro @til para planiicar la dosiicaci'n de
los rmacos.
>. E:crecin renal.
La mayora de las los rmacos y3o s!s meta&olitos son e"cretados del
or-anismo por los ri=ones. La e"creci'n renal depende de la iltraci'n
-lomer!lar, la rea&sorci'n t!&!lar y la secreci'n t!&!lar.
La cantidad de !n rmaco $!e es iltrado depende del l!/o plasmtico
renal y del -rado de !ni'n a las protenas. l l!/o san-!neo renal se
incrementa con la edad como consec!encia del a!mento del -asto
cardiaco y de la red!cci'n de las resistencias vasc!lares periricas. l
ri='n de !n neonato reci&e el 576 B del -asto cardiaco, mientras $!e el
del ad!lto !n 1575 B. l l!/o plasmtico renal promedia los 1 ml3min. al
nacer en comparaci'n con los 1 ml3min. en los ad!ltos.
l ndice de iltraci'n -lomer!lar est directamente relacionado con la
edad -estacional, por de&a/o de las * semanas de D. Al nacer es de 7
ml3min en los RN?, incrementndose a 7 ml3min en los 7* primeros
das de vida postnatal, mientras $!e en los premat!ros de E * sem. de
D se eleva de 1 ml3min al nacer a 7* ml3min. l incremento posterior
esta relacionado con la edad postconcept!al y no con la postnatal. Se
alcanan los valores del ad!lto a los .575 meses de edad. Se %a
o&servado !na dismin!ci'n del t13 para la -entamicina en los RNs
menores de J das, prolon-ndose en los menores de * sem. de D.
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st!dios de armacocintica con ampicilina, ticarcilina, penicilina D y
metilcilina, $!e !tilian la va del 2A; para ser activamente secretados,
m!estras $!e tienen !n t13 $!e vara inversamente con la edad
-estacional. La !rosemida es otro rmaco $!e es secretado por la va
del 2A; en lo t@&!los pro"imales, teniendo prolon-ado s! t13 en los
RNs, en comparaci'n con el ad!lto. n los RNs pretrmino el t13 es de
19.9 %oras y en los trmino de J.J %oras, mientras $!e en el ad!lto era
de * min!tos.
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Errores osibles en las t0cnicas 'e a'(inistracin 'e los "r(acos
Kactores $!e aectan a la preparaci'n (dosis)
il!ciones inapropiadas
Similit!d en la apariencia de !nidades de dosis
2rdidas potenciales de -randes cantidades de rmacos en
espacios m!ertos Inapropiada orm!laci'n del rmaco para la
va de administraci'n
Inadec!ado eti$!etado de las dosis e los in-redientes Inadec!ada
concentraci'n del rmaco y3o osmolaridad rrores en la
interpretaci'n de las ordenes de tratamiento
Kactores $!e inl!encian la administraci'n i.v.
2rdidas de rmacos con los cam&ios de las lneas de in!si'n
Retraso en la administraci'n de la dosis total c!ando la lnea est
o&str!ida
Incremento de la concentraci'n plasmtica tras !na rpida in!si'n
en pacientes con pe$!e=os vol@menes en los compartimentos de
distri&!ci'n