GENERALIDADES EN
DEMENCIASDra.Yazmìn Mora Cambronero
FISIOPATOLOGIAUNIBE
Bases Bioquímicas de las Enfermedades
Neurodegenerativas
Proteostasis
EQUILIBRIO
• Proceso que mantiene el equilibrio entre la producción y la destrucción o reciclado de las proteínas corporales
Desequilibrio
AGREGACIÓN DE PROTEINAS
Enfermedades
Neurodegenerativas
• Comparten una característica común:
•El depósito o agregación de proteínas anormales extra o intracelularmente.
MECANISMOS DE DEFENSA
CELULAR
• Un fallo en la estructura de los polipéptidos representa un problema serio para la viabilidad y función celular
• Las neuronas son vulnerables al efecto tóxico de estas proteínas MUTANTES
MECANISMOS DE DEFENSA
CELULAR
• La célula se protege contra las proteínas mal ensambladas
¿ CÓMO ?
• Con varios tipos de mecanismos de defensa celular…
CHAPERONAS
• La primera línea de defensa contra las proteínas mal ensambladas.
• Promueven el correcto plegamiento de las proteínas conforme salen de los ribosomas.
Sistema Ubiquitina-Proteasoma
• Degrada proteínas que no son plegadas o ensambladas correctamente
• Degrada proteínas dañadas o envejecidas” (vida media corta)
Proteasomas
• Se encarga de degradar proteínas nucleares y citosólicas mal ensambladas o mal plegadas.
• Las proteínas van marcadas por ubiquitina y luego el proteasoma las degrada.
• Las proteínas deben de estar desenrolladas antes de entrar al proteasoma.
SISTEMA
UBIQUITINA-PROTEASOMA
• Las enfermedades neurodegenerativas son llamadas proteinopatías porque su origen ocurre en la acumulación de alguna proteína y su eliminación depende del sistema de desintegración proteica:
UBIQUITINA - PROTEASOMA
Fallo en el sistema
• Si no se detecta la proteína anormal
• Factor inicial o acelerante de la enfermedad neurodegenerativa
• Complejos proteicos grandes no pueden entrar al sistema proteasoma para ser desintegrado
• Proteasoma no rompe enlaces poliglutamina de estas enfermedades
Enfermedades asociadas
con fallo en el sistema• Acúmulos proteicos en Enfermedad de
Alzheimer :• Depósitos de Beta Amiloide• Ovillos neurofibrilares (hiperfosforilación
de proteína tau)
• Acúmulos proteicos en Enfermedad de Huntington: Lenta en producir acumulación tóxica
Sistema
Lisosomal Macroautofágico• Elimina organelas enteras y complejos
multiproteicos
• Este mecanismo incluye formación de estructura de doble membrana
AUTOFAGOSOMA
• El autofagosoma se fusiona con lisosoma y forma
AUTOFAGOLISOSOMA
• Actúan enzimas acídicas e hidrolasas
Sistema
Lisosomal Macroautofágico
Enfermedades asociadas a
fallo en el sistema
autofagolisosoma
• Ataxia espinocerebelar
• Enfermedad de Parkinson familiar ( sinucleinopatías)
• Demencia frontotemporal
Apoptosis
• Es frecuente que se produzcan proteínas mal ensambladas o plegadas que activen el sistema de respuesta
• Soportan por corto tiempo proteínas defectuosas pero en condiciones crónicas se activa la APOPTOSIS
Apoptosis
Apoptosis
• La apoptosis esta afectada en las enfermedades neurodegenerativas
• Estas enfermedades son de inicio tardío
• Hace suponer que la incapacidad de eliminar moléculas anormales progresa con la edad
• Las proteínas acumuladas de forma intra o extraneuronal pueden dar apoptosis pero antes disfunción de la red neuronal
Enfermedades
Neurodegenerativas• Inician el fenómeno fisiopatólogico
muchos años antes del inicio de los síntomas
• El acúmulo de proteínas anormales no ocurre rápidamente, se acumulan antes de los síntomas
• Apoptosis esta afectada en la mayoría de enfermedades neurodegenerativas
CLASIFICACIÓN
• Combina descripción clínica, histológica y bioquímica
Clasificación general de las demencias degenerativas
1. sinucleinopatiasa. Enfermedad de Parkinsonb. Atrofia multisistémicac. Demencia con cuerpos de Lewyd. Hallervorden-Spatz
2. Taupatíasa. Degeneración corticobasalb. Parálisis supranuclear progresivac. Demencia frontotemporald. Enfermedad de gránulos argirófilos
3. Amiloidopatíasa. Enfermedad de Alzheimerb. Angiopatía congofila
4. Poliglutaminopatíasa. Enfermedad de Huntingtonb. Otras ataxias
Epidemiología
• Común en personas mayores
• 3 millones individuos con demencia en USA para el 2003
• 6-8% mayores de 65
• 30% mayores de 85
• Vida media varía de acuerdo al diagnóstico una vez iniciado los síntomas.
Definición
• Llaves del diagnóstico:
• Disfunción cognitiva, principalmente en memoria
• Interfiere significativamente en el trabajo o actividades sociales
Déficits Cognitivos
En al menos dos o más de los siguientes:
En memoria reciente
Lenguaje
Función visuespacial
Función ejecutiva
Atención
Orientación
Enfermedad de Alzheimer
• La causa mas común de demencia en el adulto mayor
• 50-60% demostrado por autopsia
• La manifestación mas común:• Olvido excesivo de las cosas
FISIOPATOLOGIA
•Cambios neuropatológicos:• Ovillos neurofibrilares• Placas de amiloide ( placas seniles )
•Neurotransmisores: Ach, NE, serotonina
•Genética:• Polimorfismos • Mutaciones esporádicas
Cambios Neuropatológicos
• Áreas de Neocortex, hipocampo y corteza entorinal
• Depósitos extracelulares de B ‘amiloide en las placas seniles
• Formación intracelular de ovillos neurofibrilares: forma anormalmente fosforilada de proteína tau asociada a microtúbulos
• Pérdida de sinapsis neuronales y neuronas piramidales
Placas amiloides
1. Depósitos extracelulares de AA proteolíticos 39-42 fragmentos derivados de una proteína transmembrana precursora de amiloide.2.Células reactivas gliales ( fagocitos).3.Componentes proteináceos: APO E y NAC ( componente no B amiloide), L sinucleinopatías y complemento.
Placas amiloides
• Depósitos existen predominantemente como AA de 42 péptidos
• Menos solubles
• Mayor agregación que 40 AA
• Vías de las secretasas:• L secretasa: producto final ( P3) que no
tiene placas amiloides• B secretasa: producto final de 40 y 42 AA• G secretasa : vía común
Placas amiloides
• ¿PATOGNOMÓNICAS DE EA?
• NO
• Enfermedades por priones:• Creutzfeld- Jakob• Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Sheinker• Insomnio fatal familiar
• Demencia pugilística
• Cerebros de personas sin demencia clínica
• NO CORRELACIONAN CON GRADO DE DEMENCIA
Ovillos neurofibrilares
• 1.Agregados intracelulares relativamente insolubles
• 2.Filamentos de una proteína (tau) hiperfosforilada anormalmente asociada a microtúbulos
• 3.Proteína tau: ensamblaje y estabilización de microtúbulos
• 4.Acumulación desestabilización y disrupción del citoesqueleto del sistema transportador intracelular
Ovillos neurofibrilares
• ¿PATOGNOMÓNICOS DE EA?
• NO
• 1. Enfermedades neurodegenerativas:
• Demencia frontotemporal• Degeneración córticobasal• Parálisis supranuclear progresiva
• 2. Demencia pugilística
• 3.Cerebros de personas sin demencia clínica
• CORRELACIONA CON EL GRADO DE DEMENCIA
Relación ON - PS
• Evento inicialAlteraciones en la proteína precursora de amiloide
Acumulación intraneural de B amiloide
Disrupción intracelular de vías de transporte
Pérdida de proteína precursora de amiloide soluble presináptica ( B amiloide 42 )
Aumenta fosforilación de Tau, disrupción de la integridad del sistema microtubular
Relación ON-PS
• Acumulación extracelular de remanentes de neuronas degeneradas – B amiloide
• Precipitan eventos patológicos secundarios
• Activación de microglia – Respuesta inflamatoria
• LESION CEREBRAL
Genética• 1. Mutaciones:
• Causa menos común• 1o mutaciones en el gen de la proteína
precursora de amiloide---cromosoma 21• 60 mutaciones en el gen de presenilina 1
(PS1)----cromosoma 14• 2 mutaciones gen presenilina 2 ( PS2)---
cromosoma 1• Presenilina: proteína transmembrana
importante en el clivaje de PPA por la B- secretasa y G- secretasa
• 2. Polimorfismos genéticos:• Alelo E4 de ApoE
NEUROTRANSMISORES
SISTEMA COLINERGICO
SISTEMA COLINERGICO
• Sistema cerebro basal anterior
• Encargado de mantener operativa la corteza cerebral y papel decisivo en procesos de memoria y atención selectiva.
• Bucle córtico estriatal controla percepción,aprendizaje, conocimiento, afectividad, juicio y sueño REM
• 1. Núcleos prosencéfalo basal: Ach
• 2. Núcleos del rafé: serotonina
• 3. Locus coeruleus: NA-A
• 4. Sustancia nigra: DA
SISTEMA COLINERGICO
• 3 sistemas:• 1. Inervación HIPOCAMPO, amígdala,
córtex frontal, parietal, temporal y occipital.
• Núcleo de MEYNERT: CAT y ACE• 2.Tronco cerebral, parte rostral: sistema
pedúnculo-pontino-tálamo-córtico-retículo-nigral
• 3.Estriado: ganglios de base – corteza frontal
Sistema serotoninérgico
• 1-2 % se produce en el cerebro ( regiones del Rafé del tronco cerebral, protuberancia) por hidroxilación del triptófano y posterior descarboxilación
• Resto se produce en plaquetas, mastocitos y células cromafines
• NT inhibitorio
• Disminución actividad colinérgica
• Alteración de receptores postsinápticos de 5-HT secundario a denervación colinérgica
Sistema noradrenérgico
• Cerebro, células cromafines, ganglios y nervios simpáticos
• Locus coeruleus y tegmento lateral
• Inhibidor
• Aumento de placas seniles, disminución de la actividad de la DBH
• 40% disminución actividad DBH
• Alteración tardía
Sistema dopaminérgico
• Actividad motora, emoción y motivación
• Cambios no son constantes
• Síntomas extrapiramidales asociados y no tanto con la cognición
Enfermedad de Alzheimer
• La observación inicial es que el paciente repite preguntas
• Olvida pagar recibos, tomarse tratamientos, y tiene problemas de orientación
• Apatía y desinterés por actividades que realizaba previamente
• Algunos cursan con depresión severa
Enfermedad de Alzheimer
• Estudios Diagnostico: RMN muestra atrofia del hipocampo
• Determinación de Beta amiloide y proteína tau en LCR otros…
• Pronóstico malo
• Sobrevida en relación a estadio de dx
• Tratamiento: inhibidores de acetilcolinesterasa
Demencia Asociada a Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy
• Cuerpos de Lewy presentes en autopsia en 10-30%
• Parkinsonismo espontáneo precede a la demencia por varios años
• Pacientes desarrollan manifestaciones motoras y trastornos del sueño
• Trastorno cognitivo asociado a amnesia anterógrada
• Mutación L – sinucleína y cromosoma 4 ( forma familiar)
• Disminución actividad Ach y DA
Demencia por cuerpos de Lewy
1912
Clásicamente asociadas a Enfermedad de Parkinson primaria
Inclusiones citoplasmáticas en neuronas colinérgicas y monoaminas
Sustancia nigra, locus ceruleus y núcleo basal de Meynert
Centro denso eosinofílico rodeado de halo claro
Demencia Asociada a
Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy• Trastornos motores:
• Trastorno de la marcha• Balance• Rigidez• Bradiquinesia• Riesgo de caídas
Demencia Asociada a
Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy• Trastorno cognitivo:
• Predominantemente amnesia anterógrada
• Con mayor deterioro en función ejecutiva y visuespacial
Demencia Asociada a
Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de
Lewy• Trastorno del sueño: REM
• Sueño excesivo durante el día• Alucinaciones visuales muy bien
estructuradas• Sueños vívidos
Demencia Asociada a
Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy
• Tienen progresión mas acelerada que la EA y sobrevida más corta
• Con mejoría ante tratamiento para disfunción motora, trastorno del sueño, y deterioro cognitivo usando inhibidores de acetilcolinesterasa
Demencia Frontotemporal
Maurice Ravel
Demencia frontotemporal
• Presentación dramática semejante a trastorno psiquiátrico
• Principales manifestaciones son cambios en la personalidad, comportamiento y juicio
• Preservación relativa de la memoria
• El TAC es útil en el diagnóstico:• Atrofia focal prefrontal o atrofia temporal
anterior
Demencia Frontotempor
al
1892 Arnold Pick : atrofia lobar con demencia afásica1911 Louis Alzheimer describe los cuerpos de PickInclusiones citoplasmáticas de proteína tauVariante de FTD con cuerpos de Pick es rara
Demencia Frontotemporal
• Representa 50% de las demencias en menores de 60 años
• 5% de todas las demencias neurodegenerativas
• Esporádica la mayoría
• Mutación genética: Proteína tau cromosoma 18
• Tres variantes:• Demencia frontotemporal: lóbulo frontal• Afasia progresiva no fluente: lóbulo frontal izq• Demencia semántica: lóbulo temporal izq
Demencias Rápidamente
Progresivas
Enfermedad de Creutzfeldt-
Jacob• Demencia de inicio subagudo (semanas o meses)
• Acompañado de manifestaciones motoras como extrapiramidalismo, síndromes extraoculares o cerebelares.
• Inicia con trastornos de conducta y personalidad (depresión y agitación)
• Deterioro cognitivo
• Convulsiones frecuentes en el progreso de la enfermedad
• Forma más frecuente es la esporádica
• 15% familiares: autosómica dominante, gen PRND cromosoma 20
Enfermedad de Creutzfeldt-
Jacob• Encefalopatía espongiforme más común del ser humano
• 1980 ¨enfermedad de las vacas locas¨
• Scrapie ( ovejas y cabras )
• Prusiner: moléculas compuestas únicamente por material proteico
• Priones capaces de propagarse en un mismo huésped y trasmitirse a otros en períodos de incubación prolongados
• Proteína priónica es solamente un receptor para un virus
• No se conoce mecanismo exacto de propagación
Enfermedad de Huntington
• Autosómica dominante
• Etapa media de la vida adulta
• Espectativa de vida 12-15 años
• Inicialmente coreoatetosis y luego demencia
• Perturbaciones emocionales, trastornos de la conducta y la personalidad
Enfermedad de Huntington
• Pérdida de neuronas en los núcleos caudados y gliosis
• Repetición del trinucleótido CAG ( excesivamente largo), brazo corto del cromosoma 4
• Acumulación intraneuronal de huntingtina (producto anormal de la secuencia CAG )
Enfermedad de Huntington
Conclusiones
• Las enfermedades neurodegenerativas son llamadas proteinopatias porque su origen ocurre en la acumulación de alguna proteína y su eliminación depende de varios sistemas de desintegración proteica
Conclusiones
• El fallo en los mecanismos de eliminación de proteínas anormales es el factor inicial o acelerante de las enfermedades neurodegenerativas
Conclusiones
• Las enfermedades neurodegenerativas son de inicio tardío lo que hace suponer que la incapacidad de eliminar moléculas anormales progresa con la edad
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