Guía Farmacoterapéutica Interniveles de las Islas Baleares
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Febrero de 2008
Profesores y revisores del tema: Antonia Artigues Barceló – Servicio de Medicina Interna del Hospital de Manacor Luis Bernacer García - Servicio de Medicina Interna del Hospital de Manacor Andrés Calvo Pérez – Servicio de Ginecología del Hospital de Manacor Francisco Campoamor Landín – farmacólogo clínico del Hospital Universitari Son Dureta Eugenia Carandell Jager – Unidad de Programas de GAP Mallorca José Miguel Catalán Larracoechea – Servicio de Traumatología del Hospital Comarcal de Inca Cinta Escuder Capafons – Servicio de Traumatología del Hospital de Manacor José María Coll Benejam – C.S. Dalt Sant Joan (Gerencia Menorca) Mª Ángeles Farreny – Servicio de Rehabilitación del Hospital Son Llàtzer Jordi Fiter Aresté – Servicio de Reumatología del Hospital Universitari Son Dureta Juan Femenías – Servicio de Traumatología del Hospital Universitari Son Dureta Margarita Gómez Suau – C.S. Casa del Mar (GAP Mallorca) Nora Izko Gartzía – farmacéutica de AP del sector Migjorn de Mallorca María Martín-Rabadán Muro – C.S. Can Misses (Gerencia Ibiza-Formentera) Carmen Pata – farmacéutica de AP de Ibiza-Formentera Guillermo Ripoll - Servicio de Traumatología del Hospital Universitari Son Dureta Inmaculada Ros – Servicio de Reumatología del Hospital Son Llàtzer Bartomeu Togores – Coordinador de la Unidad de Ortogeriatría del Hospital Joan March Ana Urruticoechea Arana – Servicio de Reumatología del Hospital Can Misses
Coordinación del curso: Cecilia Calvo Pita – Servicio de Farmacia, SSCC del ib-salut
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Objetivo de la sesión:
Análisis, valoración y aplicación de la evidencia científica con el fin de realizar una SELECCIÓN de
fármacos para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y definir el LUGAR EN LA
TERAPÉUTICA para cada uno de ellos
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Trastorno progresivo y sistémico del esqueleto caracterizado por una baja masa ósea y por el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente incremento de la fragilidad del hueso y de la susceptibilidad a la fractura
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy (2001)
Definición actual de osteoporosis
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Aquella ocasionada por un traumatismo de bajo impacto (por ejemplo una caída estando de pie o en sedestación)
Se excluyen las debidas a un accidente
Las fracturas por fragilidad son la consecuencia clínica de la osteoporosis
fractura por fragilidad
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Localizaciones de las fracturas por fragilidad
• Fracturas vertebrales:
Las fracturas vertebrales morfométricas son asintomáticas y no implican una pérdida de la calidad de vida de la paciente
Las fracturas vertebrales sintomáticas disminuyen la calidad de vida de la paciente
• Fracturas no vertebrales: cadera, húmero, clavícula...
Las fracturas de cadera incrementan en gran medida la morbimortalidad y disminuyen la calidad de vida → una de cada cinco pacientes no vive más de un año tras la fractura
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Factores de riesgo de fractura por fragilidad
• Edad avanzada
• Factores de riesgo clínicos• DMO disminuida
Se estima que sólo un tercio del riesgo de fractura es atribuible al descenso de la DMO
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
El objetivo terapéutico en la osteoporosis es reducir las fracturas por fragilidad, no
incrementar la DMO
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
¿cuándo necesitamos densitometría y cuándo debemos utilizar medicamentos?
Candidatas a terapia farmacológica sin necesidad de densitometría:
• Mujeres con fractura clínica previa por fragilidad
• Mujeres sin fractura previa, con riesgo alto de fractura
Candidatas a terapia farmacológica tras realización de densitometría:
• Mujeres sin fractura previa, con riesgo medio de fractura si además presentan osteoporosis densitométrica
No emplear tratamiento farmacológico en:
• Mujeres sin fractura previa, con riesgo bajo de fractura
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
“Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid”
Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, 2007
¿cuándo tratar?Tablas de riesgo de fractura
• Elaboradas a partir de datos epidemiológicos de fractura en nuestro país (Comunidad de Madrid)
• Aplicables a mujeres que no han sufrido fractura de cadera o vertebral sintomática previamente
• Aún no están validadas
• Se determinan los factores de riesgo más relevantes
• Emiten recomendaciones de cuándo tratar farmacológicamente
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Factores clínicos a considerar para el cálculo del riesgo de fractura
Factores clínicos de riesgo de fracturaPuntuación de
riesgo
Índice de masa corporal (IMC) ≤ 19 1
Antecedente personal de fractura después de los 50 años (preferentemente fractura de húmero, antebrazo, pelvis,
fémur y pierna)1
Antecedente familiar de fractura de cadera (madre, padre, hermana)
1
Fractura vertebral morfométrica previa: disminución del 20% de altura del cuerpo vertebral
2
Extraído de “Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid”. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, 2007
La edad viene después…
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Tablas de riesgo de fractura
Extraído de “Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid”. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, 2007
Riesgo absoluto en porcentaje de fractura de cadera en los próximos 10 años (según la
edad y puntuación de riesgo)
Riesgo absoluto en porcentaje de fractura vertebral morfométrica en los próximos 10 años
(según la edad y puntuación de riesgo)
La densitometría viene después…
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Medida de la densidad mineral ósea
• La prueba diagnóstica adecuada para medir la DMO es la DEXA (Absorciometría Dual de rayos X)
• En donde mejor predice el riesgo de fractura la DMO es en la región ósea analizada, por ello la DEXA se debe realizar en cuello femoral o columna lumbar
• No siempre es necesaria para tomar la decisión de instaurar tratamiento farmacológico
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Osteoporosis densitométrica
Categoría Valor de DMO (T-score)
Situación normal > - 1 DE
Osteopenia < -1DS y > -2,5 DE
Osteoporosis densitométrica ≤ -2,5 DE
Osteoporosis establecida ≤ -2,5 DE + fractura por fragilidad
Según la definición de la OMS, 1994T-score: valor que compara la densidad mineral ósea (DMO) con respecto a la DMO media de la población adulta joven del mismo sexo, se expresa en forma de desviación estándar respecto a la media (DE)
Densidad mineral ósea (DMO): cantidad de mineral óseo contenido en un cierto volumen de hueso. Pero no hace referencia a la “calidad” del hueso
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
¿cuándo tratar con medicamentos?Algoritmo para la toma de decisiones en prevención primaria de fracturas en mujeres,
según la edad y puntuación de riesgo
Extraído de “Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid”. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, 2007
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
No está indicado el tratamiento farmacológico de mujeres con osteopenia sin ningún otro factor de riesgo
de fractura
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Intervenciones no farmacológicas
Modificación del estilo de vidaDieta equilibradaAporte suficiente de calcio y vitamina D en la dietaExposición solarEjercicio físicoEvitar hábitos tóxicos: tabaco, alcohol, cafeína
Prevención de caídasEliminación de obstáculos ambientalesActuación alteraciones sensoriales o funcionales: vista, oído, calzado…Protectores de caderaMedicamentos: revisar psicofármacos, antihipertensivos...
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Tratamiento farmacológico
Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares
tomando como criterios de selección la eficacia, seguridad,
adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios
EVIDENCIA CIENTÍFICA
CALCIO y VITAMINA D
BIFOSFONATOS
RALOXIFENO
CALCITONINA
ESTRONCIO
PTH y ANÁLOGOS
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Tratamiento hormonal sustitutivo y osteoporosis
el balance beneficio/riesgo
desfavorable de la THS impide que se pueda considerar
como una alternativa válida para la prevención
de fracturas asociadas a la osteoporosis
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Evolución del consumo de medicamentos para la osteoporosis en los últimos años
Datos de consumo de medicamentos para la osteoporosis en la Comunidad Autónoma del País Vasco entre los años 2000-2006. Fuente: Dirección de Farmacia, Departamento de Sanidad.
Información Farmacoterapéutica de la Comarca, Vol 14, Nº 10, noviembre-diciembre de 2006
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
CALCIO + VITAMINA D en prevención de fracturas
ENSAYOS CON CALCIO Y VITAMINA D
Existe controversia acerca de si se deben emplear suplementos de calcio y vitamina D en el tratamiento de la osteoporosis y las dosis necesarias• La vitamina D sin asociar con calcio no reduce la incidencia de fracturas por
fragilidad (Avenell, revisión Cochrane)
• Dosis de 800 UI diarias de vitamina D reducen las fracturas en un metaanálisis con pacientes institucionalizados y no institucionalizados, pero dosis de 400 UI diarias no proporcionaron ningún beneficio (Bischoff-Ferrari, JAMA 2005)
• En un metaanálisis, los suplementos de calcio y vitamina D (400-800 UI diarios) reducen el riesgo de fractura por fragilidad, sobre todo con dosis de 800 UI de vitamina D y en pacientes con buena adherencia al tratamiento (Tang, Lancet 2007)
ENSAYOS CON FÁRMACOS PARA LA OSTEOPOROSIS• Las pacientes incluidas en los ensayos recibían concomitantemente
suplementos de calcio y vitamina D
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
SUPLEMENTOS DE CALCIO Y VITAMINA D
Deben emplearse en mujeres que reciben tratamiento farmacológico, como terapia adyuvante
CALCIO:• Los suplementos de calcio deben completar la ingesta diaria de calcio en la
dieta de modo que el computo total alcance los 1.500 mg diarios
VITAMINA D:• En mujeres sanas jóvenes, que viven en su domicilio y llevan una vida activa,
pueden ser suficientes 400 UI diarias de vitamina D• En mujeres de edad avanzada que viven institucionalizadas o recluidas en sus
domicilios se recomiendan 800 UI diarias de vitamina D• En mujeres con déficit de vitamina D, éste se debe corregir con dosis de
vitamina D superiores a las mencionadas
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Son controlados con placeboNo hay estudios comparativos directos entre los diferentes fármacosNo suelen incluir mujeres mayores de 80 años (las de mayor riesgo
de fractura de cadera)Las mujeres incluidas en los ensayos recibían suplementos de calcio
y vitamina DEn general, de una duración de tres a cuatro años La variable de valoración son las fracturas por fragilidad:
vertebrales y no vertebrales (entre ellas, las de cadera)
Generalidades de los ensayos clínicos en osteoporosis
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
BIFOSFONATOS
• Efecto antirresortivo: disminuyen la destrucción del hueso al actuar sobre los osteoclastos
• Se acumulan en el organismo de por vida
• Tienen otras indicaciones terapéuticas, además de la osteoporosis
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Eficacia de los bifosfonatos(formulación diaria)
Realizados en poblaciones heterogéneas, con diferente edad y riesgo de fracturaEl único ensayo realizado específicamente en prevención primaria de fracturas es el ensayo FIT-2 con alendronato
Reducción fracturas vertebrales Reducción fracturas de cadera
ETIDRONATO SÍ NO
ALENDRONATO SÍEnsayos FIT (Black 1996, Cummings 1998)
SÍEnsayo FIT-1 (Black 1996)
RISEDRONATO SÍEnsayos VERT (Harris 1999, Reginster 2000)
SÍEnsayo HIP (Mc Clung 2001)
IBANDRONATO SÍEnsayo BONE (Chesnut 2004)
NO
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Eficacia de las formulaciones no diarias
Han demostrado no inferioridad en lo que respecta a incremento de la DMO frente a las formulaciones originales, pero no han demostrado reducción de fracturas, aunque se asume la eficacia demostrada por la formulación diaria:
Alendronato oral semanal
Risedronato oral semanal
Ibandronato oral mensual
Ibandronato intravenoso trimestral
¿iguales?
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Seguridad comparada de los bifosfonatos
• Efectos gastrointestinales de tipo general: dispepsia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento,…
• Alteraciones a nivel esofágico: esofagitis, erosiones y úlceras• Los ensayos de risedronato no excluían a pacientes con problemas
gastroesofágicos, pero su superioridad sobre alendronato sólo sería concluyente si hubiese un ensayo comparativo directo
• Osteonecrosis mandibular• Síndrome pseudogripal con administración intravenosa y también
en la semanal/mensual
No parece que ninguno de los bifosfonatos presente un perfil de seguridad más favorable que los otros
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Adecuación comparada de los bifosfonatosFármaco ETIDRONATO ALENDRONATO RISEDRONATO IBANDRONATO
Posología diaria400 mg/día en pauta cíclica de 14 días cada tres mesesNo más de 20 ciclos
10 mg/día 5 mg/día ---
Posología larga --- 70 mg/semana35 mg/semana2 x 75 mg/mes
150 mg/mes
Administración inyectable (IV directa)
3 mg/3 meses
• Todos exigen unas condiciones especiales de administración, con diferencias en el período necesario de bipedestación tras la ingesta
• Separados de las comidas y de los suplementos de calcio y vitamina D
• La administración semanal ha demostrado proporcionar una mayor adherencia al tratamiento que la diaria
• La administración mensual no ha demostrado proporcionar una mayor adherencia al tratamiento que la diaria, sólo preferencia por parte de las pacientes (estudio BALTO)
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Coste comparado de los bifosfonatos
Coste anual del tratamiento, tomando el precio de la especialidad más barata o el de referencia (precios extraídos del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut del mes de diciembre de 2007)
474,56 €
415,92 €
502,27 €
502,27 €
372,43 €
321,72 €
321,72 €
16,28 €
IBANDRONATO 3 mg inyectable
IBANDRONATO 150 mg mensual
RISEDRONATO 35 mg semanal
RISEDRONATO 5 mg diario
FOSAVANCE
ALENDRONATO 70 mg semanal
ALENDRONATO 10 mg diario
ETIDRONATO pauta cíclica
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
SELECCIÓN DE BIFOSFONATOS
• Alendronato y risedronato son los únicos bifosfonatos que han demostrado reducir el riesgo de fractura de cadera frente a placebo
• Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguno de los bifosfonatos presente un perfil de efectos adversos más favorable que los otros
• Alendronato y risedronato semanal mejoran el cumplimiento terapéutico• Alendronato es la alternativas de menor coste, situación favorecida por la existencia de
especialidades farmacéuticas genéricas
Por todo lo expuesto, ALENDRONATO y RISEDRONATO se consideran los bifosfonatos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares, dado que son las dos que aportan evidencias más robustas en la prevención de la
fracturas de cadera y porque ningún otro bifosfonato presenta ventajas en lo que a seguridad, adecuación y coste se refiere
Alendronato es la alternativa más eficiente
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Combinación de alendronato 70 mg + 2.800 UI de colecalciferol de administración semanal
• Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en pacientes con riesgo de insuficiencia de vitamina D
• El único ensayo de eficacia demostró reducir el déficit de vitamina D en mujeres sin déficit que limitaban su exposición a la luz solar durante 15 semanas
• No se ha demostrado la bioequivalencia entre la dosis semanal de 2.800 UI y la diaria de 400 UI de colecalciferol
• Las combinaciones de fármacos a dosis fijas presentan el inconveniente de su poca flexibilidad
• La dosis de 400 UI de colecalciferol al día resulta insuficiente en la mayor parte de las mujeres candidatas a tratamiento con bifosfonatos (ancianas con escasa exposición solar), que deberían recibir un suplemento mayor de vitamina D
• No incluye al calcio, imprescindible en el abordaje terapéutico de la osteoporosis
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
¿es apropiada la combinación a dosis
fijas de alendronato y colecalciferol?
No elimina la necesidad de administrar diariamente suplementos de calcio y
vitamina D, luego no reduce necesariamente el número
de tomas
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
RALOXIFENO
Modulador selectivo de los receptores estrogénicos:• Efecto estrogénico sobre el hueso• Efecto antiestrogénico sobre la mama y el endometrio
(efecto protector frente al desarrollo del cáncer de mama)
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Criterios de selección de raloxifeno
• Un solo ensayo, MORE (prevención primaria y secundaria de fracturas), en el que demostró una reducción de las fracturas vertebrales; no redujo el riesgo de fractura no vertebral
• No presenta los efectos adversos gastroesofágicos de los bifosfonatos
• Efectos adversos frecuentes: sofocos, calambres en las piernas, síndrome gripal, edema periférico
• El balance beneficio/riesgo es muy estrecho debido al riesgo elevado de desarrollar tromboembolismo venoso (pulmonar, retiniano)
• Posología cómoda (60 mg diarios, vía oral) sin las exigencias de los bifosfonatos
• Se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin comidas
• Coste similar a los bifosfonatos
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
RANELATO DE ESTRONCIO
• La parte activa de la molécula es el ión estroncio, que se incorpora al hueso sustituyendo al calcio
• Se ha promocionado como de acción “dual”: inhibe la resorción ósea a la vez que favorece la formación de hueso
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Criterios de selección de ranelato de estroncio
• En el ensayo SOTI (prevención secundaria de fracturas) demostró una reducción de las fracturas vertebrales radiológicas
• En el ensayo TROPOS (población mixta) redujo las fracturas no vertebrales, en el límite de la significación estadística
• No presenta los efectos adversos gastroesofágicos de los bifosfonatos, pero sí nauseas y diarrea
• Se ha asociado con un incremento de tromboembolismo venoso y embolia pulmonar
• Alerta de la AEMPS por síndrome DRESS• Posología cómoda (2g en solución), sin los requisitos de los
bifosfonatos• Administración separada de las comidas y de los suplementos de
calcio y vitamina D• Coste superior a los bifosfonatos
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Síndrome DRESS
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
CALCITONINA
• Hormona que participa en la regulación del metabolismo del calcio
• Calcitonina de salmón por vía intranasal
• Indicación en osteoporosis posmenopáusica establecida
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Criterios de selección de calcitonina
• Un único ensayo, PROOF (prevención secundaria de fracturas), en el que demostró una reducción de las fracturas vertebrales radiológicas; no redujo el riesgo de fractura no vertebral
• Efectos adversos a nivel local: rinitis, epistaxis, rinitis ulcerativa…
• Vía de administración menos conveniente que la oral
• Precisa refrigeración
• Baja adherencia al tratamiento debido a los efectos adversos, incluso en el ensayo clínico (abandono del 60% de las pacientes a los 5 años de tratamiento)
• Coste bastante superior a los bifosfonatos, aunque se suele emplear durante períodos limitados de tiempo
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
PTH y ANALOGOS
• La PTH es el principal mediador del metabolismo del calcio y estimula la formación ósea
• Son “formadores de hueso”
• Teriparatida es el fragmento 1-34 N-terminal del la PTH
• rPTH es la hormona natural (1-84) obtenida por tecnología de ADN recombinante
• Administración subcutánea
• Límite de duración de tratamiento: 18 meses para teriparatida y 24 meses para rPTH
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Eficacia de teriparatida y rPTH• Los ensayos clínicos no se han realizado sobre mujeres que
hubiesen fracasado a otras alternativas terapéuticas (2ª línea de tratamiento), aunque era previsible que su lugar en la terapéutica fuese ese
• Las poblaciones de los ensayos presentaban alto riesgo de fractura
• Los ensayos se interrumpieron prematuramente al detectarse la aparición de osteosarcoma en estudios preclínicos con ratas
• No hay ningún ensayo que enfrente a ambas moléculas
• Teriparatida en un ensayo en prevención secundaria demostró reducir las fracturas vertebrales y las fracturas no vertebrales (18 meses de duración)
• En el ensayo TOP, en población mixta, rPTH sólo demostró reducir las fracturas vertebrales (18 meses de duración + extensión hasta los 24 meses)
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
…seguridad, adecuación y coste
• El perfil de efectos adversos de rPTH parece peor que el de teriparatida (mayor incidencia de hipercalcemia)
• rPTH exige el control periódico del calcio sérico
• Incertidumbre acerca de la seguridad a largo plazo (osteosarcoma)
• Administración subcutánea, menos conveniente que la de las alternativas orales
• Coste del tratamiento muy elevado
Se selecciona TERIPARATIDA para la GFIB, debido a su mejor balance beneficio/riesgo
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Resumen de la eficacia de los medicamentos con indicación en osteoporosis
Extraído de “Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid”. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, 2007
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Coste comparado de las alternativas para la osteoporosis
Coste anual del tratamiento, tomando el precio de la especialidad más barata o el de referencia (precios extraídos del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut del mes de diciembre de 2007)
5.202,94 €
5.202,94 €
643,83 €
906,37 €
448,56 €
474,56 €
415,92 €
502,27 €
502,27 €
372,43 €
321,72 €
321,72 €
16,28 €
rPTH 100 mcg diario
TERIPARATIDA 20 mcg diario
RANELATO DE ESTRONCIO 2 g diario
CALCITONINA 200 UI intranasal diario
RALOXIFENO 60 mg diario
IBANDRONATO 3 mg inyectable
IBANDRONATO 150 mg mensual
RISEDRONATO 35 mg semanal
RISEDRONATO 5 mg diario
FOSAVANCE
ALENDRONATO 70 mg semanal
ALENDRONATO 10 mg diario
ETIDRONATO pauta cíclica
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica
FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO
DE LA OSTEOPOROSIS
Planes docentes centrales