Glomerulonefritis Membranosa y anticuerpos
frente a PLA2R
Marco A. Montes CanoServicio de Inmunología
Hospital Universitario Virgen del RocíoBilbao, 25 de Octubre de 2018
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
¿Qué se afecta?
Inflamación de la membrana del glomérulo dificulta la función de filtración del riñón.Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Engrosamiento uniforme de la pared de los capilares glomerulares debido aldepósito de complejos inmunes a lo largo del espacio subepitelial, entre la láminaexterna de la MBG y el podocito
¿Qué produce?
Filtración glomerular alterada (Síndrome Nefrótico)Congreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
Una de las principales causas de Síndrome Nefrótico en adultos
caucásicos (25-35%)
La incidencia es de unos 5-10 casos por millón de habitantes/año
Proporción 2♂:1♀, comienzo alrededor de los 40-50 años
Poco frecuente en niños (3%)
Epidemiología
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
FR en NM primaria
Stanescu HC, et al
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Clasificación
1ª
Nefropatía
Membranosa
2ª
Anti-PLA 2R positivo
Idiopática
Patología autoinmune
Neoplasia
Infección
Drogas
Secundaria
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM secundaria
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM secundaria
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM secundaria
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM secundaria
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Megalina identificada
en 1983 y presente en
epitelio tubular y
glomerular de rata
Investigación de NM primaria
Modelo experimental de NM: Nefritis de Heymann (rata) 1960-70s
1994 es clonada (gp330)
Captación y liberación del antígeno . Formación de IC
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Investigación de NM primaria NM prenatal por aloinmunización materno-fetal: EPN (2002)
Capilar colapsado, atrofia tubular,
infiltrado y fibrosis
Engrosamiento de la pared capilar
Madre5 sem. embarazo
MadreAntes del embarazo
Hijo13 días tras nacer
Hijo40 días tras nacer
90kDT C P T C P T C P
1. Túbulo proximal2. Córtex 3. Podocitos Congreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
Investigación de NM primaria
NM infantil temprana: anti-cBSA
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Investigación de NM primaria
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Investigación de NM primaria
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM primaria o idiopática:forma adulta
70% anti-PLA2RCongreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM primaria o idiopática:forma adulta
Deglicosilación
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Receptor de la fosfolipasa A2
Expresado en podocitos
Familia de receptores de manosa
Función desconocida
Dos conformaciones: Extendida y
curvada
Diversos epítoposCongreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM primaria: inmunopatogenia
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM primaria: inmunopatogenia
LES
NMi
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM primaria: inmunopatogenia
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM primaria: Modelos de daño
Trombospondina Tipo I (7A)
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Aplicación a la práctica clínica
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Cuadro clínico
En general, la nefropatía membranosa es considerada
una enfermedad de curso crónico y lento, si bien no
inexorablemente progresivo
Carácterísticas compatibles con un síndrome nefrótico
(edema, proteinuria nefrótica, lipiduria, microhematuria) →
70-80%
En algunos casos hipertensión arterial → 15-50%
En el resto (20%) proteinuria no nefrótica asintomática →
0,15-3,5g/24h
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
¿Cuál es el papel del laboratorio?
Determinación en suero
de pacientes con sospecha
de NM
IFI en células HEK
293 transfectadas o no
con un cDNA del PLA2R
Etiología Idiopática vs
Secundaria (casos con
biopsia contraindicada)
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Valor pronóstico y monitorización de anti-PLA2R
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Biopsia
1. Engrosamiento uniforme y difuso de la
pared de los capilares glomerulares
2. Depósito de complejos inmunes a lo
largo de la pared capilar
3. No evidencias de proliferación asociada
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
ESTADIO 1
• Depósito de inmunocomplejo
s, con pared capilar normal,
sin engrosamiento o con un mínimo
ensanchamiento difícil de
diferenciar de la normalidad
óptica
ESTADIO 2
• Engrosamiento de la pared
capilar glomerular y las
“púas” o “spikes” en las
tinciones
ESTADIO 3
• Las prolongaciones de la membrana
basal han logrado ya rodear los
inmunocomplejos y las paredes
capilares muestran un claro
engrosamiento y desestructuración
ESTADIO 4
• Esclerosis avanzada, de numerosos glomérulos como del
túbulointersticio
Hallazgos anatomopatológicos: Estadios
ESTADIO 1
• Depósito de inmunocomplejo
s, con pared capilar normal,
sin engrosamiento o con un mínimo
ensanchamiento difícil de
diferenciar de la normalidad
óptica
ESTADIO 2
• Engrosamiento de la pared
capilar glomerular y las
“púas” o “spikes” en las tinciones
ESTADIO 3
• Las prolongaciones de la membrana
basal han logrado ya rodear los
inmunocomplejos y las paredes
capilares muestran un claro
engrosamiento y desestructuración
ESTADIO 4
• Esclerosis avanzada, de
glomérulos así como del
túbulointersticio
Esclerosis
“PUAS” o “SPIKES” Prolongaciones de la membrana basal que tratan de englobar los depósitos inmunes
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Valor diagnóstico de la biopsia
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Pronóstico NMi
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Evolución: síndrome nefrótico y función renal
PROTEINURIA NO NEFROTICA (20%): Evolución favorable, función renal estable y sin hipertensión
80% con SN
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Marcadores pronósticos de riesgo
Bajo riesgo de progresión (función renal normal, proteinuria persistentemente
<4g/24h durante 6 meses)
Riesgo medio (función renal normal y proteinuria 4-8 g/24h durante 6 meses)
Riesgo elevado (proteinuria >8 g/24h durante 6 meses, independientemente
de la función renal)
PROTEINURIA DETERMINACIÓN SERIADA DE ANTI-PLA2R
Remisión
espontánea o
inducidas por
tratamiento
↓Proteinuria,
mejoría clínica
↓Título de Abs anti-PLA2R
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Tratamiento conservador
Proteinuria no nefrótica
Buen pronóstico: no existeindicación de tratamientoinmunosupresor
IECA o ARB para controlar lahipertensión y el edema
Tto. conservador: observar laevolución de la función renal
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Tratamiento con inmunosupresoresProteinuria nefrótica (6 meses)
• Progresivo deterioro de la función renal (creatinina >30% del N. Basal en los primeros 6-12 meses de evolución).
• Persistencia y complicación del SN. • Hipoalbuminemia extrema (<1.5-2 g/dl) y edema masivo persistente que
no responde a combinaciones de diuréticos.
PAUTA DE PONTICELLI
Corticosteroides más agentes alquilantes
Persiste el SN sin deterioro de la función renal
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Tratamiento con inmunosupresores
Anticalcineurínicos: Inducen remisión completa o parcial en más del 70-80% de casosCiclosporina: 3.5-5.0 mg/kg/d, acompañada de esteroidesTacrolimus: 0.05-0.075 mg/kg/d y no necesita esteroides
La duración se sitúa en 12-18 meses y la suspensión debe ser gradual Efecto inmunosupresor + efecto antiproteinúrico directo sobre la estructura del
podocito a través de su interacción con la sinaptopodina
RECAIDAS EN 50% DESPUES DE LA
SUSPENSIÓN
Formas más agresivas (mayor deterioro de la función renal)
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Formas más agresivas (mayor deterioro de la función renal)
Rituximab:
• Remisión completa o parcial del síndrome nefrótico en un 50-60%de los casos, con buena tolerancia (menos nefrotóxico queanteriores)
• Dosis empleadas: 375 mg/m2/semana en cuatro semanasconsecutivas o 1-2 dosis de 1 g
• No existe una correlación entre la depleción de linfocitos CD20+que el fármaco produce y la aparición de remisiones o recaídas.
Tratamiento con inmunosupresores
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Eficacia del tratamiento inmunosupresor
↓Abs anti-PLA2R en sueroMejoría de los parámetros
bioquímicos y función renalCongreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
En resumen….
1. La NMi es una enfermedad autoinmune, primeracausa de SN
2. Autoanticuerpos son marcadores de la enfermedad(70%) (isotipo mayoritario IgG4)
3. Sensibilidad del 70% y especificidad >90%4. La biopsia es el "gold estándar" en el diagnóstico de
NM
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
NM primaria: Modelos de daño
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Estructura glomerular
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018