HEPATOTOXICIDAD
DE LOS ANTIRRETROVIRALES
EN PACIENTES COINFECTADOS
HEPATOTOXICIDAD
DE LOS ANTIRRETROVIRALES
EN PACIENTES COINFECTADOS
Esteban MartínezServicio de Infecciones
Hospital ClínicBarcelona
Esteban MartínezServicio de Infecciones
Hospital ClínicBarcelona
[email protected]@fundsoriano.es
Factores que afectan al hígado en pacientes VIH
Infecciones oportunistas
Alcohol/ADVPTratamiento VHC, suspensión TTO VHB
NRTI
Lipodistrofia
DislipemiaIPs
ImmuneReconstitution
NNRTI
VHB
VHA
VHC
HCV
HBVHIV
• Contacto sexual (HIV & HBV)
• ADVP (HIV & HCV)
• Productos sanguíneos
• Transmisión perinatal
>50%
<10%
<1%
VHC & VHB:frecuentemente ligadas a VIH
VACS 3
• n=773 (46 muertes)• 99% varones• 55% Afroamericanos• 53% ADVP/hetero
• n=4946 (280 muertes• 91% varones• 75% Caucásicos• 87% HMX
CHORUS 3
Normal Moderate Severe
Normal
Moderate
Severe
7,37
12,98
37,87
2,99
4,57
9,06
1 1,73 5,06
1
11
21
31
41
Transaminitis
HbPredictores de mortalidad
• AST y ratio AST/ALT• Anemia (Hb <13 g/dL)• Combinación de transaminitis y
anemia
Justice AC et al. XIV IAC July 2002. MoOrB1058
Elevación de transaminasas:mal pronóstico de infección VIH
A) Mortalidad general
500040003000200010000
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a 1,1
,9
,7
,5
,3
P<0.0001
TARGA
TAR
Pacientes no tratados
6000
TARGA: 93 79 33 - - - TAR: 55 46 30 15 9 1No TTO: 137 94 49 37 32 27
6000500040003000200010000
1,1
,9
,7
,5
,3
A) Mortalidad hepática
P<0.018
TARGA
TAR
Pacientes no tratados
Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490
Su
perv
iven
cia
acu
mu
lad
a
TARGA: 93 79 33 - - - TAR: 55 46 30 15 9 1No TTO: 137 94 49 37 32 27
TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática
Días
Hepatitis fulminante
Hepatitis clínica reversible
Transaminitis >5x
Transaminitis 5x
Cofactores:VHC/VHB/VIH,alcohol, fármacos
Espectro de hepatotoxicidad
Casos por 10.000 pacientes en tratamiento
Lam
ivud
ine
+
zido
vudi
ne
Nev
irapi
ne
Efa
vire
nz
Lam
ivud
ine
Did
anos
ine
Aba
cavi
r
Zid
ovud
ine
Zal
cita
bine
Nel
finav
ir
Indi
navi
r
Rito
navi
r
Saq
uina
vir
Saq
uina
vir
mes
ylat
e
Am
pren
avir
Del
avird
ine
Sta
vudi
ne
0
2
4
NNRTIsNNRTIs NRTIsNRTIs IPsIPs
FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002
Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, 1996-2000)
Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad
NVPControl
Pro
babi
lity
(%)
Months of treatment
0
9
12
15
6
3
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15
NVP (n=2545)Control (n=1912)
Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es mayor al principio del TARGA
Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56
N=1142
TARGA con IPs
Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es contínuo desde inicio de TARGA
Referencia Nº TAR VHC CD4 TasaPredictores
Rodríguez1 132 triple-IPs 62% 324 11% VHC, OH
Sulkowski2 211 triple-IPs 51% 109 12% VHC, CD4
Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% VHC, VHB
den Brinker4 394 triple-IPs 22% 150 18% VHC, VHB
Martínez5 610 triple-NVP 51% 279 9.7% VHC, ALT
Núñez6 222 todos 40% 337 9% VHC, edad, OH
1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.
Hepatotoxicidad por TARGA:asociada a VHC & VHB
RR (IC95%) p
ALT basal 1.01 (1.01-1.02) 0.003
ADVP 1.75 (0.47-6.53) 0.407
VHC+ 0.58 (0.14-2.46) 0.464
Nevirapina 2.25 (0.92-5.47) 0.074
Saquinavir 3.16 (0.87-11.51) 0.081
Nelfinavir 0.67 (0.25-1.77) 0.421
HIV RNA basal 0.61 (0.37-1.03) 0.064
N=221 VHC 62%
Moreno ME et al. Datos de Hospital Ramón y Cajal, Madrid
Riesgo de hepatotoxicidad:ALT basal > hepatitis C
Riesgo de hepatotoxicidad:ALT basal > hepatitis C
Ratio IC95% Pde riesgo
CV-VIH≥5 vs <5 log copias/mL 1.5 1.1-2.3 0.03
Aclaramiento creatinina<70 vs ≥70 ml/min 2.1 1.2-3.7 0.007
AST basal (por cada 100 UI más) 1.6 1.3-2.0 <0.001
Ac VHC+ ó AgVHBsvs no hep B/C 2.6 1.8-3.7 <0.001
Indinavirvs otros IPs 1.7 1.2-2.4 0.008
Riesgo de cualquier toxicidad grave es mayor en pacientes coinfectados
Duval X et al. 2nd IAS 2003, oral 56
D’Arminio Monforte A et al. JAIDS 2001
N=1225
P<0.01
Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad
TARGA con IPs
Time (weeks)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
% o
f p
ati
en
ts
0
5
10
15
20
25
30HIV only infection (n = 579)HIV/HBV coinfection (n = 60)HIV/HCV coinfection (n = 50)
Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003
Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad
HCV viral load (copies/µl)
ALT (IU/l)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 90
200
400
600
800
1000
1200 AZT/3TC/IDV (n=21)
d4T/3TC/IDV (n=11)
AZT/3TC/RTV (n=19)
copias/µl y IU/l
meses post-TARGAVento et al AIDS 1998
¿Qué efecto tiene TARGA sobre VHC?
HC
V R
NA
Tiempo
TARGA
Infección VIH
HCV RNA
Torre D et al. Clin Infect Dis 2001 Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000
Dinámica del VHC:papel de VIH & TARGA
Time (weeks)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
% o
f p
ati
en
ts
0
5
10
15
20
25
302NRTI only (n = 342)PI-containing (n = 85)PI/r-containing (n = 50)NNRTI-containing (n = 215)
Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003
¿mismo riesgo de hepatotoxicidad para todos los antirretrovirales?
0
5
10
15
20
25
30
35
RTV IDV NFV SQV NRTI
Sulkowski et al JAMA 2000
%
Incidencia de hepatotoxicidad en coinfectados tratados con NRTI ± IPs
Temprana Tardía
Intervalo Semanas Meses
Mecanismo Inmunológico Tóxico
Relación con dosis
No Sí
Papel de VHC/VHB
No Sí
Papel de CD4 Sí No
Fármacos Abacavir, nevirapina
d4T, ddI, IPs,
*Beaune PH, Lecoeur S. immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs.*Beaune PH, Lecoeur S. immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs.J Hepatol 1997; 26 (suppl 2): 37-42J Hepatol 1997; 26 (suppl 2): 37-42
Presentación clínica de la hepatotoxicidad por antirretrovirales
Hepatocyte
= Fármaco antiretroviral = Virus (HBV ó HCV)
Tc T
?
1
2
3
4
NNRTI
abacavir
IPs, NRTI, NNRTI?
IPs, NNRTI?
Patogenia de la hepatotoxicidad por antirretrovirales
Hipersensibilidad (NNRTI)
Normal Daño directo (IP)
Esteatosis (NRTI)
Histología de la hepatotoxicidad por antirretrovirales
Niveles farmacológicos
1. Adapted from Birkus G et al. Antimic Agents Chemo. 2002: figure 3. 2. Hivid (zalcitabine) Tablets product information. Roche Laboratories. 3. Moyle. AIDS. 2001;15 (3):413-5. 4. ZERIT (stavudine) Capsules Prescribing information. Bristol-
Myers Squibb Company. 5. Trizivir (abacavir sulfate, lamivudine, and zidovudine) Tablets prescribing information. GlaxoSmithKline. 6. VIDEX (didanosine) Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company. 7. Viread (tenofovir
disproval fumarate) Tablets product information. Gilead Sciences.
Co
nte
nid
o r
elat
ivo
mtD
NA
(%
)*
0.1 1 10 100 1000
100
80
60
40
20
120
140
Concentración NRTI (M)
Umbral por debajo del cual suelen aparecer manifestaciones clínicas
0
d4T
ABC
TDF3TCZDV
ddIddC
NRTI pueden disminuir mtDNA in vitro
H2O
grasa
H2O
Resonancia magnética del hígado(T2)
VIH+esteatosis hepática Paciente sano
Sutinen J et al. AIDS 2002; 16:2183-2193
Toxicidad mitocondrial en hígadose traduce por esteatosis
mtD
NA
/ nD
NA
(%
of c
ontr
ol)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
HIV-/ HCV-n=17
HIV-/ HCV+n=15
HIV+/ HCV+no therapy
n=11
HIV+/ HCV+d-drug-n=35
HIV+/ HCV+d-drug+
n=34
P=0,029
P=1,000
P=0,652
P≤0,001
mtDNA - Niveles
Lakt
at (U
LN)
0,0
0,5
1,0
1,5
HIV-/ HCV-n=11
HIV-/ HCV+n=5
HIV+/ HCV+no therapy
n=9
HIV+/ HCV+d-drug-n=29
HIV+/ HCV+d-drug+
n=28
P=0,064
P=0,347
P=0,042
P=0,019
N= 17 15 11 35 34
VIH no no sí sí síVHC no sí sí sí síTAR no no no sí sídNRTIs - - - no sí
N= 11 5 9 29 28
VIH no no sí sí síVHC no sí sí sí síTAR no no no sí sídNRTIs - - - no sí
Lactato (mmol/L)
Walker U et al. 5th LD Paris 2003
Toxicidad mitocondrial en hígado:interacción VHC & TAR
Time on current therapy (months)
0 1-10 11-20 21-30 >40
20
40
60
80
100
120
140
160 D-drug negD-drug posNo therapy
n 1196
.11
79
.006
118
.008
811
<.001 means SEp
r= -0.40,p= 0.007)
mtDNA/nDNA-ratio
(no therapy = 100%)
Deplección mtDNA está correlacionada con tiempo con dNRTI
Walker U et al. 5th LD Paris 2003
Grade 0Grade 1Grade 2Grade 3Grade 4n.s.
n.s.
0
1
2
34
No asociación entre:TAR y fibrosis, mtDNA y fibrosis
Walker U et al. 5th LD Paris 2003
• 70 pts con NVP, 2 grupos: ALT y ALT normal
• Medición de niveles 12 horas después de última dosis
– Pico de AST/ALT a los 6.1 meses de comenzar TAR
– NVP (mediana) en ALT 6.25 ug/ml
– NVP (mediana) en ALT normal 5. 2 ug/ml (P=.025)
• Asociaciones de hepatotoxicidad
– Nivel de NVP OR 1.7 (P=.007)
– HCV + OR 11.7 (P=.0002)
• Pacientes coinfectados por VHC con NVP >6 ug/ml tenían
92% más probabilidades de desarrollar hepatotoxicidad
Gonzalez de Requena, D et al Buenos Aires 2001: LB P22
Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad
NVP-od NVP-bd EFV NVP+EFV p n=220 n=387 n=400 n=209 % Toxicidad hepatobiliar * 13.2 7.8 4.5 8.6 0.002 Toxicidad no hepatobiliar 8.2 12.9 8.8 9.6 0.161 neutropenia 2.3 3.9 1.8 5.3 amilasa 1.8 3.1 3.5 1.4 triglicéridos 1.4 1.3 1.3 0.5 fosfatasa alcalina 0.5 1.3 0.8 1.9 * elevación de AST/ALT
Toxicidades laboratorio Grado 3 or 4
Van Leth F et al. 2NN study. 10th CROI 2003
Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad
Almond L et al. 4th Intl Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Cannes 2003
Los pacientes coinfectados tienen niveles valle de NVP más elevados
Los pacientes coinfectados tienen niveles de lopinavir (AUC) más elevadosArribas JR et al. 9th EACS, Varsovia 2003
log CV-VIH CD4 (mm3/50) ALT (UI/10) log CV-VHC
Chung RT et al. AIDS 2002
Recuperación inmunológica con TARGA en coinfectados con VHC
0
100
200
300
400
500
600
700
0 1 2 3 4 5 6 7
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 1 2 3 4 5 6 7
sCD
26 (D
PP IV
) enz
yme
activ
ity
(uni
ts/m
l)
Baseline Max Baseline Max Baseline Max Group A Group B Group C
0
1
2
3
4
5
6
7
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
Fold
rise
in H
CV
cor
e-sp
ecific
IgG
from
bas
eline
10
15
10
2.22.0
0.8
Group A Group B Group C
p = 0.01
*
Ser
um A
LT
leve
l
*
* = Very high baseline level
Stone SF et al. J Infect Dis 2002
A = hepatitis clínicaB = hepatotoxicidad asintomáticaC = no hepatotoxicidad
Hepatotoxicidad en coinfectados puede estar inmunomediada
Carr A, Cooper DA. Lancet 1997
TARGA puede restaurar la inmunidad a hepatitis B en pacientes VIH
Liaw, 1995
Interrupción de 3TC
La interrupción del tratamiento frente a hepatitis B puede ocasionar hepatitis
• Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial
• Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales– ¿monitorización niveles plasmáticos?
• Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR– ¿cuándo y cómo tratar VHC & VHB?
Conclusiones
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