En 1963 Gell y Coombs clasificaron a los mecanismos que producen daño tisular en 4 diferentes tipos:
Tipo I, anafiláctico o mediado por reaginas (Hipersensibilidad inmediata)
Tipo II, o citotóxico.
Tipo III o mediado por complejos inmunes.
Tipo IV Mediado por células o Hipersensibilidad Tardía.
Todas las patologías se inician después de un primocontacto con el antígeno responsable.
TIPO I:
Conocido también por reacción de hipersensibilidad inmediata. Estos daños son producidos por sustancias farmacológicas activadas que son liberadas por células basófilas en sangre o células cebadas en tejidos.Dependiendo de la vía de entrada del antígeno la reacción puede ser:Generalizada o localizada.
S E N S I B I L I Z A C I Ó NS E N S I B I L I Z A C I Ó N
IgEESPECÍFICA REACCIÓNREACCIÓN
IgE-AgIgE-Ag
ANTÍGENOAMBIENTAL
CUADRO ALÉRGICO
OTROS
FACTORE
S
0 1 2 3 4 5 6 7 8
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
ALERGENOSOLUCIÓN SALINA
FEV1
REACCIÓN INMEDIATA
REACCIÓN TARDÍA
HORAS
FEV1 = VOLUMEN ESPIRATORIO FORZADO EN UN SEGUNDO
REACCIONES INMEDIATA Y TARDÍA
AEROALERGENOS
PÓLENES
ESPORAS DE HONGOS
ÁCAROS
CUCARACHAS
EXCRETAS DE ANIMALES
15%
ABEJA
AVISPA
VENENOS DE INSECTOS
ALIMENTOS
CACAHUATE
PESCADO
MARISCOS
HUEVO
LÁCTEOS
FRESA
MEDICAMENTOS
PENICILINAS
ANTÍGENOS AMBIENTALES
ALERGENOS
√ SON PROTEÍNAS Y MUCHOS TAMBIÉN ENZIMAS
√ NO HAY DIFERENCIAS ESTRUCTURALES ENTRE
ALERGENOS Y ANTÍGENOS
√ MUCHOS SE HAN YA CARACTERIZADO:
Der p 1, 2 Dermatophagoides pteronyssinus
Fel d 1 Felis domesticus
Amb a 1, 2, 3… Ambrosia artemisiifolia
Hev b 1, 2, 3… Hevea brasiliensis
Ara h 1, 2, 3 Arachis hypogaea
Los antígenos que inducen Tipo I se conocen como alergenos y pueden ser:polvo casero (dermatofagoides o acaro, pelo de animales , plumas).
Antisueros, hormonas, enzimas.
Polen (alternaria, diente de león).
Alimentos (huevo, leche, chocolate, nuéz, pescado).
Anestécicos
Anticéptico
Farmacos.- Aspergillus, Penicillium = peniciloil+albumina, Sulfas, vitaminas.
Venenos (alacrán, abejas).
ALERGIA Y AMBIENTE
FRECUENCIA RELATIVA
FAMILIAS CONMASCOTAS EN CASA
HIJOS MENORES PRIMOGENITOS
CAMPESINOS OBREROS PROFESIONALES
REGIONES DESARROLLADAS
REGIONES EN DESARROLLO
AMBIENTE CONTAMINADO
Th2
INMUNIZACIÓNIN UTERO
AMBIENTE LIMPIO
Th1Th1
Th1Th1
Th
AGENTES INFECCIOSOS
Th2
INMUNIZACIÓNIN UTERO
Th
BTh2
ALERGENOS
IgE
Th2
Th
ALERGENOS
ALERGIA Y AMBIENTE
IFN-
PRUEBAS CUTÁNEAS
RESPUESTA ALÉRGICA
REACCIÓN INMEDIATA
M E D I A D O R E SIL-5
IL-4 IL-13
II
Th2CD4+
II
CPA
CelP IgE
B
CC
CC
ALERGENO
ALERGENO
ALERGENO
Eo
REACCIÓN TARDÍA
M E D I A D O R E S
IL-5exceso
Fibro
EOTAXINAS
TNFa, IL4
Mecanismo de patogenisidad.
Basófilos y células cebadas contienen anticuerpos receptores para IgE en la membrana, en concentraciones equilibradas. La IgE se conoce como reagina en esta hipersensibilidad y es producida en concentraciones elevadas inducida por el alergeno, aunque la IgG4 puede también estar implicada. La unión del antígeno a la IgE de la célula inicia una serie de cambios bioquímicos que liberan las sustancias vasoactivas.
exocitosis
γ
Syk
fyn
PLA2
Ras
Pi- PLCγ
DAGCa++
PKC
fosforilacióngen
citokinas
PGE…LTC3 y 4 TNFalfa HISTAMINA
ALERGENO
CL O N
A
BBM
CP
Th2 IL-4 IL-13
IgM
IgG4
IgE
IFN-
RESPUESTA ALÉRGICARESPUESTA ALÉRGICA
CCR6 CXCR4
CXCR5
EXCESO DE IL-4 e IL-13
CAMBIO DE IgM-IgE
IFN-
CXCL12 CCL20
CXCL15
CD40L-CD40
TCR-EP-CII
CD4
Citocinas reguladodras= IL-4. IL-13 e IFN-gamma
CCR3
CCR3
CCR3
IL-5
IL-4 IL-13
MCP-3(CCL7)
EOTAXINA
(CCL11)
RANTES(CCL5)
EOTAXINA-2(CCL24)
EOTAXINA-3(CCL26)IL-5
IL-13 IL-4
Th2CD4+
CC
INFLAMACIÓN
LTC4
PAF
FIBROSIS
TGF-
EOSINOFILIA
LESIÓN TISULAR
PBP
PCE
POE
NDE
Metaloproteinasas
EPITELIOS
ENDOTELIOS
VCAM-1
VLA-4
CCR3
Mediadores.
Preformados. Histamina, serotonina, factor de reacción lenta de anafilaxia, factor quimiotáctico de eosinófilos.
Síntesis de novo. Factor activador de plaquetas, derivados del ácido araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas).
ÁCAROS
CUCARACHAS
CASPA DE ANIMALES DOMÉSTICOS
PÓLENES
ESPORAS DE HONGOS
ALIMENTOS
MEDICAMENTOS
ASMA
RINITIS
DERMATITIS ATÓPICA
URTICARIA
ECCEMA
ANGIOEDEMA
CHOQUE
ANAFILÁCTICO
ALERGENOS Y ENFERMEDAD
ATOPIA
PROSTAGLANDINA D2
LEUCOTRIENOS LTC4, LTD4, LTE4
MINUTOS
PROTEASAS NEUTRAS TRIPTASA, QUIMASA
HISTAMINA
SEGUNDOS
SALIDA DE MEDIADORESSALIDA DE MEDIADORES
ESTÍMULOCC
TNF- GM-CSF IL-4 IL-5
IL-6 IL-10
IL-13
CCL3/MIP-1 CCL4/MIP1 CCL5/RANTES
CCL7/MCP-3 CCL11/Eotaxina-1
CCL24 /Eotaxina-2 CCL26/Eotaxina-3
HORAS
Formas Clínicas.
a) Anafilaxia. Es una respuesta de hipersensibilidad inmediata y puede inducirse sin previa sensibilización, puede presentarse como choque anafiláctico.Se caracterizarse por contracción de músculo liso y aumento en la fragilidad capilar. Los órganos blanco o de shock: pulmón, corazón o hígado.Signos y síntomas:Comezón, estornudo, incontención, convulsiones… muerte; severas contracciones de bronquios y músculo liso y se atrapa aire en pulmones.
b) Atopia. Descrita por Coca y Cooke en 1923. Es necesario un contacto previo con el antígeno . (son mas comunes), el 75% de las alergias son te este tipo y se caracterizan por:Asma, rinitis alérgica, fiebre, urticaria, angioedema y dermatitis atópica.Se presenta contracción de músculo liso, aumento en la permeabilidad capilar y edema local.
Factores predisponentes:
La atopias son heredadas por lo que el historial familiar resulta de gran aporte. Se sabe que la predisposición genética está controlada por MHC asociado a HLA-DR3/DW3 y DHL-B8. Sin embargo es un gen no ligado a MHC quien regula la producción de IgE.
Medidas Terapéuticas:Control del alergeno en el medio ambienteHipersensibilización (aumentos graduales de alergenos comunes = inducir IgG)Tratamiento con drogas como: Anti-histamina, corticoides, bloqueadores de la eliminación de mediadores (cromolín sodico).
Diagnóstico.IDR para detectar la sensibilidad al alergenoELISA para cuantificar niveles de IgE sérica.
CONTROL ANTIGÉNICOCONTROL ANTIGÉNICO
DESENSIBILIZACIÓN
HIPOSENSIBILIZACIÓN
INMUNOTERAPIA
DOSIS DE ALERGENO
SINTOMAS
EFECTIVIDAD: 60-70%
IIB
Eo
IL-13 IL-4
CP IgG
II
CD4
Th2CD4+
CPA
CC
IL-5
Th1CD4+
II
CD4
TregCD4+
IFN- TGF-
IL-10
CPA IL-12¿?
CITOTÓXICO
CITONEUTRALIZANTE
CITOESTIMULANTE
TIPO II
ANTICUERPOS CONTRA ANTÍGENOS
DE MEMBRANA
TIPO II O CITOTÓXICA.
Este tipo de hipersensibilidad es iniciada por el incremento de anticuerpos de la clase IgG o IgM en contra de antígenos propios unidos a células nativos o modificados así como de antígenos extraños que se adsorbieron a la superficie de tejidos o membranas con el subsecuente pegado del anticuerpo al antígeno.
TIPO II
IgG
CONSTITUTIVO
MEMBRANA CELULAR
ANTÍGENO DE SUPERFICIE
ADSORBIDO
NEOANTÍGENO
MEMBRANA CELULAR
ANTÍGENO DE SUPERFICIE
RESPUESTA ACTIVA
TRANSFERENCIA PASIVA
Mecanísmo de patogenisidad.Lísis o inactivación de la célula, vía activación de C’Fagocitosis de la célula con o sin activación del C’Lísis o inactivación de la célula por Citotoxicidad Mediada por Células, Dependiente de Anticuerpos (ADCC), a través de células NK.
CITOTÓXICO
C3b
C3b
C3b
CITOTOXICIDAD POR COMPLEMENTO
FcR
FcR
FcR
CR
CR
C3b
C3bC3b
C3b
C3b
C3b
FcR
CR
FcR
CR
FcRCR
FcR
CR
FcR
CR
FcRFcR
OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS
ATAQUE CITOTÓXICO
FcR
FcR
CR
CR
FcR
CR
NKFasL
FasL
C3b
C3bC3b
C3bFas
CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE
ANTICUERPOS
TIPO II
IgG
TIPO II
CITOTÓXICO
ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS
RESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICARESPUESTA ACTIVA ESPECÍFICA
RESPUESTA ACTIVA CRUZADARESPUESTA ACTIVA CRUZADA
TRANSFERENCIA PASIVA NATURALTRANSFERENCIA PASIVA NATURAL
TRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIALTRANSFERENCIA PASIVA ARTIFICIAL
ORIGENORIGEN EJEMPLOEJEMPLO RESULTADORESULTADO
Anti-substancias de grupo sanguíneoAnti-substancias de grupo sanguíneo
Anti-proteína M de Streptococcus pyogenesAnti-proteína M de Streptococcus pyogenes
Anti-substancia RhAnti-substancia Rh
Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B)Isohemaglutininas (Anti-A y anti-B)
Anemia hemolítica autoinmuneAnemia hemolítica autoinmune
Fiebre reumáticaFiebre reumática
Eritroblastosis fetalEritroblastosis fetal
Reacción hemolítica postransfusionalReacción hemolítica postransfusional
TIPO II
RECEPTOR
LIGANDO
SEБL
SEБL
CAMBIO FISIOLOGICO
ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR
AUSENCIA DE SEБL
SIN CAMBIO FISIOLOGICO
CITONEUTRALIZANTECITONEUTRALIZANTETIPO IITIPO II
CITOESTIMULANTECITOESTIMULANTETIPO IITIPO II
RECEPTOR
LIGANDO
SEБL
SEБL
CAMBIO FISIOLOGICO
ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR
EXCESO DE SEБL
CAMBIO PATOLOGICO
GRC
NK IgG o IgM
c’ AntígenosFormas Clínicas.
Hemólisis intravascular rápida. Lisis de células rojas por Reacción de Transfusión. Usualmente asociada a antígenos de histocompatibilidad AB. Hay anticuerpos Anti-A ó Anti-B activan complemento con lísis inmediata de eritrocitos.Eritroblastosis Fetalis. La madre es Rh (-) y el feto es (+), generalmente la sensibilización ocurre durante el parto. Induciéndose en la madre la producción de anticuerpos IgG anti-Rh (+). IgG4 atraviesa placenta y en el 2o embarazo destruye células fetales.Síntomas. En el niño tendrá anemia, hepatoesplenomegalia, encefalitis.Prevención: Aplicación 72 hr antes del primer alumbramiento la IgG anti-Rho para bloquear células del feto.
Anemia hemolítica por anticuerpos calientes: Recibe este nombre por que los Abs muestran su actividad óptima a loa 47°C. Son IgG que pueden detectarse pegadas a eritrocitos en contra del Rho, también puede activar C’. Los eritrocitos pueden ser fagocitados.
Anemia hemolítica por anticuerpos fríos: La Hemólisis es generalmente débil y está confinada a entidades geográficas expuestas al frío. Es una IgM dirigida contra antígeno 1 de eritrocitos cuya óptima reactividad es a 4°C fijan C’ y aglutinas eritrocitos.
Hemoglobinuria paroximal fría: IgG frías dirigidas contra el antígeno P de eritrocitos. El paciente presenta síntomas después de la exposición al frío.Púrpura trombocitopénica Idiopática: Puede ser aguda o crónica, mediada por la destrucción de plaquetas a través de Abs. Síntomas : petequias, sangrados en encías, tracto genito-urinario o gastrointestinal por la destrucción de plaquetas.Diagnóstico: Se pueden detectar Ab anti-plaquetas por ELISA. La trombocitopenia también puede ser inducida por drogas como sulfonamidas, antihistaminas y quinina.
Miastenia Gravis. Enfermedad crónica degenerativa por la falta de transmisión neural. La enfermedad se caracteriza por debilidad muscular, particularmente de músculos que resulta de la depleción de receptores para acetilcolina en la unión mioneural. Se presenta timo alargado, y el autoanticuerpo de la case IgG3 contra receptores acetilcolina. Puede presentarse daño por fijación de C’.
Lupus Eritematoso Sistémico. Se puede considerar una mezcla de enfermedades que involucra tipo II y III. Hay anticuerpos anti membrana y componentes citoplásmicos, células citotóxicas anti células blancas anti rojas o anti plaquetas. Los síntomas involucran, mareo, fiebre, letargia y perdida de peso. Es característica en la cara presentar “la mancha de mariposa” que es eritematosa. En riñón hay glomerulonefrítis. En SNC, depresiones, psicosis y neuropatías sensoriomotoras.Se pueden detectar auto- anticuerpos contra: ADN de una o dos hebras (o ambos), ARN, eritrocitos y puede encontrarse Factor Reumatoide (IgG en articulaciones).
Síndrome de Goodpasture. Es una rara enfermedad que afecta riñones y pulmones. Se presentan anticuerpos anti- tejido alveolar y anti membrana basal de glomerulos.Síntomas: Pulmonía, Hemorragias, Hemoptisis, Hematuria y Glomerulonefritis.
TIPO III
POR COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO
TIPO III o REACCIÓN INMUNE MEDIADA POR COMPLEJOS INMUNES.Este tipo de reacciones son iniciadas por complejos inmunes que se forman localmente en el sitio del daño tisular o son depositados ahí desde la circulación.Mecanísmo de patogenisidad.Los desordenes por tipo III están caracterizados por la presencia de complejos inmunes solubles, de bajo peso molecular en presencia de exceso de antígeno, sobre la membrana basal y el basamento glomerular con la activación de C’.
C5a IgG ó IgM C’ Quimiotaxis (PMN)
C3b Neutrofilo
Basamento Membrana
Permeabilidad C3a Anafilatoxinas
La sintomatologia depende de la localización del depósito de los complejos y puede incluir artritis, nefritis, vasculitis o lesiones en la piel.
POR COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPOTIPO III
FORMACIÓN LOCAL DE COMPLEJOS COMPLEJOS
SOLUBLES CIRCULANTES
(EXCESO DE ANTÍGENO)
FORMACIÓN LOCAL DE COMPLEJOS Ag/AcTIPO III
C3b
C3b
C3b
C3b
C3b
C3a
C5a
PG/LT/PAF RADICALES OXIGENADOS ÓXIDO NÍTRICO ENZIMAS LISOSOMALES CITOCINAS QUIMIOCINAS
C1
FIEBREVASCULITIS
ARTRITISNEFRITIS
COMPLEJOS ANTÍGENO-ANTICUERPO Y ENFERMEDAD
COMPLEMENTO
ANTICUERPO
Dixon, 1963
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
DÍAS
ANTÍGENO
COMPLEJOSANTÍGENO-
ANTICUERPO
SISTÉMICO
DEPÓSITO DE COMPEJOS Ag/AcTIPO III
C3bC3b
C3bC3b
C3bFCRIIA
C3a
C5a
C1
DEPÓSITO DE COMPEJOS Ag/AcTIPO III
Formas clínicas.
Reacción de Arthus. Reacción dérmica necrótica caracterizada por depósito de complejos inmunes a nivel local debido a inoculaciones de suero subcutaneo. Se presenta eritema, edema y necrosis, destrucción de basamento membranal de vasos sanguíneos.
Enfermedad del suero. Es un síndrome que continúa a la inyección de suero en un humano. Se considera un fenómeno de depósitos de complejos inmunes a nivel Sistémico. Esta enfermedad se observó primero en la administración de suero de caballo anti- toxina difterica en hombre.Observaciones clínicas: Vasculitis asociada con destrucción de membrana basal. Síntomas. El síndrome se caracteriza por fiebre, comezón, esplenomegalia, linfadenopatías, artritis y glomerulonefritis.
Glomerulonefritis postestreptococal. Puede continuar después de una faringitis estreptococal, una glomerulonefritis caracterizada por proteinuria y hematuria. Ab, C’ y Ag estreptococal aparecen en la vascularidad renal.
Enfermedad Autoinmune. LES y AR en donde están involucrados Ag-Ab- C’.La terapéutica incluye: Reducción de la inflamación con antihistaminicos, aspirinas y corticoides. Supresión de la respuesta inmune con corticoides y ciclofosfamida. Remoción de Complejos vía plasmaforesis.
MEDIADOR
MEDIADOR
RECEPTOR
E F E C T O
SECUESTRO CAMBIO CONFORMACIONAL
NEUTRALIZANTESNEUTRALIZANTESCÉLULABLANCO
IgGAUTOANTICUERPOS NEUTRALIZANTES
E F E C T O
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