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Hipersensibilidade
Prof. Leonardo
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Quando uma resposta imune resulta em
uma reao exagerada ou imprprio quedanifica o hospedeiro, usado o termohipersensibilidade ou alergia
As manifestaes clinicas dessas reaesso tpicas em um determinado indivduohipersensvel
O primeiro contato do indivduo com oantgeno o sensibiliza, isto , induz aproduo de anticorpo, e um contato
subseqente induz uma resposta alrgica
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As reaes de hipersensibilidade podemser subdivididas em quatro tiposprincipais,tipos I, II e III, e so mediadaspor anticorpos, enquanto ahipersensibilidade tipo IV mediada porclulas
Reaes do tipo I so mediadas por IgE,enquanto as reaes dos tipos II e III somediadas por IgG
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Hipersensibilidade Imediata(Anafilaxia)
Uma reao de hipersensibilidadeimediata ocorre quando um antgeno liga-se IgE na superfcie de mastcitos, coma subsequente liberao de diversosmediadores
O processo inicia quando o antgeno induz
a formao de anticorpo IgE, o qual liga-se firmemente pela sua poro Fc aosbasfilos e mastcitos
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Uma reexposio ao mesmo antgenoresulta na ligao cruzada (formao deuma ponte) da IgE ligada clula e na
liberao dos mediadoresfarmacologicamente ativos, dentro deminutos (fase imediata)
Sintomas como edema, eritema e coceirasurgem rapidamente, pois essesmediadores, por exemplo, histamina, sopr formados
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A fase tardia da inflamao mediada porIgE ocorre aproximadamente seis horas
aps a exposio do antgeno e devida amediadores, por exemplo, leucotrienos,que so sintetizados aps a degranulaoda clula
Esses mediadores causam um influxo declulas inflamatrias, como os neutrfilos eeosinfilos, e ocorrem sintomas comoeritema e indurao
O complemento no est envolvido comreaes imediatas ou tardias, pois IgE no
ativa o complemento
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Os alergenos envolvidos nas reaes de
hipersensibilidade so substncias comoplens, plos de animais, alimentos(nozes, frutos do mar) e vrias drogas,
para as quais a maioria das pessoas noexibe sintomas clnicos Entretanto, alguns indivduos respondem
a essas substncias produzindo grandequantidade de IgE e, como resultado,manifestam vrios sintomas alrgicos
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Indivduos no alrgicos respondem aomesmo antgeno produzindo IgG, que nocausa a liberao de mediadores demastcitos e basfios (no existereceptores para IgG nessas clulas).
As manifestaes clnicas da
hipersensibilidade do tipo I podemaparecer de vrias formas, por exemplo,urticria, eczema, rinite, conjuntivite e
asma
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A manifestao clnica que ocorredepende em grande parte da rota deentrada do alrgeno e da localizao dos
mastcitos abrigando IgE especfica parao alrgeno
A forma mais grave a anafilaxia
sistmica, na qual ocorre severabrococontrio e hipotenso (choque) quepode ser fatal
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Alguns indivduos expostos a plens no ar
apresenta febre do feno, enquanto outrosque ingerem alergenos na comidaapresentam diarria.
Alm disso, pessoas que respondem a umalergeno como urticria tm IgE especficapara o alergeno nos mastcitos da pele,enquanto que aqueles que respondemcom rinite possuem mastcitos alergeno-especfico no epitlio nasal
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A IgE liga-se aos mastcitos por meio dos receptores de alta afinidade poro Fc de IgE, (e a outras clulas efetoras), sensibilizando-os
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Histamina: encontrada pr formada nosgrnulos dos mastcitos e dos basfilos
- Sua liberao causa vasodilatao,aumento da permeabilidade vascular econtrao do msculo liso
- Clinicamente, podem ocorrer desordenscomo rinite alrgica e urticria
- Atuam em clulas epiteliais da mucosaaumentando a produo de muco
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Substncias de reao lenta da anafilaxia:consiste em vrios leucotrienos, os quaisno existem pr formados, mas so
responsveis pelo efeito lento da SRLA- Os leucotrienos causam o aumento da
permeabilidade vascular e contrao do
msculo liso
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- um tetrapepitdio pr formado dentrodos mastcitos
- Quando liberado durante uma anafilaxia,atrai eosinfilos que so proeminentes nareao alrgica imediata
- Os eosinfilos liberam histaminase earilsulfatase, o qual degrada doisimportantes mediadores, histamina e
SRLA, portanto, reduzem a intensidade daresposta do tipo I
Fator quimiosttico de eosinfilos da
anafilaxia:
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Serotonina:- uma pr formada nos mastcitos e nas
plaquetas- Quando liberada durante uma anafilaxia,
causa dilatao capilar, aumento dapermeabilidade vascular e contrao domsculo liso, mas tem menor importnciana anafilaxia humana
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Os efeitos clnicos das reaes de hipersensibilidade tipo I, variam deacordo com o local de ativao dos mastcitos
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Sinais e sintomas
Corao e sistema vascular: Aumento dapermeabilidade capilar: edema tecidual,diminuio da presso arterial (choque
anafiltico), diminui a oxigenao,batimentos cardacos irregulares e perdada conscincia.
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Trato respiratrio: contrao de msculoslisos e constrio da garganta, dificuldadepara respirar e deglutir
Trato gastrintestinal: contrao demsculos lisos: clicas estomacais,vmitos e diarria
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Hipersensibilidade citotxica Tipo II
So mediadas por anticorpos das classes IgGou IgM, que reconhecem molculas nasuperfcie de clulas ou tecidos especficos doprprioorganismo (ex. nas doenas auto-
imunes). Ocorre quando um anticorpo dirigido contra um
antgeno da membrana celular ativa ocomplemento
Isso leva gerao do complexo de ataque amembrana (CAM), o qual danifica a membranacelular
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O Anticorpo (IgG e IgM) liga-se ao antgeno naporo Fv e atua como uma ponte aocomplemento na poro Fc
Como resultado, h uma lise celular mediadapelo complemento como na anemia hemoltica,reaes de transfuses ABO como na anemiahemoltica Rh
Alm de causar lise, a ativao do complementoatrai os fagcitos para o local, os quais liberaroenzimas que danificam a membrana celular
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Drogas (penicilina, fenacetina e quinidina)podem ligar-se a protenas de superfciecelular, causando hemlise
Outras drogas (quinina) podem ligar-se aplaquetas e induzir a formao de auto-anticorpo que iro lis-las, produzindo
trombocitopenia com tendncia asangramento
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Anemia Hemoltica(mecanismo)
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As hemcias modificadas pela droga (ex.penicilina) e recobertas pelo complementocomo efeito colateral da infeco
bacteriana so fagocitadas pelosmacrfagos, usando seus receptores decomplemento
Macrfagos apresentam peptdeos doconjugado penicilina-protena e ativam asclulas Th especficas, para tornarem-se
Th2.
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As clulas B so ativadas pelo antgeno epela ajuda das clulas Th2 ativadas ediferenciam-se em plasmcitos
Os plasmcitos secretam IgG especficapara a penicilina modificada, que se ligas hemcias. A IgG especfica para a
penicilina liga-se a protenas modificadaspor ela, na hemcia, ativando ocomplemento pela via clssica.
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H ativao dos componentes docomplemento C1-C9 e a formao docomplexo de ataque da membrana,
causando lise das hemcias Ativao dos componentes do
complemento tambm leva ligao
covalente de C3b facilitando a fagocitose
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Sistema sanguneo - Glicoprotenas desuperfcie nas hemcias - Sistema ABO: AgA, B ou H (O) Os indivduos apresentam anticorpos contra
antgenos A, B, mesmo sem exposio prvias hemcias estranhas, visto que estes
coincidem com Ag de diversos microrganismos Transfuses de sangue no compatvel, vai
desencadear aglutinao mediada por Ac comativao do complemento e lise dos eritrcitos
A gravidade destas reaes depender daclasse e quantidades de Ac envolvidos
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Sistema Rhesus (Rh)
Anticorpos contra antgenos Rh soestimulados por contatos prvios
Rh D + = 85% dos indivduosRh D - = 15% dos indivduosOs antgenos RhD esto envolvidos na
Doena hemoltica do recm-nascido.
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Doena Hemoltica do Recm-nascido
As hemcias de um feto Rh + atingem acirculao materna RhD geralmente durante oparto, estimulando a produo de anticorpos da
classe IgG anti RhD, no perodo ps-parto. Numa gravidez posterior, os anticorpos IgG
especficos para RhD atravessam a placenta,atingindo o prximo filho. Se o feto for RhD+, as
hemcia sero lisadas aps o reconhecimentopor Ac da me, pela ativao dos mecanismosde destruio celular.
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Hipersensibilidade tipo III
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Hipersensibilidade tipo IIIhipersensibilidade mediada por
complexos imunes Os complexos imunes so formados pelaligao de Ac ao Ag especfico. A classe de Acmais envolvida nas reaes por complexos
imunes a IgG Os complexos imunes so removidos pelo
sistema fagoctico mononuclear aps a ativaodo complemento
Nas infeces virais e bacterianas persistentes,os complexos imunes podem depositar-se emrgos como rim, danificando-os.
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O dano mediado pelo complemento e pelas
clulas efetoras conhecido com reao dehipersensibilidade tipo III Os imunocomplexos variam de tamanho. Este
tamanho depende do nmero de eptopos dosAg e da concentrao Ag/Ac
Seja qual for a localizao da deposio docomplexo imune, ele ativa o sistema
complemento. Clulas polimorfonucleares so atradas ao local
e ocorrem a inflamao e a leso do tecido.
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Forma localizada - exemplo reao de
Arthus1. A reao de hipersensibilidade tipo III pode ser
induzida experimentalmente na pele, pelainjeo subcutnea do antgeno (reao deArthus)
2. A IgG especfica ao antgeno injetado difunde-se do sangue para o tecido conjuntivo no local
da injeo, combinando-se com o antgeno:formao de complexos imunes
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3. Os complexos imunes ativam o complemento(C5a, C3a e C4a so liberados), criando umareao inflamatria, que atrai leuccitos e
anticorpos para o local da injeo. C5a tambminduz a degranulao dos mastcitos
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5. As plaquetas acumulam-se nos capilares,ocluindo e rompendo os vasos: eritemalocalizado (sem margem definida) e
edema duro, mas desaparecem em umdia quando os complexos imunes soremovidos pelas clulas fagocticas
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A manifestao clnica da reao deArthus a hipersensibilidade pneumoltica(alveolite alrgica) associada com a
inalao de actinomicetos (pulmes defazendeiros) que cresce em material deplantas, como o feno.
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A forma sistmica exemplo: doena dosoro
Ex. a administrao de soro animal (cavalo)
imunizado com bactrias ou com suas toxinasera utilizado para tratamento de infecesbacterianas como difteria e ttano
Reaes colaterais deste tratamento incluemcalafrios, exantema, artrite, vasculite eglomerulonefrite
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Isto ocorre devido deposio de complexosimunes nos tecidos, pela produo deanticorpos contra as diversas protenas
estranhas do soro animal Com a alta concentrao de complexos imunes,
ocorre ativao do sistema complemento,liberao de aminas vasoativas (histamina) e
reao inflamatria A agregao plaquetria levar a formao de
microtrombos nas paredes dos vasos
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As reaes inflamatrias desaparecem quandoos complexos imunes so eliminados, pormpodem ocorrer respostas imunes subsequentes
se novas doses de antgeno foremadministradas
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Incio da reao quando da formaodo complexo imune (Ag + Ac).Aumento da permeabilidade vascular.
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Deposio de complexos imunes nosvasos sanguneos pequenos, ativando ocomplemento e os fagcitos
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Fatores associados ao acmulo decomplexos imunes (hipersensibilidade tipoIII): fatores associados exposio constante
ao mesmo antgeno como:- infeco persistente- auto-imunidade
- falha na remoo de complexos imunes dacirculao (deficincia do complemento)
Remoo dos complexos imunes
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Remoo dos complexos imunesOs complexos imunes so removidos da circulao
pelo sistema fagoctico mononuclear no bao e fgado
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Os complexos imunes so ligados aoseritrcitos atravs de receptores fixadosaos complexos imunes.
Estes eritrcitos carregam os complexosimunes para serem destrudos porfagcitos do bao e fgado
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Deficincia do sistema complemento:
prejudica a ligao dos complexos imunesaos eritrcitos (baixa remoo doscomplexos). Assim, h remoo
ineficiente dos complexos imunes no baoe fgado A ligao deficiente de complexos imunes
aos eritrcitos tambm favorece o contatodestes complexos com a parede dosvasos e maiores chances de acmulonestes locais
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Hipersensibilidade Tardia Tipo IV
denominada tardia (manifesta-se dias apsexposio aos Ag).
So mediadas por linfcitos T (Th1 ou Th2 ou
Tc) Mecanismo da hipersensibilidade tipo IV as
clulas T responsveis pela resposta tardiasofrem expanso clonal prviaem encontro
prvio com o Ag (apresentado por clulasdendrticas ou outra APC).
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Em uma exposio subsequente ao mesmo Ag,estes sero novamente apresentados pormacrfagos ou outras clulas dendrticas (ex.
clulas de Languehans), ativando linfcitos Tcom receptores especficos os quais atingem olocal pela circulao.
Este encontro demorado visto que sinais
inflamatrios (favorecedores da migrao deleuccitos para o local) ainda no estopresentes.
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Aps o reconhecimento pela clula T, esta ativada, diferencia-se em clula efetora (ex.Th1) e secreta citocinas que ativaro o processo
inflamatrio. A principal linhagem de clulas T envolvidas so
as Th1, as quais ativam fagcitos.
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Diversas citocinas podem ser liberadas pelos
linfcitos Th1:- quimiocinas: atrao de macrfagos;- INF: estimulam a produo de molculas de
adeso de leuccitos pelas clulas endoteliaisaos vasos sanguneos; ativa macrfagos,induo de mediadores da inflamao.
- TNF e TNF: molculas de adeso a fagcitos
parede do vaso sanguneo, induo demediadores da inflamao e destruio tecidual.
- IL-3/GM-CSF:estimulam a produo demoncitos na medula ssea.
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Exemplos de hipersensibilidade tipo IV:
Hipersensibilidade de contato: Verificada aps asensibilizao da pele com substnciasqumicas simples (nquel, cromo), cosmticos,
sabes, plantas txicas. Os agentes sensibilizantes dessas substancias
so pequenas molculas, denominadashaptenos, que conseguem penetrar na pele
integra. A reao ocorre em cerca de 48 72 e
caracterizado por eczema, eritema e prurido noponto de contato como o alrgeno.
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Hipersensibilidade tipo tuberculina: quando seinocula subcutaneamente uma pequena dosede tuberculina, em pacientes previamente
exposto ao Mycobacterium tuberculosis, verifica-se o desenvolvimento de uma reaoinflamatria local mediada por clulas T,caracterizada por ruboer, edema e
endurecimento tecidual, que atinge o pontomximo em 48 72h.
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hipersensibilidade tipo IV variantegranulomatosa: a de maior importnciaclnica.
Resulta da persistncia de microrganismosinfecciosos resistentes fagocitose ou outraspartculas de difcil destruio pelos fagcitos(ex. slica).
Clulas de defesa caracterstica do granuloma:clulas epiteliides (macrfagos grandes eachatados) e clulas gigantes (fuso de vriosmacrfagos
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Mecanismos:
Em infeces persistentes h ativao frequente delinfcitos Th1 os quais produzem citocinas que ativamos macrfagos (principalmente TNF e INF). Como os
macrfagos no conseguem eliminar o patgeno (ou Agpersistente), h um aumento nos nveis de citocinasativadoras de macrfago (TNF e INF) com o aumentode Th. Estas citocinas acumuladas promovem a fuso
de vrios macrfagos,formando as clulas gigantes(multinucleadas).
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Desenvolvem-se tambm macrfagos detamanho aumentado e com formatosemelhante s clulas epiteliais. Estes
macrfagos so por isto denominadosclulas epiteliides.
Os granulomas so formados e promovem
o isolamento dos Ag persistentes dorestante do organismo
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As citocinas INF e TNFs so importantespara a formao de granulomas. Obloqueio destas citocinas em
experimentos com animais prejudica aformao de granulomas em resposta aosagentes infecciosos resistentes
fagocitose (ex. Mycobacteriumtuberculosis) e os animais morrem devido disseminao do agente infeccioso noorganismo.
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Patologias com manifestaes dainflamao granulomatosa:
Infeces especficas: micobactrias,
Treponema pallidum (sfilis), fungos,parasitas (ex. Schistosoma);
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