Inmunología del Sistema Nervioso CentralJuan José LasarteCentro de Investigación Médica Aplicada, CIMA, Pamplona
Schreiber et al Science 201 1
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Objetivo y fundamentos estratégicos de la inmunoterapia
Potenciar la respuesta inmunitaria para eliminar a las células tumorales
Inducción de novo de la respuesta
inmunitaria antitumoral
VACUNAS
Modulación de la respuesta
inmunitaria existente
POTENCIACIÓN ACTIVADORESBLOQUEO INHIBIDORES
Administración de células inmunitarias
antitumorales efectoras
TERAPIA CELULARADOPTIVA
¿Qué ven los linfocitos T?
La vía de presentación
citosólica.
Ag
in
trac
elu
lar
Adaptado de Abbas et al, Cell and Molec Immunol 6th EdRevisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
1. Antígenos con alta especificidad tumoral
2. Antígenos con baja especificidad tumoral
Mutaciones especificas del tumor
Expresión especifica en tumor
Expresión especifica en tumor
Expresión elevadaen tumor
La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma
Algunos tumores
Cél
ula
No
rmal
Tum
or
Nú
cle
o
EspermatogoniasTrofoblastos Otras células Melanocitos Otras células
Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Antígenos virales
Tumores causados por virus
Estimación del repertorio de neoantígenos en cánceres humanos.
Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Coestimulación en la activación del linfocito T
Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001
Sinapsis inmunológica
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
cSMACTCR/pMHC
CD28CTLA4PD1….
cSMACTCR/pMHC
CD28CTLA4PD1….
pSMACLFA
ICAM1…
pSMACLFA
ICAM1…
Moléculas co-estimuladoras y co-inhibidoras de los linfocitos T
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
cSMACTCR/pMHC
CD28CTLA4PD1….
cSMACTCR/pMHC
CD28CTLA4PD1….
pSMACLFA
ICAM1…
pSMACLFA
ICAM1…
Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
1. Tipos de muerte celular
• APOPTOSIS: muerte celular programada (“suicidio” celular)
• NECROSIS: muerte celular causada por un daño externo (“asesinato” celular)
• Necroptosis– Secreción de ATP (“find me” signal) – Exposición de calreticulina en la membrana (“eat me” signal)– Secreción de HMGB1
Antraciclinas,Oxaliplatino Radioterapia
Presentación antigénica y activación de la respuesta inmune
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
Vacunas
Vacunas de nueva generación
Ingeniería genética
Permite la construcción de vacunas inactivadas seguras y eficaces
1. Vacunas de subunidades1.1 vacunas péptídicas1.2 Vacunas de proteínas
2.Vacunas vivas atenuadas
3.Vectores virales: virus modificados (vacunas vivas)4. Bacterias recombinantes
5.Células dendríticas
Ensayos clínicos de vacunación en tumores cerebrales
• Péptidos– A phase II trial testing the HSPPC-96 vaccine in patients with recurrent glioma that can be removed with surgery (NCT01814813). – A phase I/II trial testing SL-701, a vaccine comprised of multiple synthetic peptides, in adult patients with glioblastoma multiforme
in first recurrence (NCT02078648). – A pilot study to test glioma antigen peptides given along with Poly-ICLC (Hiltonol®), a Toll-like receptor 3 agonist, in pediatric
patients with glioma (NCT01130077). – A pilot study testing glioma antigen peptides given along with imiquimod, a Toll-like receptor 7/8 agonist, in children with recurrent
ependymomas (NCT01795313). – A phase I trial testing a personalized cancer vaccine, NeoVax, in adult patients with MGMT-unmethylated, newly diagnosed
glioblastoma (NCT02287428).
• Células dendríticas– A phase I trial testing ICT-121, a dendritic cell vaccine pulsed with CD133, which is expressed on glioblastoma and glial stem cells,
in patients with recurrent glioblastoma multiforme (NCT02049489). – A phase I trial testing a dendritic cell vaccine administered with imiquimod, a Toll-like receptor 7/8 agonist, in adult and pediatric
patients with glioma (NCT01808820, a Toll-like receptor 7/8 agonist, in adult and pediatric patients with glioma (NCT01808820) and pediatric patients with brain cancer (NCT01902771).
– A phase I trial testing a dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed or recurrent glioblastoma (NCT02010606).
• Virus recombinantes– A phase I trial testing two adenoviral vectors, with one testing HSV1-TK, which is expected to kill brain cells and expose the
tumor antigens, and one testing Flt3L, a cytokine known to cause proliferation of dendritic cells, in patients with newly diagnosed high grade glioma (NCT01811992).
• Bacterias recombinantes– A phase I trial testing ADU-623, a vaccine targeting the EGFRvIII and NY-ESO-1 antigens, in patients with treated and recurrent
grade III/IV astrocytomas (NCT01967758).
• Células tumorales– A phase I trial testing a tumor vaccine that targets the brain tumor initiating cell (BTIC) line, GBM-6, given along with imiquimod, a
Toll-like receptor 7/8 agonist, in pediatric patients with diffuse intrinsic pontine glioma (NCT01400672). – A pilot study testing a tumor vaccine that targets the brain tumor initiating cell (BTIC) line given along with imiquimod, a Toll-like
receptor 7/8 agonist, in adult patients with grade II gliomas (NCT01678352).http://www.cancerresearch.org/Binder D et al, Oncoimmunology, 2016
Origen de las células
AutólogasAlogénicasMonocitos CD14+DC naturalesDC derivadas de iPSC
Carga de antígenos
PéptidosProteínasLisados tumoralesCuerpos apoptóticos de tumoresTransfección RNATransducción con virusHibriodomas DC-cél Tumoral
Protocolo de maduración
TNF-α + IL-1β + IL6 + PGE2TNF-a + IL-1b + IFN-g +IFN-a+ pI:CLigandos TLR….
Vacunación con células dendríticas Manipulación ex vivo
20 años de ensayos clínicos de inmunoterapia antitumoral con células dendríticas
Constantino et al, Transl Res. 2016
Targeting de antígenos a las células dendríticas in vivo : Plataforma EDA-Ag
Lasarte JJ et al J Immunol 2007Mansilla C et al Int J Cancer 2011
EDA=TLR4 Ligand
TLR4
Combinación de vacunas con otras estrategias
• La vacunación como terapia única no ha alcanzado los resultados deseados
• La combinación con otras terapias podría mejorar su eficacia:
- Quimioterapia (descenso de la carga tumoral, muerte inmunogénica, eliminación de poblaciones inmunosupresoras)
- Radioterapia
- Checkpoint inhibitors
- Otros agentes……
Kroemer G et al Annu Rev Immunol.2013Finkelstein SE et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012Yuan J et al Cancer Immunol Immunother. 2011
El endotelio: una barrera física para el tráfico de células T
BBB: True barrier
BSCFB: Educated barrier
El endotelio: una barrera física para el tráfico de células T
Cuddapah VA, Nature Rev Neur, 2014
Rotura de la barrera hematoencefálica en los gliomas
Louveau et al, Nature 2015
Sistema linfático meníngeo
Old vs. new view of lymphatic system
6. Presentación antigénica: Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
Mecanismos de escape
•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, esófago, estómago, cervix, astrocitoma, meduloblastoma, neuroblastoma próstata, melanoma… Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
La sinapsis inmunológica citotóxica en la inmunidad tumoral
Luzio et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007
Khalil, D. N. et al. (2016) Nat. Rev. Clin. Oncol.
Estrategias de inmunoterapia para los distintos tumores
Khalil, D. N. et al. (2016) Nat. Rev. Clin. Oncol.
Estrategias de inmunoterapia para los distintos tumores
Ensayos clínicos de inmunoterapia en cáncer cerebral
• Inhibidores checkpoint– A phase III trial testing nivolumab (Opdivo®) and ipilimumab (Yervoy®)—anti-PD-1 and anti-CTLA-4 antibodies, respectively—in
patients with recurrent glioblastoma (NCT02017717).– A phase III trial of nivolumab (Opdivo®), versus temozolomide (Temodar®), with radiation therapy for patients with newly-
diagnosed glioblastoma (NCT02617589).– A phase II trial testing durvalumab (MEDI4736), an anti-PD-L1 antibody, in patients with glioblastoma (NCT02336165). This trial is
sponsored by Ludwig Cancer Research in partnership with the Cancer Research Institute.– A phase I trial of nivolumab (Opdivo®) +/- a dendritic cell vaccine in patients with recurrent glioma, astrocytoma, or glioblastoma
(NCT02529072).
• Terapia celular adoptiva– A phase I/II trial testing anti-EGFRvIII chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with malignant glioma (NCT01454596).– A phase I trial testing anti-EGFRvIII chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with glioblastoma (NCT02209376).
• Virus oncolíticos– A phase II/III trial testing Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec), which is based on the mouse leukemia virus and made to encode
the gene cytosine deaminase, and Toca FC, an oral drug, versus the standard-of-care for patients with recurrent glioblastoma multiforme or anaplastic astrocytoma who are undergoing surgery (NCT02414165). There is also a phase I trial testing Toca 511/Toca FC combined with the standard-of-care for patients with newly diagnosed high grade glioma (NCT02598011).
– A phase I trial testing DNX-2401 in patients with recurrent glioblastoma or gliosarcoma (NCT02197169).– A phase I trial testing a measles virus that produces carcinoembryonic antigen (CEA) in patients with recurrent glioblastoma
multiforme (NCT00390299).– A phase I trial testing the herpes simplex virus HSV-1716 in pediatric patients with refractory or recurrent high grade gliomas that
can be removed with surgery (NCT02031965).– A phase I trial testing a genetically engineered poliovirus for adult patients with recurrent glioblastoma multiforme (NCT01491893).
• Inmunoterapias adyuvantes– A phase II trial testing Poly-ICLC (Hiltonol®), a Toll-like receptor 3 agonist, in patients with recurrent pediatric grade I or II
astrocytoma (NCT01188096).– A phase I/II trial testing indoximod, an IDO inhibitor, in patients with recurrent glioma (NCT02052648).– A phase I trial of indoximod and temozolomide (Temodar®) for pediatric patients with brain cancer (A ).
http://www.cancerresearch.org/
Khalil, D. N. et al. (2016) Nat. Rev. Clin. Oncol.
Estrategias de inmunoterapia para los distintos tumores
Wainwright et al, Front Immunol, 2013
Microambiente tumoral: Reclutamiento de Treg
Wainwright et al, Front Immunol, 2013
Microambiente tumoral: Sobre-expresión de la enzima IDO
Wainwright et al, Front Immunol, 2013
Estrategias para el controld e las células Treg
Inhibición de las células T reguladoras:Dianas potenciales
TCR
GITR OX4
0
CTLA4
TGFβ
CD4
CD25
LAG3CD73/CD
39sTGFβ
IL-10
Foxp3
Ezquerro et al, Cytokine, 2003Dotor et al, Cytokine, 2007GilGuerrero et al, J Immunol. 2008 Llopiz et al, Int J Cancer. 2009
Diaz Valdes et al, Hepatology. 2011
Treg cell
Inhibidores de FOXP3Casares et al, J Immunol, 2010Lozano et al, J Immunol 2015Lozano et al, Submitted, 2016
El péptido inhibidor de Foxp3 (P60) aumenta la eficacia antitumoral de la vacunación
Follow-up of tumor growth
AH1 peptide in IFA s.c
Day 0
Day 10
P60
CT26 tumor cells s.c
Casares et al, 2010 JImmunol.
Optimización de P60. Introducción de múltiples mutaciones y
ciclaciones
CM-1315
CM-1315
Lozano, 2016 Submitted
Modificaciones epigenéticas para potenciar el sistema inmune
Heninger et al, Front Immunol, 2015
Aumento de la respuesta inmune y la eliminación tumoral mediante fármacos epigenéticos
Formulación de una vacunaPéptidosProteínasADN, ARNVirus recombinantesAdyuvantesCélulas tumoralesCélulas dendríticas…
Formulación de una vacunaPéptidosProteínasADN, ARNVirus recombinantesAdyuvantesCélulas tumoralesCélulas dendríticas…
Checkpoint inhibitorsAnti-CTLA4Anti-PD-1Anti-PD-L1Anti-LAG3Anti-GITRAnti-CD137…
Checkpoint inhibitorsAnti-CTLA4Anti-PD-1Anti-PD-L1Anti-LAG3Anti-GITRAnti-CD137…
Fármacos epigenéticosDNMTi (Decitabina, Azacitidina…)
HDACi (Belinostat, Panabinostat…)
HATi (Garcinol, Curcumin…)SIRTi (Sirtinol, Cambinol….)
HMTi HDMi
Fármacos epigenéticosDNMTi (Decitabina, Azacitidina…)
HDACi (Belinostat, Panabinostat…)
HATi (Garcinol, Curcumin…)SIRTi (Sirtinol, Cambinol….)
HMTi HDMi
QuimioterapiaCrioterapia
RadiofrecuenciaRadioterapiaUltrasonidos
Ter. Dirigidas…
QuimioterapiaCrioterapia
RadiofrecuenciaRadioterapiaUltrasonidos
Ter. Dirigidas…
Ter cel adoptivaTCR
CARs TILs
Ter cel adoptivaTCR
CARs TILs
Toxicidades…
Inhibidores de células Treg y MDSC
Inhibidores de células Treg y MDSC
Identificación de antígenosSecuenciación ADNPredicción de AAT
Identificación de antígenosSecuenciación ADNPredicción de AAT
Retos inmunoterapia del cáncer
Lab. “small molecule discovery”
Teresa Lozano Marta GorraizLaura ArribillagaNoelia CasaresJuan José Lasarte
Francisco Borrás-Cuesta
Marta RuizPablo Sarobe
Julen OyarzábalObdulia Rabal
Jesús Prieto
Edurne Elizalde Sandra Hervás-Stubbs
Immunology and Immunotherapy program
Neurology
Ana García OstaMar Cuadrado
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