INVASION TISULAR Y METASTASIS
Cáncer: Características básicas
Características de la célula cancerosa
• Replicación auto-mantenida
• Mayor sobrevida• Inestabilidad genética• Capacidad de inducir
angiogénesis • Capacidad para
invasión y metástasis
DEFINICION
• INVASION: Proceso mediante el cual las células migran dentro del estroma adyacente siendo por lo tanto libres de diseminarse a órganos distantes vía canales vasculares o linfáticos.
• METASTASIS: Es la diseminación de células tumorales desde el sitio primario donde se originaron para formar tumores secundarios en otros sitios del cuerpo.
INVASION TISULAR Y METASTASIS
• Causa principal de falla al tratamiento.
• Al momento del diagnóstico el 30% de los pacientes tienen metástasis.
• En otro 30% se manifestarán posteriormente
• Es un proceso continuo, que se inicia de forma temprana y se incrementa con el tiempo.
Los tumores benignos son frecuentes, pero tienen poco riesgo debido a que
permanecen localizados y sin invasión
Los tumores malignos generalmente invaden tejidos vecinos y se diseminan
a través del organismo
Alteraciones en interaccion célula-célula y la formación de Alteraciones en interaccion célula-célula y la formación de nuevos vasos sanguíneos están asociados con malignidadnuevos vasos sanguíneos están asociados con malignidad
PASOS EN EL PROCESO DE INVASIVIDAD
• Vascularización del tumor.
• Desprendimiento de células del tumor primario.
• Adherencia y penetración de la membrana basal.
• Migración a través de la matriz extracelular.
DESPRENDIMIENTO DE CELULAS TUMORALES
• Disrupción de interacción célula-célula.• Células epiteliales diferentes mecanismos de
interacción con otras ( uniones intermedias, desmosomas, CAM).
• Alteración en la interacción permite la migración celular.
• E-cadherina: La subregulación produce desprendimiento celular, pérdida de la arquitectura tisular y morfología celular desdiferenciada.
• Cadherinas: Ligadas al citoesqueleto por varias proteínas (Beta cateninas).
Panorama de los diferentes tipos de moléculas que intevienen en la unión célula-célula y célula-
matriz extracelular
Clases principales de moléculas de adhesión celular (CAMs)
Uniones en base a cadherinas conectan células entre una y otra
Uniones en base a integrinas conectan células al substrato
MEMBRANA BASAL• Separa a tejidos epiteliales y vasos del estroma
circundante.• La forman proteínas de matriz extracelular como
colágena tipo IV, laminina, proteoglicanos.• Provee de soporte a las células epiteliales para su
anclaje, crecimiento y diferenciación.• Actuan como barrera al paso de células.• En tumores benignos siempre intacta, en cáncer
hay discontinuidad lo que permite la migración celular.
• Actividad proteolítica responsable de la destrucción de la membrana basal.
PROTEASAS• Enzimas proteolíticas. Producidas tanto por
células tumorales como células del huésped.• Degradación de membrana basal y matriz
extracelular facilita la migración.• Gran número de enzimas proteolíticas. Tienen
diferente localización.• - Intracelulares (catepsinas).Lisosomas.• - De superficie celular. uPA (activador del
plasminógeno). Degrada MEC. Laminina, fibronectina.
• - Extracelulares. Metaloproteasas. Las mas importantes. Son una familia numerosa.
Metaloproteasas de matriz (MMPs)
• Familia de proteasas dependientes de zinc (4)
• Colagenasas intersticiales
• Estromelisinas
• Gelatinasas
• MMPs tipo membrana
Metaloproteasas de matriz (MMPs)
• MMPs - familia de proteases zinc-dependientes
• TIMPs - Inhibidores tisulares de MMPs
• Balance entre MMPs yTIMPs es estricto en células
normal, disregulado en CAMMPs
Invasividad aumentada
TIMPS
enzyme substrates
collagenase-1 native collagen types I - III
gelatinase-A collagen type IV, gelatin, elastin
gelatinase-B collagen type IV, gelatin, elastin
stromelysin-1 proteoglycans, laminin, collagen type IV, fibronectin, gelatin
matrilysin proteoglycans, elastin, laminin, gelatin, fibronectin
FACTORES DE MOTILIDAD
• Células normales y tumorales pueden secretar factores que promueven motilidad celular.
• Factores autócrinos de motilidad.• Protrusión pseudopoide.• Locomoción : Dirigida No dirigida.
Invasión: Pérdida de adhesión intercelular
Invasión: Unión a MEC
Invasión: Degradación de MEC
Invasión: Migración
PASOS EN EL PROCESO METASTASICO
• Entrada de células dentro del sistema vascular.
• Escape de vigilancia inmunológica.
• Detención en órganos distales.
• Extravasación hacia órganos blanco.
• Crecimiento del depósito metastásico.
DISTRIBUCION DE METASTASIS
• Dependientes de: Tipo tumoral Localización anatómica. Teoría mecánica: Determinado por patrones
de flujo sanguíneo y anatomia. Organo blanco: El primer lecho capilar que
las células alcanzan. Es un proceso no específico, se relaciona
al tamaño celular y diámetro capilar. Es el tipo de distribución mas frecuente.
DISTRIBUCION DE METASTASIS
• Teoría órgano-específica (semilla-suelo).• Interacciones específicas de proteínas de
superficie celular entre células tumorales y órganos blanco.
Factores de crecimiento en órganos blanco Factores endoteliales. Microambiente apropiado en órgano blanco da
lugar al depósito metastásico. Una vez detenidos en el endotelio del sitio blanco,
se extravasan y realizan invasión tisular.
ANGIOGENESIS
• Sin aporte adecuado de nutrientes tumores solo alcanzan 2 mm de diámetro.
• Secreción de factores angiogénicos por células tumorales y células huésped normales.
• Fundamental en aporte de nutrientes, remover productos de deshecho y formar canales vasculares para el desarrollo de metástasis.
Angiogénesis tumoral:
• Angiogénesis – Formación de nuevos vasos sanguíneos a
partir de vasculatura preexistente– Necesaria para crecimiento tumoral y
metástasis– Requiere interacciones coordinadas entre
numerosas proteínas, vías de señalización y tipos celulares
Estrategias para inhibir angiogénesis tumoral
• Inhibir moléculas involucradas en formación de vasos sanguíneos– Factores angiogénicos derivados del tumor/huésped
– Mediadores que incrementan la expresión de factores angiogénicos (ej, ras)
• Afectar sobrevida de células endoteliales – VEGF
– Integrinas
– Angiopoietina-1
• Inhibir MMPs
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