Nuevas Terapias para la Nuevas Terapias para la Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer
Francisco J. MiñanoFrancisco J. Miñano
DirectorDirectorUnidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, SevillaUnidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla
Catedrático de FarmacologíaCatedrático de FarmacologíaFacultad de MedicinaFacultad de MedicinaUniversidad de SevillaUniversidad de Sevilla
CONCEPTO Y DATOS GENERALES:CONCEPTO Y DATOS GENERALES:
““La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida de funciones cognitivas que es capaz de afectar a las actividades funcionales del paciente de forma suficientemente intensa y mantenida como para interferir con su vida social o laboral normal”
-Constituye la causa principal de incapacidad a largo plazo en la 3ª edad.
-La mayoría de demencias se deben a procesos neurodegenerativos diseminados y/o multifocales (Alzheimer: 50-90% de casos).
- Prevalencia: 5-10%.
- Deterioro crónico de funciones.
- Adquirido.
- Nivel de conciencia y atención normales.
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS DEMENCIAS:LAS DEMENCIAS:
SECUNDARIAS:
1. Origen vascular: isquémico.
2. Origen endocrino-metabólico.
3. Origen carencial (vit. B12)
4. Origen tóxico.
5. Por mecanismos expansivos intracraneales.
6. Asociada a carcinoma.
7. De origen infeccioso.
8. Demencia por priones, enfermedad desmielinizante, alteraciones del colágeno y vasculares, enf. psiquiátricas, asoc. a epilepsia, postradioterapia, etc.
PRIMARIAS
Demencia como manifestación
principal
Demencia como parte del cuadro
clínico
Enfermedad de Alzheimer
(50-90%)
Corea de Huntington
Demencia por cuerpos de Lewy
Parálisis supranuclear progresiva
Degeneración frontotemporal (enf. de Pick)
Enfermedad de Parkinson
Manejo de las demencias. Manejo de las demencias. Aproximación general:Aproximación general:
- plan terapéutico, que incluirá:
-- adaptación de su entorno próximo (medidas de tipo social,, tratamiento conductual,, estimulación cognitiva) y
- tratamiento farmacológico.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMERENFERMEDAD DE ALZHEIMER- Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos
8 ó 10 años desde el inicio hasta la muerte.- Período preclínico: errores puntuales de memoria, sin otros déficits.- Posteriormente, alteración de la memoria reciente y de la capacidad
de aprendizaje.- Con el transcurso de la enfermedad, también acaba afectándose la
memoria remota.- Se van sumando alteraciones del lenguaje y trastornos práxicos y
visuo-espaciales, agnosia visual.- Síntomas secundarios (apatía, abulia, agitación, irritabilidad,
conductas desinhibitorias, depresión, ideas delirantes...).- Fases muy avanzadas: signos extrapiramidales.- Estado vegetativo, muerte (que suele ser una enfermedad
interrecurrente, sobre todo infecciones).
FACTORES DE RIESGO:Edad avanzada.Sexo (+ en mujeres).Existencia de daño cerebral agudo previo (AVC, tx).Enf. Cardiovascular.Síndrome de Down.Mutaciones en el gen de la apolipoproteína E4 (Apo-E4)
Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedades cardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en países desarrollados
44
August D : La primera descripción clinica y patológicade la Enfermedad de Alzheimer (1906)
Memoria Lenguage
OrientaciónConducta
Otros hallazgos
Alzheimer A Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64
Neuropatología de August D (1906)
Dr. Alzheimer(conferencencia en Tübingen)
3 hallazgos neuropatológicos:
Daño y número de neuronas
Daño cerebralAcumulación progresiva de material anormal en cerebro
y vasos sanguíneos
– amyloid plaques (amyloid core)
– neurofibrillary tangles (p-tau)
Title “On the peculiar disease process of the cerebral cortex”Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde; Alzheimer 1906)
Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;6455
Fisiopatología:Fisiopatología:- El proceso degenerativo presenta 2
manifestaciones patológicas características:
a) Acúmulo de proteína β-amiloide en parénquima cerebral (placas seniles) y en vasos sanguíneos cerebrales (amiloide vascular).
b) Depósitos intraneuronales (ovillos neurofibrilares) de proteína tau hiperfosforilada.
- Inflamación, muerte de neuronas (mayor vulnerabilidad de céls. piramidales colinérgicas, NA y 5-HT).
- Disminución de ACh y receptores nicotínicos.
FACTORES GENÉTICOS (EA familiar/no familiar).
FACTORES AMBIENTALES.
66
NH2
γ - secretase
β-secretase
AmyloidPrecursor
Protein (APP)
Protofibrils
Oligomers
Amiloide :Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos
Brain amyloid
Membrane
Amyloid β (Aβ)Species 1-40,1-42
Blood vesselamyloid
Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normalla E. de Alzheimer y el Envejecimiento Normal
AlzheimerAlzheimer NormalNormal
OvilllosOvilllos
PlacasPlacas
Bio
mar
ker
mag
nit
ud
e
10
Clinical disease stage
Sperling R, et al. Alz and Dementia. 2011;7:280-292.
Asymptomatic MildCognitive
Impairment
Dementia
Normal
Abnormal Aβ accumulation (CSF/PET)
Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI)
tau-mediated neuronal injury (CSF)
Brain structure (volumetric MRI)
Cognition
Clinical function
Patogénesis Enfermedad deAlzheimer:Modelo empírico
AβCSF PET
FDG-PET TaufMRI CSF
vMRI Clinicalfunction
Cognition
11
Cascada Patogénica de la EASynapse
dysfunction
EstrésOxidativo
Inflamación
Disregulación Calcio
Impairedplasticity andneurogenesis
Neuro-transmitterimbalances
Antecedentes
Genes/ambiente
Production de Aβ,
agregación,
eliminación
Formación de
ovillos
Modified from Mattson MP, et al. Nature 2004 Snowdon D et al JAMA 1996
Co-morbilidades cerebrales: infartos, agregados proteicos, envejecimiento
Décadas de Evolución
12
Thecholinergichypothesis
1906 1910 200419821974 1997
Terapia del Alzheimer: Primeros cien años y mirando al futuro……….
Memantine
NMDAUncompetitive
ReceptorAntagonist
2010 2015
Acetylcholinesteraseinhibitors (AchEI),
? First Disease ModifyingTreatments
Passive immunotherapy■ IVIG
■ Bapineuzumab■ Solaneuzumab
6
Nuevos tratamientos
Deposition
Production
AntisenseSi RNA
SenilePlaque
APPgene
AβMonomer
AβFibril
DiffusePlaque
APP
Secretaseinhibitors &modulators
Beta andGamma
Secretaseinhibitors &modulators
Aggregation
Fibrillogenesismodulators
ScylloinositolTramiprosate
Courtesy of Dr. Norman Relkin, Weill Cornell Medical School, New York, NY.
Immunotherapy
BapineuzumabSolaneuzumab
IVIG
Fe, Cu2+
Chelator
PBT2
AβOligomer
Objetivos para el Tratamieno del Alzheimer
•Mejorar memoria•Mejorar estado funcional
•Mejorar síntomas conductuales•Enlentecer progresión
•Prevenir o retrasar onset
Tratamientos Farmacológicos para Tratamientos Farmacológicos para la EAla EA
M. Acción Inhibidores ColinesterasaAntagonista
Receptor NMDA
Fármaco Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina
IndicaciónLeve-moderada EA; severa EA Leve-moderada EA Leve-moderada EA Moderada-severa EA
Dosis inicial
Tableta:5 mg qd
Tableta/sol. oral:4 mg bid
Cápsula ER: 8 mg qd
Capsule/oral solution: 1.5 mg bidPatch: 4.6 mg qd
Tableta/sol. oral: 5 mg qd
Dosis máxima
Tablet:a10 mg qd
Tableta/sol. oral:12 mg bid
ER cápsula ER: 24 mg qd
Cápsula/sol.oral: 6 mg bid
Patch: 9.5 mg qd
Tableta/sol. oral: 10 mg bid
National Institute on Aging. Alzheimer’s disease medications. November 2008. NIH Publication
No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. Accessed July 24,
2009.
ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate.ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate.
Beneficio cognitivo
Estadio temprano DemenciaEstadio temprano DemenciaEstadio temprano DemenciaEstadio temprano Demencia
Moderada DemenciaModerada Demencia Moderada DemenciaModerada Demencia
Beneficio cognitivo Preserva estado global
Preserva ADLs ¿Beneficios conductuales?
Severidad EnfermedadSeveridad EnfermedadSeveridad EnfermedadSeveridad Enfermedad
MCIMCIMCIMCI
¿Beneficios cognitivos?
Beneficio cognitivo Preserva estado global
Preserva ADLs Beneficio conducta Severa DemenciaSevera Demencia Severa DemenciaSevera Demencia
Clase aprobada para leve-moderada EA Donepezilo también aprobado para severa EA
Terapia con Inhibidores de la Terapia con Inhibidores de la Colinesterasa en EAColinesterasa en EA
Efectos inconsistentes
Leve-Moderada DemenciaLeve-Moderada DemenciaLeve-Moderada DemenciaLeve-Moderada Demencia
Moderada-Severe DemenciaModerada-Severe Demencia Moderada-Severe DemenciaModerada-Severe Demencia
Severidad de la enfermedadSeveridad de la enfermedadSeveridad de la enfermedadSeveridad de la enfermedad
MCIMCIMCIMCI
Papel desconocido
Terapia con Memantina en EATerapia con Memantina en EA* *
Beneficios cognitivos
Preserva función global
Preserva ADLs Beneficios conductuales*Aprobada para EA moderada-severa en USA, sola o en combinación con
inhibidores de la colinesterasa
Efectos adversos comunesEfectos adversos comunes
Inhibidores de la Colinesterasa
Antagonista
Receptor NMDA• Nausea• Vómitos• Diarrea• Pérdida de apetito y peso• Debilidad muscular
• Vértigo• Cefalea• Constipación• Confusión
National Institute on Aging. Alzheimer’s disease medications. November 2008. NIH Publication
No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. .
Husain MM, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008;4(4):765–777.
¿Como se pueden realizar avances ¿Como se pueden realizar avances prometedores en el tratamiento de la EA?prometedores en el tratamiento de la EA?
Modificación de la enfermedadModificación de la enfermedad Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos
neurofibrilaresneurofibrilares Revertiendo daño neuronalsRevertiendo daño neuronals
Mejorando la eficaciaMejorando la eficacia No solo cognitiva, sino también ADLs y conductaNo solo cognitiva, sino también ADLs y conducta
Fortaleciendo la respuestaFortaleciendo la respuesta Retraso de la discapacidadRetraso de la discapacidad Pocos efectos adversosPocos efectos adversos Simple de administrarSimple de administrar Número reducido de pacientes no respondedores al Número reducido de pacientes no respondedores al
tratamientotratamiento
Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de AlzheimerGenetic Factors
APP mutationsPresenilin 1,2 mutations
APOE4 allelesAPOE2 allelesFamily history
Environmental factorsHead Injury
Toxins
Age Endogenous FactorsDiet
Cardiovascular risk factorsDiabetesSmoking
EducationMenopause
Physical ActivityIntellectual Activity
Protective FactorsEstrogen
Anti-inflammatory Drugs
Efecto neto = estrés y vulnerabilidad al estrés
Fenotipo Molecular ESTRESORES INICIALES
Apoptosis Proximal Disregulación APP
Deterioro función neurotróficaEstrés OxidativoExcitotoxicidad
FRACASO RESPUESTAS AL ESTTRÉS
Disregulación ciclo celularDisfunción inofosfatasa
Desplegamiento proteinasReparación ADN alterada
Disfunción membrana vascular
DAÑO CELULAR
InflamaciónDisfunción citoesqueleto
Disfuncción sinápticaDaño mitocondrial
CELL DEATH
Distal apoptosisNeurotransmitter failure
The figure depicts apparently continuous processes, though they are likely to be asynchronous . Yaari and Tariot 2008
Neuropatología
Normal
Normal
Ovillos, Placas
Tangles, Plaques Neurodegeneration
Fenotipe clínico
Normal
Normal
Deterioro cognitivo leve
Dementia
¿Dónde estamos en términos de avances ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos?farmacoterapéuticos?
Decepciones:Decepciones: TarenflurbilTarenflurbil TramiprosateTramiprosate Vitamina EVitamina E B6, B12, folato (combinación)B6, B12, folato (combinación) Omega 3 fatty acidOmega 3 fatty acid EstatinasEstatinas GlitazonasGlitazonas ValproatoValproato LitioLitio Gingko biloba para prevenciónGingko biloba para prevención NSAIDNSAID’’s para tratamiento, prevencións para tratamiento, prevención THS para tratamiento, prevenciónTHS para tratamiento, prevención
Pero las preguntas siguen siendo importantesPero las preguntas siguen siendo importantes
¿Dónde estamos en términos de avances ¿Dónde estamos en términos de avances farmacoterapéuticos?farmacoterapéuticos?
Demasiado pronto para saberloDemasiado pronto para saberlo Cloruro de Metiltioninio (rember™)Cloruro de Metiltioninio (rember™) Huperzine (Ensayos +/- resultados)Huperzine (Ensayos +/- resultados) Glitazonas en deterioro cognitivo leveGlitazonas en deterioro cognitivo leve Fase III:Fase III: Latreperdine (dimebolin) Latreperdine (dimebolin)
Otras terapias potenciales antiamiloideasOtras terapias potenciales antiamiloideas BapineuzumabBapineuzumab Otros Ab monoclonalesOtros Ab monoclonales IVIG (Inmunoglobulina iv)IVIG (Inmunoglobulina iv) Inhibidores de la secretasaInhibidores de la secretasa Inhibidores RAGE (Inhibidores RAGE (Receptor for Advanced Glycation Receptor for Advanced Glycation
Endproducts) Endproducts) Antiagregantes (derivados esciloinositol)Antiagregantes (derivados esciloinositol) InsulinaInsulina
Polifarmacia RacionalPolifarmacia Racional Debido a que el número de posibles terapias combinadas es Debido a que el número de posibles terapias combinadas es
demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar, es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente:es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente: Efectos aditivos or sinérgicosEfectos aditivos or sinérgicos Grado de progresión de la enfermedadGrado de progresión de la enfermedad Interacciones Interacciones Fácil administración Fácil administración SeguridadSeguridad TolerabilidadTolerabilidad
Disease modification may slow deterioration without improvement if Disease modification may slow deterioration without improvement if existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic agents is anticipatedagents is anticipated11
1. Salloway S, et al. Alzheimers Dementia. 2008;4:65-79.
Enfermedad de Alzheimer: Enfermedad de Alzheimer: Horizonte del tratamientoHorizonte del tratamiento
Terapia modificadora de enfermedadTerapia modificadora de enfermedad Combinación tCombinación terapia modificadora de enfermedad y erapia modificadora de enfermedad y
terapia terapia sintomáticasintomática Reconocimiento temprano de la enfermedad de Reconocimiento temprano de la enfermedad de
AlzheimerAlzheimer Integración de los biomarcadores en la práctica clínicaIntegración de los biomarcadores en la práctica clínica
LCRLCR SangreSangre ImagenesImagenes Genética Genética
Una gran cantidad de preguntas sin respuestaUna gran cantidad de preguntas sin respuesta
Podemos utilizar información de múltiples fuentes para Podemos utilizar información de múltiples fuentes para
mejorar el diagnóstico y evaluar el tratamientomejorar el diagnóstico y evaluar el tratamiento
Reserva CognitivaReserva Cognitiva fMRIfMRI
Actividad neuronal Actividad neuronal FDG PETFDG PET
Carga de Carga de ““PlacasPlacas””PIB-PETPIB-PET
Atrofia estructuralAtrofia estructural MRIMRI
Perfil de Perfil de riesgo genéticoriesgo genético
Perfil FuncionalPerfil Funcional CognitivoCognitivo
DiágnosticoDiágnosticoTratamientoTratamiento
BiomarcadoresBiomarcadores
Intervenciones que pueden prevenir o Intervenciones que pueden prevenir o retrasar la EAretrasar la EA
Terapia Antihipertensiva
Hormonas (estrógenos)
AINEs (naproxen y celecoxib)
Altas dosis de vitamina B, suplementos ácido fólico
Estatinas
Agonistas PPAR-gamma
Aceite pescado, omega 3
Control peso, dietas saludables
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