- 1. MECANISMO DE LESIN GLOMERULAR Dra.Irsen Huanca M.
Nefrologa
2. Lesinglomerular: Epidemiologa
- Las enfermedades que involucran al glomrulo renal son la
principal causa de enfermedad renal terminal en el adulto (DM,
HTA).
3. 4. 5. Glomrulo
- El glomrulo es responsable de la produccin de la orina a partir
de la elaboracin del ultrafiltrado plasmtico.
- La capacidad de filtracin de la barrera glomerular tiene una
doble naturaleza: mecnica y elctrica
- La presencia de protenas en la orina es el resultado neto de
tres funciones:filtracin glomerular , reabsorcin tubular y adicin o
secrecin tubular o de va genitourinaria.
- Una pequea cantidad de protenas se encuentra presente
normalmente en la orina (secrecin tubular).
- Proteinuria patolgica suele reflejar presencia de una alteracin
de la filtracin glomerular.
6. Barrera de filtracin glomerular
- Entre la sangre y el espacio urinario, una sustancia, debe
atravesar la barrera de filtracin glomerular compuesta por: el
endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular y la hendidura
del poro y la zona que queda entre los procesos pedicelares de los
podocitos.
7. Barrera de filtracin: el endotelio
- Tiene fenestraciones de 70 - 100 nm de dimetro.
- Est cargado negativamente por la presencia de una glucoprotena,
la podocalixina
- No es muy resistente al paso de macromolculas.
8. Barrera de filtracin : membrana basal glomerular ..
- La MBG se compone de dos capas finas, lmina rara interna y
externa, ylmina densa.
- Colgeno tipo IV, laminina, fibronectina, enactina y
proteoglicanos de heparn sulfato. Estructura tipo enrejado.
Impidepaso de macromolculas en formamecnica(poros de 4 a 6 nm de
dimetro) yelctrica( presencia de carga negativa, proteoglicanos
ricos en heparn sulfato).
- La integridad estructural de la MBG es clave para regular la
permeabilidad de la barrera de filtracin.
9. Colgeno de MBG:
- Protomeros de cadenas 3, 4 y 5 unidas por dominio
carboxiterminal (NC1) formando dmeros y por dominio amino formando
tetrmeros.
10. Barrera de filtracin : Podocito
- Clulas epiteliales viscerales, encargados de sintetizar la MBG
y formar los poros de filtracin.
- Son clulas muy diferenciadas que no se dividen.
- Expresan una serie de protenas especficas que son
indispensables para el mantener la barrera de filtracin.
- En dominio apical: podocalixina, ezrina, complejo NHERF-2.
- En el diafragma de filtracin o de hendidura: nefrina,
P-cadherina, neph-1, podocina, CD2AP, ZO-1, filtrina.
- En dominio basal o de anclaje a MBG: complejo distroglicano,
integrinay megalina.
11. Dominio apical de podocito
- Superficie cubierta por cargas elctricas negativa (
podocalixina ) importante en mantener arquitectura celular y
distancia intercelular. en GESF, no as en SNCM.
- Podocalixina a travs deNHERF2contacta conezrinayactinadel
citoesqueleto. Si estas se rompen aparecen cambios en lospedicelos
del podocito y aumenta la permeabilidad glomerular.
12. Dominio del diafragma de filtracin
- Hendiduras de 25-60 nm que cubren superficie externa de MBG
entre los pedicelos; impiden el paso de macromolculas como
albmina.
- El mayor componente del diafragma de filtracin es
lanefrina(glucoprotena transmembrana,NPHS1 ) que interacta a travs
deP-cadherina , concateninas , yactinadel citoesqueleto. As
nefrina, regula el tamao y permeabilidad del diafragma.
- Lapodocinajunto conCD2APtambin contacta nefrina al
citoesqueleto..
13. Dominio basal o de anclaje
- Protenas de adhesin unen podocitos a matriz extracelular.
- Este complejo de adhesin esta formado porintegrina
,distroglicanoymegalina . Y conecta por medio protenas
intracelulares (paxillina, talina y vinculina) a la actina.
- Complejo distroglicano se une a laminina, agrina y utrofina
(protena ligadora de actina). Est disminudo en SNCM y normal en
GEFS.
14. Disfuncin de la barrera de filtracin
- La restriccin al paso de protenas se basa en el tamao, la carga
elctrica y la configuracin estrica de la partcula. En condiciones
fisiolgicas, las inmunoglobulinas (carga neutras y radio molecular
de 55 ) no se filtran son ms grandes que los poros de filtracin. La
albmina (anin y 36 A radio molecula) tiene baja permeabilidad al
ser repelida por la carga elctrica negativa de la podocalixina del
endotelio y del podocito, y por el heparn sulfato de la MBG.
- El desarrollo de proteinuria es la manifestacin cardinal de la
lesin glomerular y un factor patognico de progresin de la disfuncin
renal.
15. MECANISMOS DE LESIN GLOMERULAR 16. Lesin glomerular:
Fisiopatogenia
- Activacin de diversas vas proinflamatorias, del complemento y
cascada de coagulacin, influjo de leucocitos circulantes, sntesis
de citoquinas y liberacin de enzimas proteolticas.
- Clulas residentes dentro del rin se activan luego de la lesin y
participan en subsiguientes procesos destructivos o restaurativos.
La apoptosis o muerte celular programada pueden jugar un rol tanto
en la resolucin de la enfermedad como en su profundizacin.
- Alteraciones adaptativas hemodinmicas en los glomrulos que
quedan funcionales causan hiperfiltracion, hipertensin
intraglomerular y estrs intravascular anormal que exacerban la
lesin glomerular.
17. MECANISMOS DE DAO GLOMERULAR Inflamaci n Immune -
Immunocomplejos: circulantes o generados in situ. - Anticuerpos
anti-membrana basal. (Goodpasture) - ANCA: Anticuerpos
anticitoplasma de neutrfilos (vasculitis). -Immunidad celular.
Afectacin de pequeos vasos -Vasculitis -Microangiopatias
trombticas-Embolos de colestrol Metablico o Toxico -Diabetes
-Amiloidosis-Medicamentos o agentes txicosHemodinmicos
:hiperfiltracin Glomerulonefritis 18. MECANISMOINMUNOLGICOS 19.
Mecanismos inmunolgicos de las glomerulopatas Activacin in situ de
anticuerpos frente a antgenos glomerulares (Enf. anti-MBG , GNM) )
Depsito de complejos antgeno-anticuerpo originados en la circulacin
(Enfermedad por C.I. Circulante ) Activacin primaria de los
linfocitos T (Lesiones mnimas) Liberacin de mediadores de la
inflamacin Lesin glomerular Activacin de la coagulacin Activacin
del complemento 20. 21. MEDIADORES DE LA LESIN INMUNITARIA
GLOMERULAR 22. FORMACIN DE INMUNOCOMPLEJOS IN SITU
- Se depositan enla lamina rara externa de la membrana basal
glomerular y causan el espesamiento o engrosamiento de la pared
capilar glomerular.
23. FORMACIN DE INMUNOCOMPLEJOS IN SITU
- GNM: formacin in situ de inmunodepositos subepiteliales,
producendao en los podocitos por mecanismo mediado por el
complemento
C5b-9 Proteasas, oxidantes, prostanoides y citocinas FTC,
alteraciones en citoesqueleto, alteracin de diafragmas y el
desprendimiento podocitario Antgeno Anticuerpo 24. FORMACIN DE
INMUNOCOMPLEJOS IN SITU ROS: peroxidacin lipdica, degradacin del
colgeno IV 25. LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS 26.
LESION GLOMERULAR PRODUCIDA POR ANTICUERPOS 27. 28. Lesin
glomerular: Fisiopatogenia
- TGF detiene a las clulas en la fase G1 del ciclo celular ,
determinando la hipertrofia de las mismas, ya que es en esta etapa
cuando incrementan su tamao y se estimula la sntesis proteca.
- Adems TGF induce fibrosis glomerular, aumentando la produccin
de matriz extracelular (colgeno, fibronectina, laminina, y
proteoglicanos) e inhibiendo la actividad de enzimas que degradan
las protenas de matriz a travs de la va del inhibidor 1 de
activacin del plasmingeno (PAI-1).
29. Injuria glomerular: Fisiopatogenia
- Distintas noxas hacen que los podocitos se desdiferencien,
aumenten su tasa de proliferacin y/o vayan aapoptosis .
- Las clulas apoptticas pierden el contacto con clulas adyacentes
y con la matriz extracelular y son arrastrados por el flujo
urinario producindose prdida podocitaria. Se ha identificado la
apoptosis de podocitos como un hecho caracterstico en modelos
animales de sndrome nefrtico.
- Factores que incrementan la apoptosis en podocitos y
generanproteinuriason angiotensina II, hiperglicemia, factor
transformante de crecimiento1 (TGF 1) y radicales libres de
oxgeno.
30. MECANISMOS METABLICOS O TXICOS 31. 32. 33. CONCEPTO 1 Las
medidas que reducen la presin intraglomerular reducen el desarrollo
de dao glomerular y proteinuria 34. CAMBIOS HEMODINMICOS PROTENA
CINASA C IGF-I / NO DIACILGLICEROL AGE / VA DE LOS POLIOLES RAGE-
RAS n VAS DE ACTIVACIN HIPERTROFIA RENAL EXPANSIN MESANGIAL
DESARROLLO DE PROTEINURIA FORMACIN DE NDULOS FIBROSIS
TUBULOINTERSTICIAL IRCT 35. CAMBIOS HEMODINMICOS PROTENA CINASA C
IGF-I / NO DIACILGLICEROL AGE / VA DE LOS POLIOLES RAGE- RAS n VAS
DE ACTIVACIN HIPERTROFIA RENAL EXPANSIN MESANGIAL DESARROLLO DE
PROTEINURIA FORMACIN DE NDULOS FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL IRCT
CONCEPTO 2 HIPERTROFIA RENAL El rea de superficie de filtracin se
encuentra incrementada y obedece a la estimulacin de diversos
factores de crecimiento 36. CAMBIOS HEMODINMICOS PROTENA CINASA C
IGF-I / NO DIACILGLICEROL AGE / VA DE LOS POLIOLES RAGE- RAS n VAS
DE ACTIVACIN HIPERTROFIA RENAL EXPANSIN MESANGIAL DESARROLLO DE
PROTEINURIA FORMACIN DE NDULOS FIBROSIS TUBULOINTERSTICIAL IRCT
CONCEPTO 3 Los dos cambios estructurales que correlacionan con la
progresin en ND son EXPANSIN MESANGIAL y FIAT 37. MECANISMOS DE
LESIN 38. Glomeruloesclerosis diabtica
- La injuria podocitaria tiene un rol central en la progresin de
la nefropata diabtica.
- PBR de glomeruloesclerosis tipo I y tipo II vinculan
directamente la reducccin del nmero de podocitos con mayos PU y
muestran que el nmero de podocitos es el mejor predictor de
evolucin glomerular en la diabetes tipo II de los indios PIMA
- La progresin de la glomerulopatia se asocia con mayor
podocituria
- Los mecanismos subyacentes para la prdida podocitaria estaran
deteminados por injuria oxidativa junto con un agrandamiento
glomerular resultante de la insulina y otros factores de
crecimiento
39. En la diabetes tipo 1 o tipo 2 , la evolucin de la
enfermedad renal desde la microalbuminuria a la proteinuria,
representa una progresin del dao de la MBG. 40. MECANISMOS
METABLICOS O TXICOS
- En el estado de microalbuminuria, todos los parmetros de
selectividad del tamao (radio medio y aumento de la distribucin de
radios de los poros restrictivos, as como la magnitud de los poros
grandes)no se ven muy alterados en un principio.
- Con un aumento en la severidad de la nefropata , el nmero y el
pico de los radios de los poros pequeos se ven tambin poco
alterados.
41. MECANISMOS METABLICOS O TXICOS
- El aumento en la filtracin de IgG y otras molculas pesadas se
explica por un pasaje a travs de los poros grandes (densidad), con
un promedio de aumento de 5 A.
- Cambios concomitantes en la selectividad de la carga y tamao
tambin contribuyen a la albuminuria
42. Las correlaciones estructurales y funcionales encontradas en
la diabetes son: Aumento en el grosor de la membrana basal glo
merular Ensanchamiento de los procesos pedicelares Una disminucin
de la densidad de los podocitos por glomr ulo Slo los pedicelos
ensanchados se correlacionaronsignificativamente con un aumentoen
los poros grandes. 43. Injuria glomerular: Fisiopatogenia
- La expresin de nefrina est reducida en los glomrulos de
pacientes con nefropata diabtica. IECA incrementan expresin de
nefrina y reducen proteinuria. El efecto antiproteinrico de IECA y
bloqueadores AT1son factor muy importante de proteccin renal en
pacientes con nefropata diabtica y no diabtica. Existen receptores
para angiotensina II en el podocito.
- IECA atena la proteinuria a travs factores hemodinmicos y
tambin por al reducir el radio de los poros del diafragma de
hendidura
- En la mayora de las nefropatas proteinricas del adulto, la
prdida de pedicelos es considerada una manifestacin temprana de un
espectro continuo de lesin del podocito que incluye vacuolizacin,
formacin de pseudoquistes, desprendimiento y prdida
podocitaria.
44. MECANISMOS HEMODINMICOS 45. Eritropoyetina Prostaglandinas
46. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRA)
- RegulacinPresin arterial(Pa)
- Autoregulacin delflujo sanguneo renal
- Homeostasis defluidos y electrolitos
47. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
- A nivel renal, la administracin de AII, producevasoconstriccin,
reducindose el flujo cortical y el filtrado glomerular, elefecto
vasoconstrictor sobre la arteriola eferente, es ms intenso que
sobre arteriola aferente y se produce unincremento relativo de la
fraccin filtrada.
48. Efectos de AII a nivel renal
- Existe activacin localSRA rol patognico en enf. renales.
- AII produce vasocontriccin de arteriola aferente ->FSR, VFG,
pero tiene >efecto vasocontrictor en art. eferente, as FFG y
evita VFG.
- Aumenta reabsorcin de NaCl, HCO3 y amoniogenesis (AT1).
- Juega rol en Feedback tubuloglomerular (solutos en lumen de
mcula densa influye en tono art. aferente).
49. Receptores para AII
- Los ms conocidos son AT1 y AT2, cuyos efectos son antagnicos.
AT1 efecto vasocontrictor, proliferativo e inflamatorio y AT2
inverso (protector cardiovascular y renal).
- AT1 tiene 359 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma 3.
AII produce su internalizacin. Activa fosforilasa y canales de Ca,
inhibe adenilatociclasa y AMPc.
- AT2 tiene 363 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma X.
Predomina en vida intrauterina; su activacin genera NO, bradicinina
y GMPc produciendo vasodilatacin.
50. AT1 AT2
- Vasocontriccin y proliferacin de msculo liso vasc.
- Estimula sntesis de aldosterona y reabsorcin renal de
sodio.
- Quimiotaxis de monocitos, activa molculas de adhesin y
citoquinas inflamatorias. Estress oxidativo
- Vasodilatacin y dism. hipertrofia de miocitos.
- Dism. reabsorcin renalNa.
- Disminuye fibrosis cardaca.
51. FIN