Autor: Ángel Mazarro López de los Mozos
Tutor 1: Alicia Armentia Medina
Tutor 2: Sara Martín Armentia
TRABAJO FIN DE GRADO
Grado de Medicina// Servicio de Alergia, Hospital Universitario Río
Hortega
“LOS CORTICOIDES INHALADOS Y SER ALÉRGICO
PODRÍAN TENER UN EFECTO PROTECTOR FRENTE A
LA COVID 19”
1
ÍNDICE
0. Resumen / Abstract 2
1. Introducción 3
1.1 Glucocorticoides 3
1.1.1 Historia 3
1.1.2 Regulación metabólica y el receptor 3
1.1.3 Efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides 4
1.1.4 Estructura y desarrollo de los glucocorticoides sintéticos 5
1.2 COVID-19 y glucocorticoides 6
2. Planteamiento del problema 8
2.1 Justificación 9
2.2 Hipótesis y objetivos 10
3. Material y métodos 10
3.1 Estudio de variables 11
3.2 Análisis estadístico 12
4. Resultados 12
4.1 Pacientes asmáticos 12
4.2 Pacientes geriátricos 13
4.3 Pacientes alérgicos 13
5. Discusión 14
6. Conclusión 16
7. Bibliografía 17
8. Anexos 21
9. Póster 26
2
Resumen: El 11 de marzo de 2020, la OMS caracteriza como pandemia la nueva
COVID-19. A partir de entonces, comienza una carrera de fondo con el objetivo de
encontrar soluciones que combatan la enfermedad, y en definitiva salven vidas. Dentro
de las opciones que se han barajado se encuentran los glucocorticoides, cuyo empleo
en estos pacientes sigue siendo es controvertido. Sin embargo, teniendo en cuenta sus
efectos en el organismo y las complicaciones clínicas típicas de la COVID-19, su uso
controlado podría ser beneficioso en la lucha contra la infección. En concreto, el
tratamiento con corticoides inhalados (CSI), los cuales actúan directamente en la vía
respiratoria. El objetivo de este trabajo es estudiar precisamente el efecto de estos
últimos en dos grupos que los utilizan como parte de su tratamiento base, y que,
además, son considerados vulnerables a la COVID-19: 139 pacientes con asma de difícil
control, y 134 pacientes que se encuentran en residencias geriátricas. A parte de la
infección por SARS-CoV-2, se tienen en cuentas otras variables como, datos
demográficos, epidemiológicos, manifestaciones clínicas o datos clave de laboratorio.
Los resultados obtenidos indican que existen una serie de factores, a parte de los CSI,
que podrían ayudar a proteger contra la COVID-19. Entre ellos tener alergia y/o asma
alérgica, ya que presentan una respuesta celular de tipo TH2.
Palabras claves: COVID-19, SARS-CoV-2, corticoides inhalados, alergia, asma tipo 2,
residencia de ancianos.
Abstract: On March 11, 2020, the WHO characterizes the new COVID-19 as a
pandemic. From then on, a long process begins with the aim of finding solutions that
fights the disease and ultimately saves lives. Among the options that have been
considered are glucocorticoids, whose use in these patients is controversial today.
However, thanks to its properties and the typical clinical complications of COVID-19, its
controlled use could be beneficial in fighting infection. Specifically inhaled
corticosteroids, which act directly in the respiratory tract. The objective of this research
is to study the effect of inhaled corticosteroids (ICS) in two groups that use them as part
of their base treatment, and that are considered vulnerable to COVID-19: 139 patients
with difficult-to-control asthma, and 134 patients who are in nursing homes. Apart from
the SARS-CoV-2 infection, other variables will be considered, such as epidemiological
data, clinical characteristics or key lab data. The results obtained indicate that there are
a series of factors, apart from ICS, that could help protect during COVID-19. Including
being allergic or allergy asthma, since they have a TH2-type cellular response.
Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, inhales corticosteroids, allergy, asthma type 2,
nursing home.
3
1. INTRODUCCIÓN
1.1 Glucocorticoides
1.1.1 Historia
Los primeros pasos que llevaron al descubrimiento de los glucocorticoides
tuvieron lugar en el siglo XIX cuando el médico Thomas Addison describió que los
pacientes que padecían fatiga, degeneración muscular, pérdida de peso y un extraño
oscurecimiento de la piel podían obtener efectos beneficiosos de extractos
suprarrenales. Esta enfermedad ahora se conoce como enfermedad de Addison, que
es una forma de insuficiencia suprarrenal, y que consiste en el déficit de dichas
hormonas (1).
1.1.2 Regulación del metabolismo y el receptor
Los glucocorticoides son hormonas esteroides esenciales para el funcionamiento
diario de los mamíferos. Están involucrados en varios procesos fisiológicos, en concreto,
en: el metabolismo, el equilibrio de agua y electrolitos, la respuesta inmune, el
crecimiento, la función cardiovascular, el estado de ánimo y las funciones cognitivas, la
reproducción, y el desarrollo (1).
Se sintetizan principalmente en la corteza de la glándula suprarrenal, junto con
la aldosterona y la deshidro-epi-androsterona (DHEA), aunque también pueden ser
producidos por el timo, los vasos sanguíneos, el cerebro y las barreras epiteliales. Una
vez secretados al torrente sanguíneo, se unen y son transportados por proteínas
plasmáticas que los mantienen inactivos. La globulina transportadora de
corticosteroides (CBG) es la principal proteína transportadora, cargando alrededor del
80-90% de los glucocorticoides en el plasma, en comparación con la albúmina que se
encarga de transportar una menor proporción (1).
Debido a su naturaleza lipofílica, los glucocorticoides libres difunden a través de
la membrana celular para ejercer su función. Sin embargo, su biodisponibilidad real en
el citoplasma está regulada por el equilibrio entre las formas activas e inactivas. Dos
enzimas son responsables de la conversión entre cortisona inactiva y el cortisol
activo. Mientras que la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (11β-HSD1) cataliza la
conversión de cortisona en cortisol, la 11β-HSD2 lleva a cabo la reacción opuesta (1).
Más tarde, las formas biológicamente activas se unen al receptor
intracitoplasmático de glucocorticoides (GR), identificado como el receptor principal, y
responsable de los efectos fisiológicos y farmacológicos de las hormonas esteroides.
4
Este receptor es un miembro de la familia de los receptores nucleares, que constituyen
un grupo de receptores intracelulares que se unen al ADN y controlan la transcripción a
través de diferentes mecanismos y obteniendo diferentes tipos de resultados (2). A esta
familia también pertenecen otros como: el receptor de estrógeno, el receptor de
progesterona, el receptor de andrógenos y el receptor de mineralocorticoides (MR), así
como varios receptores sin ligando conocido (1).
El GR está muy relacionado con el MR, y por ello exhiben cierta reactividad
cruzada. En concreto, aunque el GR es activado solo por glucocorticoides, el MR es
activado tanto por sus propios ligandos, los mineralocorticoides, como por los anteriores.
Este hecho es importante a la hora de tener en cuenta los posibles efectos adversos
como consecuencia de la administración de glucocorticoides (1).
1.1.3 Efecto antiinflamatorio
Tras la unión al receptor, se forma un complejo que se transloca al núcleo
interactuando con el ADN, y dando lugar a efectos sobre la transcripción de genes y
sobre eventos postraduccionales, obteniendo así diferentes resultados. Entre ellos, el
que nos interesa, es la reacción antiinflamatoria que se desencadena (3), que consiste
principalmente en:
• Unión y bloqueo de sitios promotores de genes proinflamatorios, como la IL -1-
alfa e IL-1-beta.
• Reclutamiento de factores de transcripción para secuencias promotoras de
genes que codifican productos génicos antiinflamatorios, por ejemplo: I-kappa-
B-alfa, o IL- 10, entre muchos otros.
• Inhibición de la síntesis de casi todas las citocinas inflamatorias conocidas.
• Regular al alza la síntesis de la enzima convertidora de angiotensina y de las
enzimas endopeptidasas neutras que degradan la bradicinina, que es un péptido
vasodilatador encargado de muchas de las formas de angioedema.
• Suprimir la producción de eicosanoides inflamatorios, principales metabolitos del
ácido araquidónico, en las células fagocíticas al inducir la síntesis de lipocortina-
1, macrocortina y / o lipomodulina. Todas ellas inhiben la fosfolipasa A2, que en
condiciones normales hidroliza los fosfolípidos de membrana produciendo ácido
araquidónico y dando lugar a la reacción de inflamatoria (3,4).
• Suprime la síntesis de ciclooxigenasa-2, la principal isoforma de ciclooxigenasa
responsable de la producción de prostaglandinas en los sitios de lesión e
inflamación tisular. Aunque no parecen afectar la síntesis de COX-1 constitutiva.
5
Figura 1. Configuración delta-4,3-
ceto-11-beta, 17-alfa, 21-trihidroxilo.
Figura 2. Estructuras de cortisol, cortisona
y varios de los glucocorticoides sintéticos
más recetados.
El mecanismo de acción de los corticoides también tiene repercusión sobre las
células inmunitarias (3), en concreto:
• Produce leucocitosis neutrofílica, y en menor medida de monocitos y
macrófagos. Esta elevación de los niveles de leucocitos no se produce por una
mayor producción, sino porque se reduce su capacidad de adherencia de al
endotelio vascular, imposibilitando su salida de la circulación. Esto se traduce en
la supresión de la respuesta inflamatoria, debido a la imposibilidad de estas
células para entrar a los sitios de infección y lesión tisular.
• Inhibición de la respuesta fagocítica y microbicida de macrófagos y monocitos,
así como su producción de eicosanoides y citocinas inflamatorias (3,4).
• Gran reducción en la circulación de eosinófilos, así como de la producción de
citocinas y desgranulación por parte de los mastocitos y basófilos.
• Linfopenia aguda con mayor afectación de las células T, pudiéndose alterar
diversas funciones de estas. Las células B se ven menos afectadas y la
producción de anticuerpos se conserva en gran medida, de hecho, los niveles
de Ig M se mantienen estables. El tratamiento crónico con glucocorticoides sí
que puede desarrollar hipogammaglobulinemia.
1.1.4 Estructura y desarrollo de los glucocorticoides sintéticos
La configuración delta-4,3-ceto-11-beta, 17-alfa, 21-trihidroxilo (Figura 1) es
necesaria para la actividad glucocorticoide y está presente en todos los glucocorticoides
tanto naturales como sintéticos (5).
6
Utilizando como base la estructura de los glucocorticoides endógenos, la industria
farmacéutica ha desarrollado varios glucocorticoides sintéticos (Figura 2). Un ejemplo
consiste en la introducción de un doble enlace entre las posiciones 1 y 2 de
la hidrocortisona, resultando en la formación de prednisolona, que tiene
aproximadamente cuatro veces más actividad glucocorticoide que el cortisol (5). Los
glucocorticoides sintéticos presentan propiedades optimizadas respecto a los
endógenos, que los hacen idóneos para tratar a pacientes con trastornos inflamatorios,
alérgicos e inmunológicos. Entre las características destacamos (1):
• Mayor potencia al ser mucho mejores activadores del GR que el cortisol.
• Más específicos, ya que los endógenos activan tanto el GR como el MR. Sin
embargo, muchos sintéticos, por ejemplo, la dexametasona o metilprednisolona,
actúan casi exclusivamente sobre el GR.
• Los sintéticos pueden o no estar sujetos a procesamiento por 11β-HSD1 / 2, lo
que tiene un impacto importante en su biodisponibilidad.
• La mayoría de los sintéticos tampoco se unen a las proteínas transportadoras
como CBG.
Existen diferentes vías de administración, en función de la patología y el objetivo del
tratamiento, que van desde la vía parenteral y oral, hasta los corticoides inhalados (CSI)
y tópicos. Como cualquier otro fármaco, no están exentos de efectos adversos, que
variarán en función del tipo de glucocorticoide, la dosis, la frecuencia y el sistema de
administración utilizado. Entre las reacciones adversas más importantes que se pueden
desarrollar a nivel sistémico, se encuentran: la supresión del eje hipotálamo-hipofisiario,
el síndrome de Cushing, osteoporosis, hiperglucemia, enfermedades cardiovasculares
e infecciones; que aparecen principalmente cuando se administran a dosis altas durante
períodos prolongados (5,6).
1.2 COVID-19 y glucocorticoides
El causante de la nueva enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) es el
SARS-Cov-2, que es un miembro de la familia coronavirus, en concreto del género beta.
Se trata de un virus con envoltura y no segmentado, que posee un ARN monocatenario
en sentido positivo. El principal método de transmisión de la COVID-19 es a través de
la inhalación de gotas de Flügge y del contacto, directo o indirecto. Los síntomas más
comunes que se desarrollan son tos seca, fiebre y dificultad para respirar, aunque
también pueden aparecer otros como dolor de garganta, de cabeza, mialgia, fatiga y
diarrea (7,8).
7
La evidencia establece que se dirige principalmente a las células epiteliales de
las vías respiratorias y alveolares, a las células endoteliales vasculares, y a los
macrófagos del pulmón (9). Todas expresan en su superficie el receptor diana de la
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que es utilizado por el SARS-CoV-
2 para invadir las células del huésped. En este proceso de introducción a la célula,
también es importante la participación de la proteasa transmembrana de serina 2
(TMPRSS2) (10).
La invasión por parte del SARS-CoV-2 y la destrucción de las células pulmonares
desencadenan una respuesta inmune local, reclutando macrófagos y monocitos que
responden ante la infección, liberan citocinas y activan las respuestas inmunitarias
adaptativas de las células T y B (9). En la mayoría de los casos, este proceso es suficiente
para resolver el problema, sin embargo, en otros se produce una respuesta inflamatorias
agresiva, caracterizada por hiperinflamación, alteraciones en la coagulación y disfunción
de la respuesta inmune, muy parecido a lo que ocurre en los pacientes con sepsis (11).
Es por ello por lo que muchos de los que presentan un cuadro grave de COVID-19
acaban falleciendo por síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar,
tormenta de citocinas, insuficiencia multiorgánica y coagulopatía difusa (10).
Se sabe que el cuadro grave de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)
causado por la enfermedad, puede conducir directamente a insuficiencia respiratoria,
constituyendo esta la principal causa de muerte. Por otro lado, el sistema inmunitario,
en respuesta al patógeno, puede desencadenar una gran liberación de citocinas, dando
lugar a una tormenta de estas pequeñas proteinas y síntomas de sepsis, desembocando
en otra causa de muerte, esta vez por disfunción orgánica. Por lo tanto, la gravedad de
la enfermedad en los pacientes no se debe solo a la infección viral sino también a la
respuesta del propio individuo (9).
Otra forma de ataque que se ha descrito es que el SARS-CoV-2 expresa una
secuencia de aminoácidos viral que imita la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) del
huésped. Esta secuencia permite que el virus escape de la respuesta inmune del
paciente, debido a que cuando el sistema inmune libera anticuerpos específicos, se
unen a la propia ACTH del huésped. Este proceso previene la supresión inflamatoria
característica de los corticosteroides, lo que permite que el virus induzca la cascada
inflamatoria, que termina alterando el sistema inmunológico del paciente y, en última
instancia, puede causar insuficiencia orgánica múltiple, incluyendo el SDRA (11).
En base a las características fisiopatológicas e inmunológicas que la COVID-19
presenta sobre el organismo, controlar la respuesta inflamatoria puede ser tan
8
Figura 3. Efecto de los CSI
en las células epiteliales del
tracto respiratorio.
importante como atacar al virus. Por ello, las terapias que inhiben la infección viral y las
que se encargan de regular las respuestas inmunes disfuncionales, pueden combinarse
con el objetivo de bloquear los diferentes mecanismos de lesión (9). Con motivo de los
efectos que causan los corticoides sobre el sistema inmunitario, se han planteado como
tratamiento en pacientes infectados por SARS-CoV-2, sin embargo, esta opción se ha
convertido de nuevo en un dilema para los médicos que a diario luchan contra la
enfermedad (11).
Teniendo en cuenta el tropismo del virus por las células epiteliales del tracto
respiratorio inferior, es interesante estudiar el beneficio que puede tener el uso
supervisado de CSI en estos pacientes (Figura 3). Estos constituyen el tratamiento más
eficaz y que mejor controla la enfermedad asmática (Anexo 1), suprimiendo la
inflamación e hiperreactividad de las vías respiratorias, manejando los síntomas y
previniendo la exacerbaciones (12) . Además de presentar menos reacciones adversas
que los glucocorticoides administrados por vía oral, también son de menor gravedad,
produciéndose mayoritariamente a nivel local, y entre los cuales destacan la disfonía y
la candidiasis orofaríngea (13)
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
El 31 de diciembre de 2019 saltan las alarmas por un brote epidémico de neumonía
de causa desconocida en Wuhan. El 11 de marzo de 2020 a esta nueva enfermedad ya
se le caracteriza como pandemia, consiguiéndose expandir en tiempo récord por todo
el mundo, dejando a su paso elevadas cifras de afectados y muertos, que aún, un año
después, continúan en aumento.
España es uno de los países más damnificados, y es que, desde el comienzo de la
crisis sanitaria por COVID 19, nuestro sistema sanitario ha estado expuesto a un nivel
extremo de saturación. La gravedad de la situación ha llevado a que los profesionales
9
de la salud doblaran sus esfuerzos y horas de trabajo, siguiendo en todo momento las
normativas internacionales y planes de contingencia, que iban estableciendo los
expertos, y la experiencia de médicos, procedentes de todas las partes del planeta,
manifestada en forma de publicaciones.
Dentro de los afectados, el Servicio de Alergología del Hospital Universitario Río
Hortega, ha visto como durante la pandemia, con motivo del distanciamiento social, la
mayoría de los cuidados de alergias/inmunología se han pospuesto. A pesar de ello, se
ha continuado con el control de los pacientes a través de aplicaciones telemáticas, y se
ha tenido la oportunidad de evaluar el curso de la infección por SARS-CoV-2 en todos
ellos.
Por otra parte, los alergólogos se han visto obligados a abandonar sus lugares
habituales de trabajo para ser enviados a residencias, paliativos y servicios de atención
domiciliaria. Entre dichos profesionales se encontraba la Dra. Alicia Armentia, quien
atendía las necesidades de las residencias de la tercera edad, a la par que vigilaba el
curso de los pacientes con asma grave. Resultado del duro trabajo han surgido dos
proyectos de investigación, uno de los cuáles ha hallado sorprendentes resultados en
pacientes alérgicos y pacientes tratados con CSI.
2.1 Justificación
En este estudio se compararon los síntomas respiratorios de los residentes
geriátricos y los pacientes con asma no controlada, un gran porcentaje de los cuales se
encontraban previamente sensibilizados frente alérgenos. Curiosamente se observó
que los pacientes alérgicos y los tratados anteriormente con CSI tenían mejor pronóstico
frente a la infección por coronavirus. Las posibles explicaciones ante estos hechos y
que fundamentan esta investigación son:
Figura 4. Grupo Covid en
residencias.
10
1. El COVID-19 parece seguir una vía inmunológica Th2, que es la misma que
siguen también los procesos alérgicos, por lo que podría haber una competencia
que favoreciera y protegiera a las personas atópicas.
2. Un gran porcentaje de pacientes que habían estado tomando CSI, a pesar de
dar positivo en la PCR por COVID-19, no presentaron síntomas.
2.2 Hipótesis y objetivos
Cuando comenzaron a salir a la luz los casos de coronavirus, no había un claro
consenso sobre qué hacer ante la infección. Una de las recomendaciones recibidas era
no administrar corticoides, que solo eran utilizados vía sistémica y en la fase más grave
de la enfermedad, obteniéndose pobres resultados. Sin embargo, se ha visto que los
pacientes con alergia y los que recibían tratamiento con CSI, presentan mejores
resultados ante la enfermedad, por lo que podría ser beneficioso el empleo de estos
últimos.
Sin ningún conflicto de interés, el objetivo de esta investigación es valorar el posible
efecto positivo que presentan los CSI y el ser alérgico, frente a la infección por
coronavirus. Para ello estudiaremos a pacientes atendidos en geriátricos, y con asma
de difícil control. Ambos grupos se definen como personas de riesgo ante la COVID-19
y, además, los CSI forman parte del tratamiento habitual de muchos de ellos.
3. MATERIAL Y MÉTODOS
Se realiza un estudio descriptivo observacional transversal sobre la COVID-19 en
aquellos pacientes considerados de mayor riesgo, en concreto:139 asmáticos de difícil
control (122 adultos y 17 niños, 84% de los cuales sensibilizados frente a alérgenos
ambientales), y 134 pacientes de centros geriátricos pertenecientes al Área de Salud de
Valladolid. Los pacientes asmáticos, proceden de la Base de Datos de Consulta de la
Unidad de Asma de Control Difícil del Hospital Universitario Rio Hortega. Fueron
controlados en todo momento telemáticamente por una aplicación móvil, que ellos
mismos usaban, disponible para la plataforma de móvil Android y Apple IOS, y
distribuible a través de Google Store. Todos los participantes firmaron previamente un
consentimiento informado, y el proyecto fue aceptado por el Comité de Ética del hospital.
Según los criterios de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA 4.4), se
define asma mal controlada como: aquellos pacientes, tanto niños como adultos, con
11
Pacientes asmáticos
•Previamente realizados tests prick e Ig E a una batería de aeroalérgenos
y alimentos. Los casos graves de asma tenían un estudio molecular
CRD (Anexo 2).
Tratamiento
•Broncodilatadores.
•CSI o sistémicos.
•Antihistamínicos.
•Inmunoterapia específica.
•Inmunomoduladores biológicos.
•Hidroxicloroquina.
•Azitromicina.
•Antirretrovirales.
•Otros tratamientos contra la Covid-19.
asma severa, ataques que son potencialmente mortales o que conllevan
hospitalizaciones frecuentes, y que además requieren el uso crónico de CSI (Anexo 1).
Con motivo de las extremas circunstancias en las que se desarrolló este estudio, no
ha habido criterios de inclusión ni de exclusión, pues en ningún momento se porpuso
como un ensayo clínico. Además, debido a necesidad social de información, en un
periodo reducido de tiempo no han parado de emerger artículos que tratan sobre
diferentes aspectos que pueden ayudar a combatir la COVID-19, es por ello que este
trabajo finalmente se publicó en enero de 2021 (14).
3.1 Estudio de variables
Los pacientes con COVID-19 fueron diagnosticados utilizando la prueba PCR
(Seegene®). A parte de los registros médicos, recogidos electrónicamente, se
incluyeron otras variables como datos demográficos, epidemiológicos, manifestaciones
clínicas o resultados clave de laboratorio, en concreto:
Datos sociodemográficos
•Edad, sexo, características sociofamiliares en cuanto a la
pandemia.
•Evaluación de la situación socioeconómica, el aislamiento
social y la convivencia en el hogar con paciente infectado.
Datos clínicos
•Diagnóstico de asma
• Comorbilidades más frecuentes: obesidad, rinitis, poliposis,
Intolerancia a AINES, atopia, diabetes, hipertensión, cardiopatía.
•Medicación habitual.
Cuestionario de Calidad de Vida en Pacientes con Asma:
•ACT: test del control del asma en >12 años.
•CAN: cuestionario del control del asma en <12 años (Anexo 1).
Flujo Espiratorio Máximo
•Medido en asmáticos con el aparato DATOSPIR PEAK-10.
12
3.2 Análisis Estadístico
Se utilizó la prueba T de student para comparar la media de las variables
cuantitativas continuas, y la Chi-cuadrado para las proporciones de ambos grupos. La
asociación entre el efecto del tratamiento sobre los resultados se determinó con la Odds
ratio. Esta última fue calculada a partir de la relación entre la probabilidad de, utilizando
CSI conseguir un FEV1/CVF>0.90 y una puntuación en el cuestionario de calidad de
vida de los pacientes con asma >24, en comparación con el cuidado habitual de los
pacientes con COVID-19. En base a ciertas características claves, las proporciones
fueron ajustadas para evitar posibles desequilibrios entre los diferentes grupos en
tratamiento.
4. RESULTADOS
Contamos con 139 pacientes con asma de difícil control y 134 procedentes de
residencias de ancianos completaron el protocolo (Anexo 3). El sexo predominante fue
el femenino tanto en el grupo de pacientes asmáticos, con un 77.53% de representación,
como en el de pacientes geriátricos con un 91,68%. La edad media fue de 35 años en
los asmáticos y de 89,4 años en los geriátricos, tratándose precisamente esta de la única
diferencia sociodemográfica significativa (p<0,001) entre ambos.
4.1 Pacientes asmáticos
Todos los pacientes estaban en tratamiento con CSI, sin embargo, existían
diferencias en cuanto a las dosis administradas, ya que: 82 pacientes recibían B-
agonistas de acción larga (LABA) y corticoides a dosis bajas, 37 a dosis medias y 20 a
dosis altas. Presentaron de manera significativa mejores resultados en la espirometría
y en los cuestionarios de calidad (p=0,0001) y aunque trece de ellos se infectaron, en
ninguno se llegó a descontrolar la enfermedad, teniendo un buen pronóstico.
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Dosis baja/Dosis baja + LABA
Dosis media + LABA
Dosis altas + LABA
Influencia de la dosis de CSI en la COVID-19 en pacientes con asma severa
COVID-19 (-)
COVID-19 (+)
13
2,30%
38,60%
45,50%
13,60%
5,70%
74,30%
8,60%
11,40%
0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00%
Asintomáticos
Evolución favorable
Mala evolución
Fallecidos
Influencia de los CSI en los pacientes geriátricos con COVID-19
Tratamiento crónico con CSI No tratamiento con CSI
Hasta un total de 40 pacientes se encontraban con inmunoterapia inhalada
específica, y un 8% recibía tratamiento inmunomodulador, en concreto: 7 con
mepolizumab, 4 omalizumab y 1 benralizumab. Ninguno fue infectado por SARS-CoV-
2, o si lo hizo, no sufrió graves complicaciones.
4.2 Residencias de ancianos
En las 64 residencias asistidas se llevaron a cabo los mismos protocolos
preventivos y terapéuticos, todos ellos previamente consensuados por un grupo de
profesionales. De los 134 pacientes geriátricos, el 60% (80) fueron positivos en COVID-
19. Dentro de los afectados distinguimos dos grupos: un 43% (35) de pacientes tratados
con CSI por diferentes patologías (EPOC, insuficiencia respiratoria, asma); y otro 57%
sin ellos. Ambos grupos eran comparables y homogéneos en cuanto a rango de edad y
pluripatología.
El 80% de los tratados con CSI presentó una evolución favorable, en comparación al
41% de pacientes que no recibía el tratamiento. De estos últimos, además, un 46%
mostró un cuadro más severo y hasta un 14% falleció, frente al 8.6% y 11.4%
respectivamente del grupo tratado (p<0.004).
4.3 Pacientes alérgicos
Había hasta un total de 109 (78,4%) pacientes asmáticos sensibilizados frente
alérgenos, y ninguno de ellos contrajo la enfermedad. Además, dentro del grupo de los
residentes con COVID-19, de los 39 que tenía algún tipo de alergia, 25 tuvieron un buen
pronóstico o directamente fueron asintomáticos en contraposición a los no alérgicos que
tuvieron peores resultados con 29 muertes (p<0.005).
14
5. DISCUSIÓN
En la actualidad, es bien sabido que la edad avanzada, la obesidad, las
enfermedades cardiovasculares, ciertas neoplasias malignas y la diabetes son factores
de riesgo para desarrollar una enfermedad grave como consecuencia de la infección por
SARS-CoV-2. Lo que aún no está claro es si enfermedades respiratorias crónicas como
el asma, también se encuentran entre ellos (15).
Esta última incógnita es de vital importancia para la salud pública ya que, el asma
es la enfermedad pulmonar inflamatoria crónica más prevalente en todo el mundo, y son
precisamente las infecciones virales del tracto respiratorio superior las causas más
frecuentes de exacerbación de la misma, en concreto el virus sincitial en niños y el
rinovirus en adultos (15,16). Por ello es importante conocer bien las consecuencias que
conllevaría la invasión del SARS-Cov-2 en un paciente asmático.
Actualmente, los CDC clasifican a los pacientes con asma moderada-grave o no
controlada, como pacientes que tiene más riesgo de ser hospitalizados por COVID-19
(17). Sin embargo, numerosos estudios que han abordado esta cuestión muestran
resultados discrepantes y apuntan hacia numerosos factores que pueden influir en la
susceptibilidad y gravedad del coronavirus en pacientes con asma. Entre estos se
incluyen la edad, la gravedad del asma en sí, el fenotipo, el tratamiento y las
comorbilidades acompañantes (18). Por ejemplo, en cuanto al fenotipo, se ha visto que
los adultos con asma no alérgica tenían un mayor riesgo de COVID-19 grave, y que por
el contrario, este riesgo no fue significativamente elevado en pacientes con asma
alérgica (19).
En cuanto a los resultados de nuestro estudio, se comprobó que los pacientes con
asma no presentaron recaídas, a pesar de los elevados niveles de pólen existentes
durante el tiempo de recogida de datos. Sin duda uno de los factores que pudo contribuir
a este descenso fue el confinamiento domiciliario durante el inicio de la pandemia. Este
dio lugar a: una menor exposición a factores ambientales; un mayor control de las
medias de higiene; se redujo de manera significativa la contaminación atmosférica; y
además durante este periodo se controló mejor la enfermedad gracias a una elevada
adherencia al tratamiento por miedo al empeoramiento de la sintomatología (18).
También se pudo ver que la previa sensibilización alérgica en ambos grupos se
asoció a un mejor pronóstico. Una posible explicación a este dato es que la COVID-19
provoca una respuesta inmune de tipo Th 2, que está mediada por varias citocinas que
regulan diversas funciones celulares, que van desde la inmunidad del parásito
antihelmíntico hasta enfermedades alérgicas como el asma alérgico (20,21). Es por ello
15
Figura 5. Respuesta
inmune tipo 2.
por lo que se puede conseguir una respuesta que favorezca a los pacientes alérgicos,
asmáticos tipo 2, o incluso a aquellos afectados de áreas endémicas de la parasitosis.
En concreto, las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias se caracterizan por
producir una inflamación impulsada por células Th 2 que conlleva un aumento de los
niveles de producción de IL-4, IL-5 e IL-13, eosinofilia en sangre y vías respiratorias,
niveles elevados de anticuerpos IgE específicos de alérgenos y la activación de
mastocitos y basófilos (Figura 5) (21). Esta protección podría deberse: al aumento de la
producción de linfocitos que combate la linfopenia, marcador bien establecido de
gravedad de COVID-19; así como la eosinofilia y mastocitosis característica en estos
pacientes, que también ayudarían frente la infección (22).
Por otra parte, la ACE-2, como se ha mencionado anteriormente, sirve como
mecanismo principal para que el SARS-CoV-2 ingrese a las células huésped. Se han
detectado niveles marcadamente reducidos de transcripciones de ACE-2 en las células
epiteliales nasales y bronquiales de personas alérgicas. Esta disminución se asocia con
la exposición y sensibilización frente a alérgenos, y niveles altos de IgE, que es lo que
ocurre en personas alérgicas y asmáticas (22). Además de la ACE-2, también se ha
demostrado una expresión reducida del ARNm de la TMPRSS2, actor clave en el
proceso de fusión de la membrana de la célula-virus, en las células del esputo en
aquellos pacientes asmáticos tratados con CSI (23,24).
Con relación a esto último, indicamos que otro factor que pudo influir en nuestros
resultados fue que estos pacientes no dejaron de utilizar los CSI, precisamente para
evitar el descontrol de su enfermedad. Sin embargo, al considerarse inmunosupresores,
en la actualidad se pone en duda si las personas positivas para la COVID-19 y que
deben continuar con ellos o suspenderlos.
Como se ha podido observar en nuestros pacientes, la edad avanzada, el mayor
número de comorbilidades y los peores resultados en la analítica se han asociado con
16
una mayor severidad en la infección por SARS-CoV-2. Por lo general, la principal
manifestación clínica ha sido en forma de síndrome inflamatorio mediado por la
liberación de citocinas, como ocurre en las neumonitis por hipersensibilidad (25), donde
se ha visto que los glucocorticoides aceleran la recuperación inicial, especialmente en
pacientes con síntomas graves, pruebas de función pulmonar anormales o afectación
radiográfica extensa (26). La propia Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda
el empleo de corticoides sistémicos, en casos avanzados de la enfermedad COVID-19
(27).
Existe evidencia que sugiere que tomar CSI puede ser beneficioso para tratar las
infecciones por virus, específicamente las debidas al coronavirus. Estudios establecen
que: el pretratamiento de células epiteliales respiratorias humanas in vitro tiene
acciones inhibidoras sobre la replicación del coronavirus HCoV-229E y la producción de
citocinas; bloquea la replicación del ARN del SARS-CoV-2; e inhibe su actividad
citopática (28). Todo ello puede contribuir enormemente a la hora de disminuir el riesgo
de desarrollo de COVID-19 o la gravedad de la enfermedad.
Por último, se ha observado que el empleo de corticoides a dosis bajas, de forma
precoz y durante un corto periodo de tiempo, es beneficioso para los pacientes graves
con COVID-19, sin retrasar el aclaramiento del ARN del SARS-CoV-2 y participando en
la síntesis de anticuerpos Ig G (29). Estos dos últimos constituyen dos de los principales
motivos por los que no se indicaba el tratamiento con corticoides en estos pacientes.
6. CONCLUSIÓN
La situación de extrema gravedad en la que nos encontramos ha pillado por sorpresa
a todo el mundo, pero en especial a la comunidad científica. La necesitad de medidas
en forma de tratamiento para combatir la enfermedad es todo un desafío, pues lo que
conlleva años y años de estudio, debe conseguirse en un tiempo mucho más reducido.
Aunque todavía queda mucho camino por recorrer, contra todo pronóstico, se están
obteniendo resultados muy positivos con los que poco a poco se está logrando revertir
la situación.
Además de continuar con las medidas generales ya implantadas desde el inicio de
la pandemia (Anexo 4), según este estudio podemos concluir que:
• La edad, las comorbilidades previas, diferentes al asma y a la alergia, y los
peores resultados analíticos fueron asociados a mayor gravedad de la infección.
17
• Emplear CSI de manera controlada durante la enfermedad, podrían ejercer un
efecto positivo y específico en los pulmones, sin riesgo de empeorar la infección
viral y repercutiendo en un mejor pronóstico. Las personas que los utilizan como
tratamiento de base, deben continuar con ellos y no abandonarlos.
• El grupo de alérgicos y/o con asma alérgica parecen estar más protegidos al
presentar menor incidencia de infectados.
7. BIBLIOGRAFÍA
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20
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21
8. ANEXOS
Anexo 1: Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA 4.4)
22
23
24
Anexo 2: Component-Resolved Diagnosis (CRD)
El diagnóstico resuelto por componentes (CRD) da un enfoque diagnóstico utilizando
los alérgenos nativos o recombinantes purificados con el objetivo de detectar la
respuesta de los anticuerpos Ig E frente a las moléculas de manera individual. En la
práctica clínica, la CRD puede mejorar la precisión del diagnóstico y ayudar al médico
en muchos aspectos del estudio de la alergia. (PubMed:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6723663/)
Figura 6. Imagen obtenida del artículo “Component-resolved diagnostics to direct in venom immunotherapy: Important steps towards precision medicine” de la revista “Clinical & Experimental Allergy”.
25
Pacientes
geriátricos
Pacientes
asmáticos
P-valor
Anexo 3: Tabla que resume los resultados del estudio:
Número de pacientes 139 134
Edad 35±16.24 89.4±75
Mujeres 77 91
COVID-19 positivo 13 80 0.001
Alteraciones de laboratorio y comorbilidades
17 18
CSI Yes Yes No
Número de pacientes 139 35 99
Asintomáticos 139 28 7 0.0001
Fallecidos 0 6 29 0.004
Con mal pronóstico 0 7 28
COVID-19 positivo 13 35 0
Sensibilización a alérgenos 109 39 95
Asintomáticos o controlados 139 25 14 0.005
Terapia inmunomoduladora (12 biológicos, 40 vacunas alergénica)
52 0
ITI: inmunoterapia inhalada
Anexo 4: Medidas generales frente a la COVID 19 (Ministerio de Sanidad,
Consumo y Bienestar Social)
26
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