Manejo de toxicidad de los nuevos fármacos en melanoma metastásico
David López SánchezHospital Virgen del Puerto
Inhibidores de BRAF-MEKInmunoterapia
• Anti –CTLA-4
• Anti-PD-1
Visita dermatológica basal
Visita mensual durante los 3 primeros meses
Suelen aparecer en las primeras 8 semanas
Reacción cutánea palmo-plantarFotosensibilidad> Vemurafenib
Xerosis Rash
Proliferación queratinocíticas
Proliferación queratinocíticasTumoraciones
Proliferación queratinocíticas
Nuevos Melanomas primarios
Afectaciones sistémicas
• Síndrome psudogripal, escalofrios, fiebre, dolor de cabeza dolores osteomusculares
• Prolongación del intervalo QT
• Toxicidad hepática
• Vómitos, diarrea
• Alopecia
Inhibidores de BRAF-MEKInmunoterapia
• Anti –CTLA-4
• Anti-PD-1
Seguridad de Anti-CTLA-4 y Anti PD1
Wolchock J Leuk Biol 2013Melero Clin Cancer Res 2013
Dolan, Cancer Control 2014
• La mayoría de los EAri se producen durante las primeras 12 semanas de tratamiento
• El diagnóstico temprano y el manejo adecuado son esenciales para minimizar las complicaciones potencialmente mortales
• La mayoría de los EAri, incluidos los de grado 3/4:
– se desarrollaron en las 12 semanas posteriores a la administración inicial
– Evolución favorable con detección y manejo temprano
• La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 6-8 semanas
• Primero la piel, luego colitis e hipofisitis y, por último, hepatitis
Cada EAri tiene una cinética distinta: aparición
Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691-2697
Gra
do d
e t
oxic
idad
Tiempo (semanas)
0 2 4 6 8 10 12 14
Rash, pruritoToxicidad hepáticaDiarrea, colitisHipofisitis
ClínicaDIGESTIVOSSignos y síntomas como • Diarrea• Dolor abdominal• Sangre o moco en las heces• Perforación intestinal• Signos peritoneales • Íleon• FiebreEn pacientes sintomáticos, descartar etiologías infecciosasConsiderar una evaluación endoscópica en caso de síntomas persistentes o gravesHEPÁTICOSSignos como• Anomalías en las pruebas de la función hepática (p. ej.,
AST, ALT) o bilirrubina totalDescartar causas infecciosas o neoplasias malignasAumentar la frecuencia del control de las pruebas de
función hepática hasta la resolución
CUTÁNEOSSíntomas como• Prurito• erupciónA menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos o síntomas de dermatitis deben considerarse mediados por el sistema inmunitario
Síntomas como • Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensoriales• Parestesia
ENDOCRINOSSignos y síntomas como • Fatiga• Cefalea• Alteración del estado mental• Dolor abdominal• Deposiciones inusuales• Hipotensión• Anomalías en las pruebas de la función tiroidea y/o la
bioquímica sérica• Hipofisitis• Insuficiencia suprarrenal (incluida insuficiencia
suprarrenal aguda)• Hipertiroidismo o hipotiroidismo• Síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras
causas (p. ej., metástasis cerebral)
OTRAS REACCIONES ADVERSAS, incluidas manifestaciones oculares
NEUROLÓGICOS
Efectos secundarios similares Mecanismo de acción distinto Manejo distinto
Sospecha clínica
Tratamiento precoz
• Educación del médico/paciente
• Descartar otras etiologías
• Tratamiento en función del grado del EAri:– De grado bajo (grado 1/2), tratados de forma sintomática
– EAri de grado bajo persistentes, manejados como EAri de grado alto
• De grado alto (grado 3/4), tratados con corticoesteroides, reducidos progresivamente durante 4 semanas o más
• EAri de grado alto resistentes a los corticoesteroides– Infrecuentes
– Tratados con pautas inmunosupresoras secundarias
• Interrupción del tratamiento en caso de EAri de grado alto
Manejo de los EAri: resumen
Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)
• El manejo de los EAri depende de su gravedad:
– EAri de grado 1-2: tratamiento sintomático, corticoesteroides en dosis moderadas e intensificación de la frecuencia de los controles
– EAri de grado 3-4: corticoesteroides en dosis altas
– Tras la mejora de los EAri, los corticoesteroides deben reducirse progresivamente durante > 1 mes para evitar el rebote de los efectos
• Debe evitarse el uso de sedantes, ya que podrían enmascarar síntomas de los EAri como peritonitis o perforación intestinal
Manejo de los EAri: Consideraciones generales
Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
prednisona 0,5-1 mg/kg/día, por vía
oral
metilprednisolona 1-2 mg/kg/día i.v.
• No deben administrarse tratamientos posteriores salvo que el EAri se haya resuelto hasta grado 1 o el valor inicial
• En el caso de EAri graves, debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con Ipilimumab e iniciarse tratamiento con corticoesteroides en dosis altas; las reducciones de dosis no están indicadas
• Los EAri de grado 3-4 resistentes a los corticoesteroides son raros y pueden requerir tratamiento con inmunosupresores secundarios
– Algunos ejemplos de inmunosupresores secundarios son infliximab y micofenolato mofetilo
– Deberá considerarse la derivación a un especialista
Manejo de los EAri: Consideraciones generales (2)
Chin K, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii244 (presentación de póster en ESMO, 787P)Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
• Grado 1- 2
• Manejo clinico habitual
• Persintencia de síntomas leves
• Suspender ipilimumab, corticoides orales, reposición hidroelectrolítica, reintroducir cuando se regrese a grado 1
DIGESTIVOSEnterocolitis relacionada con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
Diarrea, dolor abdominal
Hemtoquecia Fiebre
Descartar otra causa
23%
(5%)
• Grado 3-4, signos de irritación peritoneal,fiebre
– Interumpir tratamiento
– Considerar colonoscopia(Lesiones eritematosas delimitadas multifocales1,2)
– Corticoides a dosis altas en ausencia de perforación
– Considerar Infliximab
1. Maker AV, et al. Ann Surg Oncol 2005;12:1005–10162. Beck KE, et al. J Clin Oncol 2006;24:2283–2289
DIGESTIVOSEnterocolitis relacionada con el sistema
inmunitario
• Suspender si elevaciones moderadas de la aspartato AST o ALT de > 5 a ≤ 8 veces el LSN, o elevación moderada de la bilirrubina total de > 3 a ≤ 5,1
• Suspender permanentemente en cualquiera de los siguientes casos:
– Elevaciones intensas de AST o ALT de > 8 veces el LSN
– Elevaciones de la bilirrubina total de > 5 veces el LSN
– Síntomas de hepatotoxicidad
HÍGADOHepatitis relacionada con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
Elevación de transaminasas
Descartar otra causa
Medicamentoso
Progresión
4%(0%
)
– Seguimiento intensivo hasta que las pruebas de función hepática muestren una mejoría sostenida o un retorno al nivel inicial1
– Iniciar el tratamiento con corticoesteroides sistémicos en dosis altas1
Metilprednisolona 120 mg/día por vía intravenosa durante 48 horas
– Si no se observa mejoría en 48 horas
– Micofenolato mofetilo 1g 2 veces/día por vía oral1,2
HÍGADO Hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario
1. Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.2. Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697
PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. July 2011Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
DERMATITIS
Signos y síntomas como:
• Prurito• Rash• Piel seca• Dermatitis
A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos y síntomas de la dermatitis deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.
18%
(1%)
Brazo derecho: cambios vacuolares
Espalda: erupción roja confluente
Espalda: primer plano de lesiones papulosas
Tinción con anti-CD8: exocitosis epidérmica extensa
Jaber SH, et al. Arch Dermatol 2006;142:166–172
PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
Grado Tratamiento
Cualquiera
Fotos para documentar y realizar seguimiento si es grave
Consulta dermatológica, biopsia si la etiología no está clara
Grado 1/2Seguir administrando Yervoy® con tratamiento sintomático (antihistamínicos e hidratantes)
Grado 1/2 persistente durante 1-2 semanas y sin mejoría con corticosteroides tópicos
Iniciar tratamiento con corticosteroides orales
Grado 3Suspender la dosis y reanudar el tratamiento si los síntomas iniciales mejoran hasta grado 1 o se resuelven
Erupciones cutáneas de grado 4 o prurito de grado 3
Suspender permanentemente Yervoy® e iniciar tratamiento con corticosteroides intravenosos sistémicos en dosis altas
PIELDermatitis relacionada con el sistema inmunitario
NEUROLÓGICOS
Signos y síntomas como:
• Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensoriales• Parestesia
Deben descartarse causas no inflamatorias, como progresión de la enfermedad, infecciones, síndromes metabólicos y medicación concomitante.A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos ysíntomas de neuropatía deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011
Ficha Técnica de YERVOY Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014.
NEUROLÓGICOSNeuropatías relacionadas con el sistema inmunitario
Guillen Barre y Miastemiforme
s
(<1%)
Grado Tratamiento
Neuropatía (motora, con o sin neuropatía sensitiva) moderada (grado 2) probablemente relacionada con Yervoy®
Suspender la dosis
Reanudar el tratamiento si los síntomas neurológicos se resuelven hasta el nivel inicial
Neuropatía sensitiva grave (grado 3 ó 4) que se sospeche que tenga relación con Yervoy® o neuropatía motora independientemente de la causalidad
● Suspender permanentemente Yervoy® . Iniciar tratamiento con corticosteroides en dosis altas
● Aplicar tratamiento a los pacientes según las guías de manejo institucionales
Los signos progresivos de neuropatía motora deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario y tratarse en consecuencia
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
NEUROLÓGICOSNeuropatías relacionadas con el sistema inmunitario
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
• Hipofisitis
• Hipopituitarismo
• Insuficiencia suprarrenal
• Hipotiroidismo
Sospecha clínica y valoración
periódica
10%
ENDOCRINO
Signos y síntomas como:
• Fatiga• Cefalea• Alteración del estado mental• Deposiciones inusuales
• Pruebas de función tiroidea y/o bioquímica sérica anómalas• Dolor abdominal• Hipotensión
Los pacientes pueden presentar síntomas inespecíficos que pueden parecerse a otras causas, como metástasis cerebrales o enfermedad subyacente.A menos que se haya identificado una etiología alternativa, los signos y síntomas de las endocrinopatías deben considerarse relacionados con el sistema inmunitario.
Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. Julio 2011 Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
6/30/04 valor inicial (4,5 mm)
12/3/04 cefalea y fatiga tras 5 dosis
(10,8 mm)
Blansfield JA, et al. J Immunother 2005;28:593–598
Resolución de síntomas con tratamiento hormonal sustitutivo,
con recuperación lenta de cierta función endocrina
Disfunción e hinchazón hipofisarias relacionadas con Ipilimumab
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
Hipofisitis por ipilimumab
● prednisona de 1 a 2 mg/kg/día por vía oral, con una disminución gradual, y sustitución por acetato de cortisona
● tratamiento con tiroxina
● recuperaron la función del eje tiroideo y ,eje gonadal a medio plazo
¿Sospechas de insuficiencia suprarrenal
aguda?
Corticosteroides intravenosos y
examinar la existencia de septicemia o infecciones
Pruebas de imagen de la hipófisis: RM cerebral con
cortes hipofisarios; pruebas del campo visual
Pruebas de laboratorio: adrenocorticotropina, cortisol,
T4 y tirotropina
Signos y síntomas que sugieren
endocrinopatía subyacente
Descartar otras etiologías y efectuar un
estrecho control del paciente
Suspensión del ciclo corto de tratamiento con corticosteroides en dosis altas para abordar la
inflamación de la glándula afectada y de la dosis programada de Ipilimumab
Puede ser necesario tratamiento hormonal sustitutivo a largo plazo
Sí
No
Normal
Anormal
Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso: marzo 2014
ENDOCRINOEndocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario
OTRASReacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario
• En caso de uveítis, iritis o epiescleritis debe considerarse médicamente indicado el colirio de corticosteroides tópicos.
• Trombocitopenia resistente al tratamietno con esteroides.Immune-related Adverse Reactions Management Guidelines. July 2011 Ficha Técnica de YERVOY. Oct 2013; Disponible en http://www.ema.europa.eu. Último acceso:
marzo 2014
¡¡El uso de corticoides no afecta la actividad antitumoral!! Aunque los glucocorticoides inhiben notablemente los linfocitos T naïve, parece que no obstaculizan la actividad antitumoral de los linfocitos T activados1
1. Hinrichs CS. et al. J Immunother 2005;28: 517-24
• Es fundamental una buena comunicación médico-paciente
• Tratar los efectos secundarios de forma temprana y agresiva
• Evaluar las pruebas de función hepática y tiroidea al inicio y antes de cada dosis de Ipilimumab
• Las dosis de Ipilimumab interrumpidas por culpa de una reacción adversa no deben sustituirse
• Utilizar corticoesteroides para los EAri de grado 3
– Utilizar inicialmente metilprednisolona intravenosa durante 1-2 días en caso de toxicidad intensa
• Emplear pautas de disminución progresiva prolongados no inferiores
a 30–45 días
Conclusiones
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