MANEJO TERAPÉUTICO
Progresión de la HBP
Definición de progresión en HBP
Aumento de volumen prostático
Empeoramiento clínico: intensidad de los STUI y /o de la calidad de vida
Deterioro en la tasa de flujo urinario
Aumentan los episodios de RAO
Aumentan la necesidad de cirugía
Presencia de otras complicaciones
OcConnell JD, N Eng J Med 1998; 338: 557–63. Jacobsen SJ. J Urol 1996; 155: 595–600 Roberts RO. J Urol 2000; 163: 107–113
Factores de progresión HBP
Edad
50-69 años
Intensidad de los síntomas
Moderados a graves
Volumen prostático
> 30 cc
Cifras de PSA
> 1.5ng/ml
40-50%
Evidencia del tratamiento farmacológico en HBP
Exploración/ prueba complementaria
Nivel de evidencia
Grado recomendación
Agentes Fitoterapéuticos No existen datos científicos fiables que avalen su utilidad
Alfa-bloqueantes Ia A
Inhibidores 5--reductasa Ia A
Combinación: 5--reductasa + -Bloqueantes
Ia A
Sin criterios de
progresión
Con criterios de progresión:
VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml
Vigilancia expectante Medidas higiénico-dietéticas Consejos sobre estilo de vida
Alfa-Bloqueantes o
Inhib. de la 5α-reductasa
Tratamiento en combinación Alfa-Bloqueantes
+ Inhib. de la 5-reductasa
REMITIR AL URÓLOGO
Síntomas HBP leves (IPPSS<8)
Revisión anual: Mismo que estudio diagnóstico incial
¿Cambios?
NO SI
Revisión anual
Manejo según
gravedad
Síntomas HBP Graves (IPPSS>20) Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)
Revisión 1º mes: Valorar tolerancia/efectos adversos
¿Mala Tolerancia ó Reacciones Adversas?
Revisión 3º mes: Valorar efectividdad
¿Mejoría?
Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo
SI
REMITIR AL URÓLOGO
Revisión al año. (con las mismas pruebas)
SI
NO
Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo
NO
Sin criterios de
progresión
Con criterios de progresión:
VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml
Vigilancia expectante Medidas higiénico-dietéticas Consejos sobre estilo de vida
Alfa-Bloqueantes o
Inhib. de la 5α-reductasa
Tratamiento en combinación Alfa-Bloqueantes
+ Inhib. de la 5-reductasa
REMITIR AL URÓLOGO
Síntomas HBP leves (IPPSS<8) Síntomas HBP Graves (IPPSS>20) Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)
Tratamiento médico de la HBP
Tratamiento médico de la HBP
Evidencia científica disponible
Estratificación del riesgo de progresión:
Severidad de los
síntomas
I-PSS Moderado a severo (≥ 8)
Volumen prostático Tacto rectal
y/o ecografía
> II/IV ó > 30 cc
Niveles de PSA Determinación
analítica
≥ 1,5
Síntomas HBP leves (IPPSS<8)
Tratamiento médico de la HBP leve
Sin criterios de progresión
Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)
Tratamiento médico de la HBP moderada
Con criterios de progresión:
VP > II/IV (TR) ó VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml
Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)
Tratamiento médico de la HBP moderada
Dutasterida con Tamsulosina
Alfabloqueantes
Características alfabloqueantes Fármaco Efectividad
Terazosina Wilt TJ. Biblioteca Cochrane Plus, 2008,
Númeno 2.
1. Rápida mejoría sintomática
2. Flujo máximo: 1,5 -3,2 ml
3. IPSS: 4-6 puntos 4. No tienen ningún
efecto sobre el volumen prostático
5. No diferencias en mejoría clínica entre ellos
Alfuzosina MacDonald R.
Urology 2005;66:780-8
Doxazosina Wilt TJ, MacDonald R. Clin Interv Aging.
2006;1(4):389-401.
Tamsulosina Wilt TJ, Mac Donald R, Rutks I.
Cochrane Database Syst Rev. 2003
Silodosina Schilit S. Clin Ther. 2009;31(11):2489-
502
Naslund MJ. Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG. Rev Urol. 2009;11(Suppl 1):S1-8
Alfabloqueantes: Uroselectividad
Fármaco Selectividad por receptores
Alfa 1A/ Alfa 1B Alfa 1A/Alfa 1D
Terazosina 0,3 1,8
Alfuzosina 0,5 1,4
Doxazosina 0,6 1,8
Tamsulosina 6,3 12
Silodosina 162 55
Kenny BA et al. Br J Pharmacol. 1996;118:871-878 Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708
Schilit S. Clin Ther. 2009;31(11):2489-502 Yoshida M. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(12):1955-65.
Efectos adversos de alfabloqueantes
Síndrome Iris flácido en cirugía de cataratas
Menos efectos secundarios a mayor uroselectividad
Astenia/fatiga
Hipotensión ortostática
Rinitis/ congestión nasal
Vértigo/mareo
Trastornos eyaculatorios
Disfunción eréctil
5-ARI
Inhibidores de la 5-alfa reductasa
Disminuye el volumen prostático:
20%-30% a los 6 meses, 40% a los 9
meses
Mejoría síntomática: 3-7 puntos en IPSS
Mejoría flujométrica: 1,9-2,2 ml flujo max.
Mejorar la calidad de vida
Más eficaces en volumen ≥ 30 cc
Tacklind J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art. No.: CD006015. Naslund MJ, Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG et al Urol 63:709-15,2004; Debruyne F et al, Euro Urol 2004;46: 488-495. Keam SJ,
Scott LJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nickel JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39
Inhibidores 5 alfa reductasa
• de reducción del riesgo de retención urinaria
• de reducción de la necesidad de cirugía en comparación con el placebo
• de reducción en el PSA en 6 meses
50%
Roehrborn CG. J Urol. 2004;171(3):1194-8. McConnell JD, N Engl J Med. 1998 Feb 26;338(9):557-63. Keam SJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nicke JC.. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39.
Fenter TC. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S154-9.
Efectos secundarios en la esfera sexual de 5-ARI a corto y largo plazo
Disminución de libido
Disfunción eréctil Ginecomastia (aumento en el tamaño y/o sensibilidad mamaria) Disminución del volumen eyaculado
Wilt TJ, MacDonald R, Hagerty K, Schellhammer P, Kramer BS. The Cochrane Library, 2008 Issue 3.
La incidencia de efectos adversos tiende a disminuir a lo largo del tiempo, con excepción de la ginecomastia que se mantiene en el tiempo (< 2%)
Inhibidores de la 5-alfa reductasa
Nicke JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39. Naslund M. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S167-71.
Fenter TC. Am J Manag Care. 2007;13(suppl 1):S23-S28.
No estudios comparativos: finasteride vs dutasteride
Con respecto a placebo: no parecen existir diferencias a largo plazo en términos de mejoría clínica, reducción del riesgo de progresión de los síntomas y en los perfiles de eventos adversos y coste
No diferencias significativas en la mejoría del volumen prostático (al año)
Dutasteride ha mostrado beneficio en próstatas mayores 30 cc, no así el finasteride
Dutasterida parece producir un alivio sintomático más rápido
Terapia combinada: albabloqueante + 5-ARI
Tratamiento combinado: 5-ARI + Alfabloqueante
Alfabloqueantes 5-ARI
Mejoría de los síntomas y del flujo
Inicio rápido de la mejorìa sintomática (< 1er mes)
Prevención de la progresión a corto plazo
Beneficio sintomático importante
Reducción del volumen prostático
Mantenimiento de la reducción del VP
Prevención del riesgo de progresión a largo plazo: RAO y /o necesidad de cirugía
Magnitud del beneficio
Tiempo
Magnitud del beneficio
Tiempo
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–2´. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21
Tratamiento combinado de la HBP alfabloqueante
Estudio
MTOPS
2003–2006
Estudio
PREDICT
1999–2003
CombAT
Resultados 4 Años
2010
Estudio
VA-COOP
1996–1998
Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75
Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9
Kirby et al. Urology 2003;61:119–26
McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984
Roehrborn CG. BJU Int. 2008;101 Suppl 3:17-21
Roehborn C.y cols.Eur. Urol., 57: 123.2010.
ALFIN1 VA Co-op2 PREDICT3 MTOPS4 Fármacos Alfuzosina
Finasteride
Terazosina Finasteride
Placebo
Doxazosina Finasteride
Placebo
Doxazosina
Finasteride
Placebo VP medio basal (cc) 41 37 36 36
AUA-SI media basal 15 16 17 17
Pacientes (n) 1051 1229 1089 3047
Duración (años) 0.5 1 1 4.5
Resultados: No beneficios (síntomas, Qmax) combinación vs monoterapia. Sin datos disponibles a largo plazo
Reducción del riesgo
complicaciones
Estudios de combinación previos
1Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75. 2Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9. 3Kirby et al. Urology 2003;61:119–26. 4McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984
Millán F. Actas Urol Esp 2005; 29 (8): 725-734
MTOPS: aportaciones
McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984 Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21
El primer estudio que demostró beneficio de la terapia combinada en cuanto a riesgo de progresión de la enfermedad (entendida como empeoramiento clínico o como aparición de complicaciones, a largo plazo (4 años)
Además de cambios en la sintomatología y en el Qmax
Los beneficios clínicos de la combinación eran mayores en HBP con volúmenes prostáticos moderados (25-39 cc) o grandes (>40 cc) y con mayores cifras de PSA
Estudio de varones con HBP
Si
Estudio de varones con
HBP en riesgo de progresión
MTOPS. Conclusiones
La combinación proporcionó una mayor mejoría significativa en la sintomatología y flujo máximo al 4º año, no en el primer año
Doxazosina, finasteride y la combinación reducen el riesgo de progresión clínica general de la BPH frente a placebo
La combinación y el finasteride fueron eficaces en disminución de complicaciones en términos de incidencia RAO y necesidad de cirugía, frente a monoterapia con Alfabloqueantes
Estudio CombAT
CombAT: Principales criterios de inclusión
Varones 50 años de edad
Diagnóstico de HBP mediante historia y TR
IPSS 12
Volumen prostático 30 cc
PSA sérico ≥1,5 - ≤10,0 ng/ml
Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779
Criterios de progresión
Tamsulosina 0.4mg
Dutasterida 0.5 mg
Combinación
Placebo Run-in
4 semanas
Seguimiento Seguridad
Scre
enin
g
Pre-
screen
Cribado Inicio M48 Seguimiento (Final del TTo +
16 semanas)
Simple-ciego Doble ciego
Visitas cada 3 m M24
IPSS 2 años RAO
Cirugía 4 años Objetivos primarios
Estudio CombAT
Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779
CombAT a 4 años: mejoría de los Síntomas
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21; Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–131
Síntomas irritativos y de vaciado
0
-1,4-1,5
-1,6-1,6 -1,6
-1,5-1,4
-1,5-1,4 -1,4
-1,3 -1,3 -1,3-1,2 -1,2 -1,2
0
-1
-1,2
-1,4
-1,5-1,7 -1,7
-1,8 -1,7 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8
0
-1,5-1,6
-1,8-1,9
-2 -2 -2-2,1 -2,1 -2,2 -2,2 -2,2 -2,2 -2,1
-2,2 -2,2
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Ch
an
ge
(u
nit
s)
Mes
Tamsulosina Dutasterida Combinación
p<0.003 combinación vs. dutasterida
p<0.008 combinación vs. tamsulosina
Mejoría superior de la calidad de vida con combinación vs tamsulosina
(Medida por el Índice de impacto de la HBP) Cambio medio ajustado desde la situación basal
CombAT a 4 años
CombAT : Tiempo hasta el primer episodio RAO o cirugía relacionada con HPB
0 12 24 36 48 Mes Estudio
Combinación Dutasterida Tamsulosina
10
Pac
ien
tes
(%)
16
14
12
8
6
4
2
0
Roehrborn et al Eu Urol 57 (2010) 123-131
RAO Cirugía HBP RAO ó Cirugía Incidencia Combinación 36/1610 (2.2%) 38/1610 (2.4%) 67/1610 (4.2%) Incidencia Dutasteride 56/1623 (3.5%) 44/1623 (2.7%) 84/1623 (5.2%) Incidencia Tamsulosina 126/1611 (7.8%) 109/1611 (6.8%) 191/1611 (11.9%)
Reducción Relativa del Riesgo comb vs. tamsulosina = 65.8% (95% CI: 54.7, 74.1%)
Reducción Relativa del Riesgo comb vs. Dutasterida = 19.6% (95% CI: -10.9, 41.7%)
No diferencias significativas
Reacciones Adversas más frecuentes en 4 años (≥1% of Pacientes)
% of Pacientes
Combo N = 1610
DUT N=1623
TAM N = 1611
Disfunción eréctil 9% 7% 5%
Ejaculacion retrógrada 4% <1% 1%
Disminución Líbido Trastorno Ejaculación Disminución Vol Semen Perdida de la Libido Vértigo Ginecomastia Mastodinia Sensibilidad mamaria
4%
3%
2%
2%
2%
2%
1%
1%
4%
<1%
<1%
1%
<1%
2%
<1%
1%
2%
<1%
<1%
1%
2%
<1%
<1%
<1%
Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57:123-131
Estudio CombAT. conclusiones Varones de alto riesgo: síntomas moderados a graves,
volumen prostático >30 de ml y PSA >1.5 ng/ml
Reduce un 66% el riesgo de RAO o de cirugía frente a la monoterapia con tamsulosina
Fue significativamente superior a cualquier monoterapia en la mejoría de los síntomas, antes de los 2 años (a los 3 vs dutasterida, a los 9 meses vs tamsulosina).
Esta mejoría fue incrementada frente a la tamsulosina y mantenida frente a dutasterida hasta el 4º año
El perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación es consistente con los conocimientos de seguridad de las monoterapias
Recomendaciones de tratamiento HBP según PSA
Guias NICE, 2010. Lower urinary tract symptoms, The management of lower urinary tract symptoms in men. Pg 14-15.
semFYC, SEMERGEN, SEMG, AEU. Criterios de progresión: síntomas moderados, VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml
“Consider offering a combination of an alpha blocker and a 5-alpha reductase inhibitor to men with bothersome moderate to severe LUTS and prostates estimated to be larger than 30 g or a PSA level greater than 1.4 ng/ml”
5a-reductase inhibitors should be offered to men who have moderate-to-severe LUTS and enlarged prostates (> 40 mL) or elevated PSA concentrations (> 1.4 – 1.6 μg/L). 5a-reductase inhibitors can prevent disease progressionwith regard to RAO and need for surgery.
HBP
Gravedad moderada
Criterios de progresión de la enfermedad: si
HBP
Gravedad moderada
Criterios de progresión de la enfermedad: no
Actuación terapéutica
Miguel Pedro
Alfabloquentes Combinación Af+5-ARI
Juicio clínico
Hiperplasia benigna benigna
Gravedad moderada
Criterios de progresión de la enfermedad: si
Juicio clínico
Hiperplasia benigna benigna
Gravedad moderada
Criterios de progresión de la enfermedad: no
¿Que actuación terapéutica le parece más adecuada con estos 2 pacientes?
Miguel Pedro
Alfabloquentes Combinación Af+5-ARI
Consider offering an anticholinergic as well as an alpha
blocker to men who still have storage symptoms after treatment
with an alpha blocker alone.
PredominanPredominan LUTS LUTS
de de vaciadovaciado
LUTS de LUTS de llenadollenado + +
vaciadovaciado
PredominanPredominan LUTS LUTS
de de llenadollenado
AntimuscarAntimuscaríínicosnicos
LUTS en el varón
αα--bloqueantesbloqueantes
CombinaciCombinacióónn
αα--bloqueantesbloqueantes + + antimuscarantimuscaríínicosnicos
Persistencia LUTS llenado
tras 4-6 semanas
FármacoS empleados en el tratamiento de STUI en VARÓN: anticolinérgicos antimuscarínicos
Debe optarse por un tratamiento combinado entre alfa-bloqueantes y antimuscarínicos ante síntomas mixtos, tras excluir razonablemente un origen obstructivo severo (incluidos los casos de HBP con un volumen prostático significativo y residuos posmicionales ≤ 200 ml) (NDE: 2, GDR: A)
La combinación de antimuscarínicos y alfa-bloqueantes ha demostrado ser más efectiva que la monoterapia para mejorar la sintomatología y mejorar la calidad de vida de los varones con LUTS de vaciado, con un perfil de seguridad elevado, sin producirse un incremento en las tasas de retención aguda de orina (NDE: 2)
Los resultados del estudio NEPTUNE, presentados en el congreso de la EAU de 2012, han mostrado que la asociación de dosis fijas de 0,4 mg de tamsulosina OCAS y 6 mg de solifenacina es más eficaz que tamsulosina OCAS en monoterapia en la mejora de los parámetros de llenado y calidad de vida en varones con STUI de llenado y síntoma de vaciado.
Tratamiento de LUTS en el hombre. (11)
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