Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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INFORME
Nº: 15
Principio activo: Telitromicina
Especialidades: Ketek
Fecha de la última revisión: 11 de Septiembre del 2002
Revisores: Horga JF, Mas P, Peiró A, Zapater P.
CONTENIDO
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
• Ketek
ELABORADO POR:
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS
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FICHA Nº: 15 TELITROMICINA (DCI); Ketek
Ultima Actualización: Septiembre de 2002
EFICACIA
Telitromicina 800 mg al día durante 7-10 días es similar en su eficacia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad a claritromicina, amoxicilina y trovafloxacino. La misma dosis de telitromicina, pero administrada durante 5 días fueron equivalentes en términos de eficacia a 10 días de tratamiento con amoxicilina-clavulánico en la exacerbación aguda de bronquitis crónica y en la sinusitis maxilar aguda, con cefuroxima-axetilo en el tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica o con penicilina V o claritromicina en el tratamiento de cuadros de faringoamigdalitis causadas por el estreptococo beta-hemolítico.
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE
Las reacciones adversas que aparecieron con una frecuencia mayor del 1% y que se consideraron relacionadas con el fármaco en los ensayos clínicos fueron: diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, anorexia, candidiasis oral y vaginal, estomatitis, incremento de enzimas hepáticas, mareo, cefalea y alteración del sabor. En los ensayos clínicos comparados la duración del intervalo QTc aumentó en 30-60 milisegundos en un 7,3% de pacientes tratados con telitromicina y en un 5,9% de los tratados con los fármacos comparadores. Con claritromicina esto sucedió en el 6,8%. Se produjeron aumentos de ALT en el 3,3% de los pacientes tratados con telitromicina 7-10 días y en el 1,7% de los que recibieron fármacos comparadores.
COSTE / EFICACIA
No se han publicado resultados de estudios farmacoeconómicos que evalúen esta relación. Existen datos preliminares, no publicados, que sugieren un balance coste-efectivo favorable a telitromicina cuando se compara con claritromicina en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad.
INDICACIONES AUTORIZADAS
Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada, reagudización de bronquitis crónica, sinusitis aguda y faringoamigdalitis por beta estreptococos del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.
APORTACIONES PRINCIPALES
Duración del tratamiento de 5 días, en régimen de una administración diaria, en faringoamigdalitis, exacerbación aguda de bronquitis crónica y en sinusitis maxilar aguda.
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Mecanismo de Acción y Farmacocinética Telitromicina es el primero de una nueva clase de antibióticos de la familia de los macrólidos llamados ketólidos cuyo espectro cubre un gran número de patógenos respiratorios comunes y atípicos, incluyendo cepas resistentes. Se administra por vía oral; su biodisponibilidad es del 57% y no se modifica con la comida. Su Cmax se incrementa de forma proporcional al aumento de dosis, pero no ocurre lo mismo con el AUC ya que al doblarse la dosis se triplica o cuadruplica el AUC alcanzada. La Tmáx es de 1 hora. Se une a proteínas plasmáticas un 60-70%, su volumen de distribución es de 2,9 L/kg y penetra bien en los líquidos y tejidos corporales. La telitromicina se metaboliza fundamentalmente en el hígado por la enzima CYP3A4. Se han identificado 4 metabolitos en el ser humano: un alcohol, un ácido, una N-demetildesosamina y un derivado N-óxido piridina, pero no se considera que contribuyan de forma relevante al efecto terapéutico. La vida media de eliminación es de 9,8 h. Su aclaramiento se prolongó en pacientes con alteración de la función renal ó hepática moderada-severa (Balfour y cols, Drugs 2001; 61: 815-29; Namour y cols, Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 170-5; CPMP/1014/01, Ketek. EMEA. 2001).
Eficacia Aunque in vitro telitromicina presenta actividad frente a bacterias resistentes a macrólidos, telitromicina 800 mg al día durante 7-10 días es similar en su eficacia en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad a claritromicina (500 mg/12 h durante 10 días), amoxicilina (1000 mg/8 h durante 10 días) y trovafloxacino (200 mg/día durante 7-10 días). La misma dosis de telitromicina (800 mg/día una vez al día por vía oral) pero administrada durante 5 días no fue diferente en términos de eficacia a amoxicilina-clavulánico (500 mg/125 mg al día durante 10 días) en el tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica y de la sinusitis maxilar aguda, a cefuroxima-axetilo (2 cápsulas de 250 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche, por vía oral, durante 10 días) en el tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica y a penicilina V (500 mg/8h/10 días) o claritromicina (250 mg/12 h/10 días) en el tratamiento de cuadros de faringoamigdalitis causadas por el estreptococo beta-hemolítico (CPMP/1014/01. Ketek. EMEA. 2001).
Seguridad Se ha evaluado la seguridad del fármaco en un total de 3265 pacientes. Las reacciones adversas que aparecieron con una frecuencia mayor del 1% y que se consideraron relacionadas con el fármaco fueron: diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, anorexia, candidiasis oral y vaginal, estomatitis, Incremento de enzimas
hepáticas, mareo, cefalea y alteración del sabor. Un 7,3% de los pacientes tratados con telitromicina y un 5,7% en los tratados con fármacos comparadores (un 6,8% con claritromicina) sufrió incrementos de 31 a 60 milisegundos en la duración del QTc (valores normales ≤ 440 mseg). Se produjeron aumentos de ALT en el 3,3% de los pacientes tratados con telitromicina 7-10 días y en el 1,7% de los que recibieron fármacos comparadores. Hubo tres casos de pacientes con alteraciones simultáneas de transaminasas y bilirrubina (ninguno entre los que tomaron fármacos comparadores). La FDA ha solicitado información adicional sobre el incremento de QTc y el riesgo de hepatotoxicidad. Potencialmente telitromicina puede sufrir e inducir importantes cambios farmacocinéticos cuando se administra simultáneamente con fármacos sustratos o inductores del citocromo CYP3A4. Especial precaución debe tenerse con fármacos que prolongan el intervalo QTc (CPMP/1014/01. Ketek. EMEA. 2001; FDA Advisory Committee. Bethesda, Maryland. April 26, 2001). No existe información sobre la seguridad de telitromicina en el embarazo, durante la lactancia ni en menores de 12 años.
Pauta terapéutica e indicaciones Telitromicina ha sido aprobado para su uso en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada, la reagudización de bronquitis crónica y sinusitis aguda en mayores de 18 años y en faringoamigdalitis por estreptococos beta del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados, en mayores de 12 años. La dosis recomendada es de 800 mg día 5 días y 7-10 días en neumonía adquirida en la comunidad. En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) con o sin insuficiencia hepática coexistente, la dosis deberá reducirse a la mitad.
Coste del tratamiento El coste diario de un tratamiento antibiótico con telitromicina es de 6,75 euros, 1,5-1,6 veces mayor que claritromicina, cefuroxima-axetilo y levofloxacino y 3 veces el coste de amoxicilina-clavulánico. Existen datos preliminares, no publicados, que sugieren un balance coste-efectivo favorable a telitromicina cuando se compara con claritromicina en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (información del Laboratorio fabricante).
Lugar en la terapéutica Telitromicina es el primer antibiótico de un nuevo grupo terapéutico que no realiza aportaciones destacadas en cuanto a eficacia, excepto la posibilidad de acortar el tratamiento de algunas patologías. Se precisa mas información para definir adecuadamente su perfil de seguridad.
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Informe Nº: 15
Fármaco: TELITROMICINA
Denominación química: 11,12 � dideoxi � 3 - de [ (2,6 � dideoxi � 3 � C � metil � 3 � O � metil - alfa
� L - ribohexopiranosil) oxi 6 � 0 � metil � 3 � oso - 12,11 [oxicarbonil [[ 4 -[ 4 - (3 - piridinil) � 1H �
imidazol � 1 �il] butil] iminol]] eritromicina.
Composición cuantitativa: H 8.07% C 63.60% N 8.62% O 19.70%
Fórmula empírica: C43H65N5O10 Peso molecular: 812,01
Fuente: Ketek. Monografía del producto. Aventis.
Especialidades que contienen TELITROMICINA en España: Clase Código Nombre
ESPEC. 929091 KETEK 400 MG 10 COMPR REC
ESPEC. 915249 TELITROMICINA 400 MG 10 COMPR REC
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
INFORME Y EVALUACIÓN
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Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico: HMR 3647 (RU 66647)
Indicaciones autorizadas en España:
En pacientes mayores de 18 años:
- Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada
- Reagudización de bronquitis crónica
- Sinusitis aguda
- Amigdalitis/Faringitis, producidas por estreptococos beta del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.
En pacientes de 12 a 18 años:
- Amigdalitis/Faringitis, producidas por estreptococos beta del grupo A, como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son adecuados.
(Fuente: ficha técnica del producto)
Grupo Terapéutico: J01FA: Macrólidos
Coste de las especialidades de Telitromicina en España:
Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta KETEK 400 MG 10 COMPR REC 345: AVENTIS PHARMA 35,10 EUR 18/07/2001
TELITROMICINA 400 MG 10 COMPR REC 345: AVENTIS PHARMA 35,10 EUR 18/09/2001
http://www.portalfarma.com/home.nsf
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INDICE
INDICE...................................................................................................................................... 6
A) INTRODUCCIÓN................................................................................................................. 8
1.- ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. .......................................................................................................9
1.1.- Actividad In Vitro...................................................................................................... 9 Bacterias grampositivas ............................................................................................................................. 9
Bacterias gramnegativas .......................................................................................................................... 10
Microorganismos atípicos e intracelulares............................................................................................... 10
Efecto postantibiótico. ............................................................................................................................. 11
1.2.- Actividad In Vivo. ................................................................................................... 12 Modelos animales de infección................................................................................................................ 12
2.- Mecanismo de Acción y Aspectos de Resistencia. .................................................. 14
3.- Farmacocinética ....................................................................................................... 15 3.1.- Absorción ........................................................................................................................................ 15
3.2.- Distribución ..................................................................................................................................... 16
3.3.- Metabolismo y excreción................................................................................................................. 18
3.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores...................................................................... 18
B) EFICACIA .......................................................................................................................... 20
B.1.) - TRATAMIENTO DE LA NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD. ........................................20 Pacientes .................................................................................................................................................. 20
Variables de eficacia................................................................................................................................ 21
Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 21
B.2.) - TRATAMIENTO DE LA EXACERBACIÓN AGUDA BACTERIANA DE LA BRONQUITIS CRÓNICA
(EABC)............................................................................................................................................................23 Pacientes .................................................................................................................................................. 23
Variables de eficacia................................................................................................................................ 24
Diseño de los estudios.............................................................................................................................. 24
Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 25
B.3.) - TRATAMIENTO DE LA SINUSITIS AGUDA. ................................................................................25 Pacientes .................................................................................................................................................. 26
Variables de eficacia................................................................................................................................ 26
Diseño de los estudios.............................................................................................................................. 27
Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 27
B.4.) - TRATAMIENTO DE LA AMIGDALITIS/FARINGITIS AGUDA. .......................................................28 Pacientes .................................................................................................................................................. 28
Variables de eficacia................................................................................................................................ 29
Diseño de los estudios.............................................................................................................................. 29
Magnitud del efecto ................................................................................................................................. 29
C) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 30
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1.- Descripción ............................................................................................................... 30 Teratogénesis ........................................................................................................................................... 30
Eventos adversos ..................................................................................................................................... 31
Eventos adversos. Datos comparativos .................................................................................................... 32
2.- Contraindicaciones y precauciones.......................................................................... 35
3.- Interacciones ............................................................................................................ 37
D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES ..................................................................... 41
E) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 42
F) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 44
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................................45
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A) Introducción
Telitromicina es el primero de una nueva clase de antibióticos de la familia de
los macrólidos-lincosamidas-estreptograminas llamados ketólidos. Este nuevo grupo
de antibióticos se diferencia químicamente de eritromicina por la sustitución de L-
cladinosa por un grupo ceto en la posición 3 del anillo de macrolactona, la presencia
de un grupo metoxi en la posición 6 y de una cadena lateral carbamato C11-12
(Figura 1). La presencia de grupo 3-ceto confiere actividad frente a bacterias
resistentes a macrólidos y reduce la capacidad de inducir resistencia por metilación
del 23SrRNA. El grupo metoxi en la posición 6 previene la cetolización interna con el
grupo 3-ceto lo que le convierte en una molécula altamente estable en medio ácido
capaz de permanecer activa a pH muy bajo durante más de 6 horas. La cadena
lateral C11-12 carbamato es la responsable de las diferencias en las propiedades
físico-químicas y de afinidad por los microorganismos de esta molécula. (Bryskier,
2000).
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1.- Actividad Antibacteriana.
1.1.- Actividad In Vitro.
En la mayoría de estudios se ha medido la actividad in vitro como
concentración mínima inhibitoria (CMI50 y CMI90) o concentración de telitromicina
necesaria para inhibir el crecimiento del 50% y 90% de las cepas de patógenos. Los
valores de CMI90 recomendados para telitromicina que separan los gérmenes
sensibles de los gérmenes de sensibilidad intermedia, y los gérmenes de
sensibilidad intermedia de los gérmenes resistentes, son: Sensible ≤ 0,5 mg/l y
Resistente > 2 mg/l (Ficha técnica del producto).
Bacterias grampositivas
Telitromicina posee una potente actividad in vitro frente a Streptococcus
pneumoniae con valores publicados de CMI90 entre 0,016 y 0,06 mg/L en el caso de
cepas sensibles a eritromicina (Davies, 2000(a); Pankuch, 1998; Morosini, 2001;
Barry, 1998(a)). En el caso de cepas resistentes a penicilina la CMI90 de
telitromicina fue de 0,25 mg/L (Davies, 2000(a)) y en el caso de cepas resistentes a
eritromicina las CMI90 de telitromicina oscilaron entre 0,12 y 0,5 mg/L, dependiendo
del estudio e incluyendo cepas con determinantes de resistencia erm (inducible y
constitutiva) y mef (Davies, 2000(a); Pankuch, 1998; Morosini, 2001; Barry,
1998(b)). Streptococcus pyogenes también es sensible a telitromicina con CMI90 que
oscilan entre 0,015 y 0,125 mg/L. En el caso de gérmenes resistentes a eritromicina
las CMI90 fueron de 0,06 y 0,5 mg/L para la resistencia ermA y mefA,
respectivamente (Balfour, 2001).
Staphylococcus aureus sensible a meticilina/oxacilina también es sensible a
telitromicina (CMI90 ≤ 0,12 mg/L) (Barry, 1998(b)), mientras que en distintos estudios
las cepas resistentes a meticilina/oxacilina también lo fueron a telitromicina (Barry,
1998(b); Boswell, 1998(a); Jones, 1997). La actividad de telitromicina frente a las
cepas resistentes a meticilina/oxacilina depende del patrón de resistencia a
eritromicina. En 25 aislados de cepas resistentes a meticilina/oxacilina sensibles a
eritromicina, la CMI90 de telitromicina fue de 0,12 mg/L, mientras que el valor
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correspondiente para las cepas resistentes a meticilina/oxacilina y a eritromicina fue
superior a 128 mg/L (Balfour, 2001).
Bacterias gramnegativas
La CMI50 y la CMI90 de telitromicina frente a Haemophilus influenzae es de
0,6 y 1,2 mg/L, respectivamente, sin que estos valores se afecten por la producción
de betalactamasa o por la existencia de resistencia a ampicilina (Hoban, 1999;
Balfour, 2001). Esta actividad de telitromicina se redujo frente a cepas de
Haemophilus influenzae resistentes a cefuroxima con CMI50 y CMI90 de 2 y 16
mg/L, respectivamente (Wootton, 1999).
Frente a aislados de Moraxella catarrhalis, en su mayor parte productores de
betalactamasa, telitromicina presentó una actividad similar a la de azitromicina,
claritromicina y levofloxacino (Balfour, 2001).
Microorganismos atípicos e intracelulares
Telitromicina ha mostrado una buena actividad (CMI ≤ 0,25 mg/L) frente a
micoplasmas humanos distintos de Mycoplasma hominis (Bebear, 2000). En el caso
de Mycoplasma pneumoniae la actividad de telitromicina fue similar a la de
eritromicina, claritromicina, azitromicina y levofloxacino (CMI90 ≤ 0,015 mg/L)
(Bebear, 2000; Yamaguchi, 2000). En el caso de organismos intracelulares
telitromicina también resultó eficaz en diversos trabajos. Se han publicado los
resultados de un estudio que evaluó la eficacia de telitromicina y otros macrólidos
frente a aislados de Chlamydia pneumoniae en hepatocitos humanos infectados
(N=19), siendo la actividad de telitromicina (CMI90 ≤ 0,25 mg/L) similar a la de
eritromicina y azitromicina (Roblin, 1998). En el caso de 30 aislados de Legionella
(entre ellos 21 aislados de L. pneumophila), la CMI90 de telitromicina fue de 0,03
mg/L (Schülin, 1998), actividad similar a levofloxacino y superior a eritromicina y
moxifloxacino. Mycobacterium avium, M. bovis BCG, M. paratuberculosis y M
ulcerans fueron poco sensibles a telitromicina in vitro (CMI90 ≤ 20 mg/L comparado
con CMI90 ≤ 1,25 mg/L para claritromicina frente a las mismas especies) (Rastogi,
2000). M. africanum, M. bovis, M. simiae y M. tuberculosis fueron resistentes a
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telitromicina (CMI90 ≥ 40 mg/L) (Rastogi, 2000).
Actividad bactericida
Frente a S. pneumoniae, telitromicina fue bactericida (definida la actividad
bactericida como un 99,9% de muertes y una disminución en 3 unidades
logarítmicas (log10) del número de ufc/mL), a las 24 horas con 2 x CMI. A las 12
horas la letalidad de las cepas estudiadas fue del 90%. A las 6 horas se lograba una
letalidad importante con 4 y 8 x CMI (Balfour, 2001). Incluso para cepas de S.
pneumoniae con CMIs a macrólidos > 64 mg/L, telitromicina resultó uniformemente
bactericida tras 24 horas a concentraciones ≤ 0,25 mg/L (Panckuch, 1998).
Telitromicina fue bactericida a las 24 horas frente a algunas cepas de H.
influenzae (2 x CMI), frente a M. catarrhalis (CMI) y frente a S. aureus y S.
pyogenes (10 x CMI) (Panckuch, 1998; Balfour, 2001; Boswell, 1998(a)).
Telitromicina fue bactericida frente a M. pneumoniae, con una concentración mínima
bactericida (CMB) ≤ 0,12 mg/L (Bebear, 2000).
Igualmente, telitromicina demostró actividad bactericida frente a C.
pneumoniae, con una CMB de 0,25 mg/L (Roblin, 1998). A 10 x CMI se observó
letalidad dependiente del tiempo con un efecto bactericida máximo entre las 72 y las
96 horas de exposición (Gustafsson, 2000).
Telitromicina ha mostrado en un trabajo una actividad dependiente de la
concentración y del tiempo, que a 10 x CMI resultó superior a la de eritromicina e
inferior a levofloxacino, en líneas celulares de monocitos humanos infectados por L.
pneumoniae (Baltch, 2000).
Efecto postantibiótico.
Boswell y colaboradores publicaron en 1998 los resultados de un estudio en
el que telitromicina mostraba actividad bacteriostática y un efecto postantibiótico con
una serie de microorganismos (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium y Bacteroides fragilis) que variaba
entre 1,2 y 8,2 horas a 10 x CMI. Este efecto postantibiótico es similar al obtenido
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en trabajos previos con otros macrólidos (Boswell, 1998(b)).
Se ha evaluado el efecto postantibiótico de telitromicina contra cepas
sensibles y resistentes a eritromicina de Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes, y Streptococcus pneumoniae, analizando los resultados mediante el
modelo sigmoide Emax. Los resultados fueron unos efectos postantibióticos
máximos medios de telitromicina contra las cepas sensibles a eritromicina de
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, y Streptococcus pneumoniae de
3,7, 8,9, y 9.7 h, respectivamente. Los efectos postantibióticos contra las cepas
resistentes a eritromicina fueron inferiores (3,5, 3,8, 6,6) (Munckhof, 2000).
1.2.- Actividad In Vivo.
Modelos animales de infección.
La actividad de telitromicina se ha evaluado en diferentes modelos animales
experimentales. En varios modelos experimentales en animales se ha evaluado la
posible existencia de predictores farmacocinéticos de actividad de telitromicina in
vivo. Concretamente, estudios en el modelo de infección del muslo murino
neutropénico indican al cociente área bajo la curva concentración-tiempo (AUC)/CMI
como el determinante farmacocinético/farmacodinámico más importante de la
actividad in vivo de telitromicina y azitromicina (Balfour, 2001; Drusano, 2001). En la
tabla 1 se resumen estos estudios:
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TABLA 1: Actividad in vivo de telitromicina. Modelo experimental (Referencia bibliográfica) Microorganismo causante de la infección Fármacos
estudiados Dosis (mg/kg) Resultados
Murino de neumonía (Piper, 1999) H. influenzae productor de betalactamasa Telitromicina Azitromicina Ciprofloxacino
50 (4 dosis) 100 (4 dosis) 100 (4 dosis)
Similar capacidad para aclarar el H. influenzae del tejido pulmonar. La esterilización total del m.o. de los pulmones se logró en: 3/12 animales con telitromicina, en 5/18 con azitromicina y en 3/13 con ciprofloxacino.
Infección neumocócica en ratón (Balfour, 2001) S. pneumoniae resistente a macrólidos (CMI de azitromicina > 128 mg/L)
Telitromicina Telitromicina Azitromicina
50 /12 h/3 días 100/12 h/3 días 100/12 h/3 días
Telitromicina fue mas activa que azitromicina (índices de supervivencia del 47 y 71% frente al 29% a los 7 días postinfección).
Neumonía neumocócica en el conejo (Piroth, 2001)
S. pneumoniae resistente a penicilina y diferentes sensibilidades a eritromicina
Telitromicina Varias Telitromicina, dosificada para simular los perfiles de concentración en suero alcanzados con 800 mg dos veces al día en el ser humano, fue activa frente a cepas resistentes a penicilina y a cepas con CMI de eritromicina de 16 mg/L, pero no frente a cepas altamente resistentes a eritromicina (CMI > 64 mg/L).
Neumonía en cobayas (Edelstein, 1999) Legionella pneumophila Telitromicina Telitromicina Eritromicina
10/24 h/5 días 20/12 h/5 días 30/12 h/5 días
Supervivencia a los 9 días: 100% (16/16) Supervivencia a los 9 días: 100% (16/16) Supervivencia a los 9 días: 87.5%(14/16)
Neumonía en cobayas (Balfour, 2001) Legionella pneumophila Telitromicina Eritromicina Roxitromicina Pefloxacino
30 (2 dosis) 30 (2 dosis) 30 (2 dosis) 7,5 (2 dosis)
Supervivencia: 89% Supervivencia: 60% Supervivencia: 75% Supervivencia: 100%
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2.- Mecanismo de Acción y Aspectos de Resistencia.
Los ketólidos poseen un mecanismo de acción similar al de los macrólidos:
evitan la síntesis de proteínas bacterianas al unirse directamente a la subunidad
50S de los ribosomas bacterianos y evitan la traslación y ensamblaje de los
ribosomas. Sin embargo, telitromicina tiene un modo de unión al dominio II del ARN
ribosómico 23S más fuerte que los otros macrólidos, lo que se traduce en que la
potencia de unión de telitromicina a los ribosomas naturales es diez veces mayor
que la de eritromicina y seis veces mayor que claritromicina. Esta diferencia es de
hasta 20 veces mayor que ambos macrólidos en los ribosomas con modificaciones
del dominio V que confieren resistencia frente a macrólidos-lincosamida-
estreptogramina B (MLSB) (Douthwaite, 2001).
En la actualidad se acepta que existen dos mecanismos principales
diferentes de aparición de resistencias a macrólidos: la expresión constitutiva o
inducible de los genes erm que codifican las metilasas ribosómicas implicadas en la
resistencia a MLSB y la expresión de los genes mef que codifican una bomba de
transporte activo (Balfour, 2001). Los ketólidos no inducen la expresión del gen de la
metilasa en las cepas con resistencia inducible a eritromicina y su actividad no
resulta afectada por la resistencia inducible a MLSB o por mecanismo de flujo
(Balfour, 2001).
Telitromicina fue activa frente a S. pneumoniae con resistencia constitutiva a
MLSB (CMI 0,25 mg/L) (Balfour, 2001; Reinert, 1998), pero su actividad se vio
afectada por la resistencia constitutiva a MLSB de S. pyogenes (CMI90 ≥ 64 mg/L) y
S. aureus (CMI90 ≥ 128 mg/L).
Se ha estudiado la capacidad de telitromicina, azitromicina, claritromicina,
eritromicina A, roxitromicina, clindamicina y pristinamicina de seleccionar cepas
resistentes tras someter a 50 pases con concentraciones subinhibitorias de estos
antibióticos a cepas de S. pneumoniae sensibles a macrólidos (n = 5) y a cepas
resistentes a macrólidos (con genes mefE o ermB; n = 6). Sólo surgieron 3 mutantes
resistentes a telitromicina, mientras que con los otros fármacos emergieron entre 20
y 45 mutantes resistentes (Davies, 2000(b)).
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15
3.- Farmacocinética
3.1.- Absorción
Telitromicina se absorbe bien tras la administración oral (biodisponibilidad
absoluta del 57%) (Balfour, 2001). La absorción oral no se ve afectada por la
ingesta concomitante de alimentos (Balfour, 2001).
Se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y cruzado
con tres períodos de tratamiento realizado en 18 voluntarios sanos varones. Cada
uno de estos voluntarios recibió, en cada uno de los períodos de tratamiento, una
dosis oral de 400, 800 y 1600 mg de telitromicina seguido de un estudio
farmacocinético de las concentraciones alcanzadas con cada una de estas dosis.
Posteriormente, en cada uno de los períodos, recibieron durante 7 días la misma
dosis vía oral para al final repetir el estudio farmacocinético tras múltiples dosis
(Namour, 2001). En el caso de dosis únicas de telitromicina se aprecia una
absorción rápida del fármaco con la aparición de la concentración plasmática
máxima (Cmax) 1 hora tras la toma del fármaco independientemente de la dosis
administrada (tiempo hasta la aparición de la Cmax o Tmax). En la tabla 2 se
resumen los resultados de estos parámetros farmacocinéticos pudiendo apreciarse
que la Cmax se incrementa de forma proporcional al aumento de dosis, pero no
ocurre lo mismo con el AUC ya que al doblarse la dosis se triplica o cuadruplica el
AUC alcanzada. Estos datos son indicadores de la no linearidad de la cinética de
este fármaco.
TABLA 2: Farmacocinética de telitromicina tras una dosis oral (Namour, 2001):
Dosis (mg) Tmax (h) Cmax (mg/L) AUC0-24 (mg*h/L)
400 1,0 (0,5 � 4,0) 0,80 2,57
800 1,0 (0,5 � 4,0) 1,90 8,25
1600 1,0 (0,5 � 4,0) 4,07 23,1
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16
En el caso de la administración de dosis múltiples de telitromicina los
resultados obtenidos en este estudio fueron (Tabla 3):
TABLA 3: Farmacocinética de telitromicina tras dosis múltiples (Namour, 2001):
Dosis (mg) Tmax (h) Cmax (mg/L) AUC0-24 (mg*h/L)
400 1,0 (0,5 � 6,0) 0,83 3,5
800 1,0 (0,5 � 3,0) 2,27 12,5
1600 1,0 (0,5 � 3,0) 4,48 30,2
Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron
transcurridos 2 a 3 días de administración repetida. Tras 7 días de administración se
apreció una ligera acumulación del fármaco.
3.2.- Distribución
Telitromicina tiene un volumen de distribución de 2,9±1,01 l/kg y penetra bien
en los líquidos y tejidos corporales (CPMP/1014/01).
Las concentraciones de telitromicina que se alcanzan en la mucosa
bronquial, el líquido de revestimiento epitelial, macrófagos alveolares y tejido
amigdalar tras 2-3 y 24 horas de administrar una dosis de 600-800 mg
permanecieron por encima de las CMI de telitromicina para la mayor parte de los
patógenos respiratorios (figura 2). Estas concentraciones fueron mayores que las
concentraciones plasmáticas medidas simultáneamente (Balfour, 2001).
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17
Figura 1: Penetración de telitromicina en los tejidos y líquidos respiratorios. (Balfour, 2001).
En 26 pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos
otorrinolaringológicos se midieron concentraciones de telitromicina en mucosa de
oído medio 2,4 veces y en senos paranasales 4 veces superiores a las
concentraciones plasmáticas medidas concurrentemente 3 a 6 horas después de la
administración de 600 mg del fármaco (Balfour, 2001). En 10 voluntarios sanos que
recibieron 800 mg de telitromicina diarios durante 10 días, los valores de Cmax,
Cmin y AUC de telitromicina en saliva fueron de 1,2 a 1,5 veces, de 3 a 5 veces y de
1,6 a 1,7 veces mayores, respectivamente, en la saliva que en el plasma (Edlund,
2000). También en 8 voluntarios sanos, la Cmax en el líquido de vesículas cutáneas
inducidas por cantaridina fue de 0,44 mg/L a las 9 horas de recibir una sola dosis
oral de telitromicina (Balfour, 2001). Telitromicina alcanza concentraciones en
leucocitos a las dos horas de tomar una dosis oral de 600 mg 100 veces superiores
a las correspondientes concentraciones plasmáticas (Balfour, 2001). In vitro se ha
demostrado que este antibiótico es captado de forma preferencial por los neutrófilos
polimorfonucleares en los que se concentra hasta 300 veces, principalmente en los
gránulos azurófilos (Miossec-Bartoli, 1999).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Plasma Mucosabronquial
Tejido amigdalar Líquido derevestimiento
epitelial
Macrófagosalveolares
Con
cent
raci
ón d
e te
litro
mic
ina
(mg/
l o m
g/kg
)
2 h24 h
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18
Telitromicina se une a proteínas plasmáticas en un 60-70%, principalmente a
albúmina y en menor medida a la glicoproteína α1-ácida (11%) y lipoproteínas
(Bearden, 2001).
3.3.- Metabolismo y excreción
La telitromicina se metaboliza fundamentalmente en el hígado (en torno al
70% de una dosis oral de telitromicina, siendo un 33% de este metabolismo
presistémico y un 37% sistémico). Tras su administración oral, dos terceras partes
de la dosis se elimina en forma de metabolitos, y una tercera parte se elimina
inalterado, fundamentalmente por vía biliar (7-10%) y por vía renal (13-20%). Se han
identificado 4 metabolitos en el ser humano: un alcohol, un ácido, una N-
demetildesosamina y un derivado N-óxido piridina (Balfour, 2001). Estos metabolitos
tienen alguna actividad antibacteriana in vitro, pero no se considera que contribuyan
de forma relevante al efecto terapéutico debido a su baja relación AUC/CMI (el
principal metabolito circulante representa en torno al 13% del AUC de telitromicina).
La telitromicina se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 (Ficha Técnica
del producto).
En estado de equilibrio estacionario la vida media de eliminación de
telitromicina en voluntarios sanos es de 9,81 horas y el aclaramiento renal es de
12,5 L/h (Namour, 2001).
3.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores
La administración de telitromicina en dosis única de 800 mg o repetidas de
800 mg/día durante 10 días a pacientes ancianos con una edad media de 73,6 años
produjo valores de Cmax y AUC de 3-3,6 mg/L y 11,6-17,2 mg/L*h,
respectivamente. La Tmax fue inferior a una hora (Balfour, 2001). En general, las
concentraciones que se alcanzan en el anciano son algo mayores que las
observadas en voluntarios jóvenes, aunque estas diferencias se consideran de
relevancia clínica limitada (CPMP, 2001).
Los parámetros farmacocinéticos que se han calculado en adolescentes entre
12 y 17 años de edad fueron similares a los observados en voluntarios sanos
varones entre 18 y 40 años. Sin embargo, se apreció una tendencia a mayores
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19
concentraciones en pacientes con pesos bajos (< 60 kg) y se apreció la existencia
de diferencias significativas entre adolescentes varones y mujeres. Concretamente,
las mujeres adolescentes tuvieron valores de AUC un 50% superiores a los varones
y concentraciones plasmáticas a las 24 horas de administrado el fármaco que eran
mas de dos veces superiores a las medidas en los varones. Estas diferencias
persistieron tras normalizar los valores con el área de superficie corporal. En
cualquier caso, todos los valores estaban dentro de los rangos observados en los
adultos (CPMP, 2001).
La farmacocinética fue similar cuando se comparo entre mujeres y hombres
adultos. No se ha estudiado la farmacocinética de telitromicina en niños menores de
12 años (CPMP, 2001).
La farmacocinética de telitromicina (800 mg administrados como dosis única)
en 12 pacientes con afectación hepática moderada importante (puntuaciones de
Child entre 5 y 12) se modificó en comparación con la de 12 voluntarios sanos
control. La Cmax se redujo un 20% y la vida media de eliminación terminal se
prolongó 1,4 veces, reduciéndose el aclaramiento hepático de telitromicina y
aumentando un 50% el aclaramiento renal. El AUC no se modificó
significativamente (Balfour, 2001). Estos datos sugieren la posibilidad de mayor
acumulación del fármaco en dosis múltiple en estos pacientes por lo que este
antibiótico debería usarse con precaución en pacientes con alteración hepática al
menos mientras no se disponga de datos sobre la farmacocinética de telitromicina
en dosis múltiples en hepatópatas (CPMP, 2001).
En pacientes con alteración de la función renal leve a severa se ha
demostrado un aumento del 50% del AUC y de la variabilidad interindividual en
estudios en los que se administró dosis únicas de telitromicina. Basándose en
estimaciones a partir de las concentraciones en equilibrio estacionario y de los datos
de seguridad de los pacientes incluidos en los estudios Fase III se ha concluido que
no es necesario ajustar la dosis salvo en aquellos pacientes con insuficiencia renal
severa (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) (CPMP, 2001).
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20
B) Eficacia
B.1.) - Tratamiento de la Neumonía Adquirida en la Comunidad.
La eficacia de telitromicina en el tratamiento de la neumonía adquirida en la
comunidad (NAC) se ha evaluado en 4 estudios. De estos 4 estudios, uno fue
abierto, no controlado y enroló a pacientes hospitalizados y probablemente con una
enfermedad de mayor gravedad (Estudio 3000; CPMP, 2001). Los otros tres
estudios fueron todos aleatorizados, doble ciego, de diseño paralelo y comparados
con controles activos. En la tabla 4 se describen estos estudios (la nomenclatura de
los mismos es la utilizada en CPMP, 2001):
TABLA 4: Características de los ensayos clínicos con telitromicina en NAC (CPMP, 2001):
Estudio Telitromicina
Dosis (mg)
Duración del
Tto (Días)
F. comparador F. comparador
Dosis (mg)
F. comparador
Duración (días)
3000 800 / día 7-10
3001 800 / día 10 Amoxicilina 1000 / 8 h 10
3006 800 /día 10 Claritromicina 500 / 12 h 10
3009 800 / día 7-10 Trovafloxacino 200 / día 7-10
Pacientes
En total, en los 4 estudios, se trataron un total de 1340 pacientes, de los
cuales 578 recibieron telitromicina durante un mínimo de 7 días. El diagnóstico de
NAC exigía que se dieran al menos 2 de los siguientes criterios:
- tos
- esputo purulento
- auscultación positiva
- disnea
- fiebre (>38º oral, >38.5º timpánicamente, > 39º rectal)
- Leucocitos > 10000 o >15% neutrofilos inmaduros + Rx torax positiva.
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21
A pesar de ello, se produjeron grandes diferencias en los pacientes incluídos
en los distintos estudios. En los estudios 3006 y 3009, sólo un 25% de los pacientes
tenían fiebre superior a 39ºC y menos del 50% tenían leucocitosis en el momento de
su inclusión en el estudio. Por el contrario, el 75% de los pacientes del estudio 3001
estaban febriles, el 60% tenían leucocitosis y la bacteriemia pneumocócica fue mas
frecuente. Un total de 66 infecciones atípicas diagnosticadas usando criterios
específicos fueron tratadas con telitromicina frente a 42 en los grupos tratados con
los fármacos comparadores. Usando criterios diagnósticos menos exigentes 346
infecciones atípicas fueron tratadas con telitromicina y 285 con los comparadores
(CPMP, 2001).
Variables de eficacia
La eficacia se evaluó en términos de respuesta clínica y bacteriológica. La
eficacia clínica se basó en signos y síntomas y en los hallazgos radiológicos. La
respuesta clínica se categorizó como cura o fracaso. La curación clínica se definió
como el retorno al estado de preinfección, mientras que el resultado bacteriológico
satisfactorio o curación bacteriológica se definió como la erradicación del patógeno
causal. En todos los estudios se realizó un análisis por protocolo y por intención de
tratar, entendiendo como tal a todos los pacientes aleatorizados con un diagnóstico
confirmado de infección que recibieron al menos una dosis de la medicación del
estudio.
Magnitud del efecto
En la tabla 5 se muestra un resumen de los resultados de estos estudios.
Telitromicina consiguió tasas de curación bacteriológica ≥ 85% o de curación
clínica > 78% en los 4 estudios y su eficacia fue similar a la de los otros antibióticos
evaluados (tabla 5).
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22
TABLA 5: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en NAC (Monografía del producto):
ESTUDIO TRATAMIENTO Nº PACIENT.
INCLUIDOS
CURACIÓN
CLÍNICA POR
PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
CLÍNICA POR
ITT (%)
CURACIÓN
BACTERIOLÓGICA
POR PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
BACTERIOLOGICA
POR ITT (%)
3000 Telitromicina 240 183/197 (92,9) 191/240 (79,6) 40/45 (88,9) 49/54 (90,7)
3001 Telitromicina
Amoxicilina
199
205
141/149 (94,6)
137/152 (90,1)
171/199 (85,9)
161/205 (78,5)
36/40 (90,0)
35/40 (87,5)
49/56 (87,5)
46/54 (85,2)
3006 Telitromicina
Claritromicina
204
212
143/162 (88,3)
138/156 (88,5)
161/204 (78,9)
171/212 (80,7)
25/28 (89,3)
27/28 (96,4)
36/40 (90,0)
37/39 (94,9)
3009 Telitromicina
Trovafloxacino
100
104
72/80 (90,0)
81/86 (94,2)
82/100 (82,0)
89/104 (85,6)
13/14 (92,9)
22/22 (100)
27/29 (93,1)
30/32 (93,8)
En la tabla 6 se indican las tasas de curación clínica con telitromicina
observadas en estos estudios en el caso de los pacientes en los que se identificó el
germen responsable de la neumonía.
TABLA 6: Tasas de curación clínica con telitromicina en NAC en las que se identificó el
microorganismo responsable (CPMP, 2001):
MICROORGANISMO
PATÓGENO
Nº
PACIENTES
Nº PACIENTES
CURADOS
% PACIENTES
CURADOS
S. pneumoniae 76 69 90,8
H. influenzae 34 26 76,5
H. parainfluenzae 10 9 90,0
M. catharralis 11 8 72,7
C. pneumoniae 35 33 94,3*
M. pneumoniae 27 26 96,3*
L. pneumophila 4 4 100*
* diagnósticos de infección atípica usando criterios específicos
En conclusión, y considerando los criterios de selección de los pacientes
incluidos en los ensayos clínicos en los que se ha estudiado la eficacia de
telitromicina en la NAC, la telitromicina se debe considerar potencialmente eficaz en
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23
aquellos cuadros leves o moderados y esa es la indicación aprobada en nuestro
país.
B.2.) - Tratamiento de la exacerbación aguda bacteriana de la Bronquitis Crónica (EABC).
Se han realizado dos ensayos clínicos (estudios 3003 y 3007; CPMP, 2001;
Aventis Pharma, colección de Pósters 2000) en fase III, aleatorizados, doble ciego y
comparativo en pacientes con EABC.
Pacientes
En el estudio 3003 se incluyeron 325 pacientes mayores de 18 años con
antecedentes de bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica que
presentaron un episodio de EABC, posiblemente debido a infección bacteriana. El
diagnóstico clínico de la EABC se basó en un aumento del volumen y purulencia del
esputo y aumento de la tos y/o disnea. Un total de 320 pacientes recibieron el
tratamiento de estudio (telitromicina = 160 y amoxicilina/clavulánico = 160). De ellos
308 completaron la visita de post-tratamiento/test de curación (TC) (días 17-21) y
300 completaron la visita de post-tratamiento tardío (días 31-36).
En el estudio 3007 se incluyeron 495 pacientes con edades comprendidas
entre 19 y 97 años con antecedentes de bronquitis crónica, a los que se les había
diagnosticado un episodio de EABC, posiblemente debido a infección bacteriana. Se
excluyó a los pacientes con infiltraciones pulmonares agudas en la radiografía de
tórax, así como aquellos con asma, bronquiectasia, infección sospechosa de no ser
bacteriana o infección debida a microorganismos patógenos resistentes conocidos.
El diagnóstico clínico de la EABC se basó en un aumento del volumen y purulencia
del esputo y aumento de la tos y/o disnea. Un total de 495 pacientes recibieron el
tratamiento de estudio (telitromicina = 243 y amoxicilina/clavulánico = 252). En un
total de 375 pacientes no se produjeron violaciones graves del protocolo y estos
fueron los pacientes que se incluyeron en el análisis por protocolo de los datos.
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24
En los dos estudios, los pacientes fueron evaluados clínicamente y obtenidas
muestras de esputo antes del inicio del tratamiento, los días 3-5 durante el
tratamiento, los días 11-13 o visita de fin del tratamiento y en una visita de post-
tratamiento/test de curación (TC) (los días 17-21) y en una visita de post-tratamiento
tardío (días 31-36).
Variables de eficacia
En los dos estudios la variable de eficacia primaria fue la respuesta clínica en
la visita de post-tratamiento o test de curación.
Se estudió como variables secundarias la respuesta clínica en otros
momentos de los estudios y la respuesta bacteriológica.
Diseño de los estudios
Los dos estudios fueron multinacionales, prospectivos, aleatorizados y doble
ciego. En el estudio 3003 se valoró la eficacia clínica comparativa de telitromicina
800 mg, una vez al día por vía oral, durante 5 días frente a un tratamiento de 10
días con amoxicilina-clavulánico (500 mg-125 mg) al día por vía oral. Para mantener
el doble ciego a lo largo del estudio los pacientes que tomaron telitromicina tomaron
5 días adicionales placebo con la misma presentación que los otros fármacos.
En el estudio 3007 se comparó la eficacia clínica de telitromicina 800 mg (2
cápsulas de 400 mg), una vez al día, por la mañana, por vía oral, durante 5 días,
con un tratamiento consistente en administrar 500 mg de cefuroxima-axetilo (2
cápsulas de 250 mg) dos veces al día, por la mañana y por la noche, por vía oral,
durante 10 días. Para mantener el doble ciego a lo largo del estudio los pacientes
que tomaron telitromicina tomaron cápsulas idénticas de placebo por la noche
durante los primeros 5 días y por la mañana y por la noche durante los siguientes 5
días hasta completar un tratamiento de 10 días.
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25
Magnitud del efecto
En la población de los dos estudios, los patógenos aislados con mayor
frecuencia fueron: H. influenzae (35.4%), H. parainfluenzae (7,6%), S. pneumoniae
(13,2%) y M. Catarrhalis (14,2%).
En la tabla 7 se muestra un resumen de los resultados de los estudios 3003 y
3007.
TABLA 7: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en EABC (Monografía del producto):
ESTUDIO TRATAMIENTO Nº PACIENT.
INCLUIDOS
CURACIÓN
CLÍNICA POR
PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
CLÍNICA POR
ITT (%)
CURACIÓN
BACTERIOLÓGICA
POR PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
BACTERIOLOGICA
POR ITT (%)
3003 Telitromicina
Amoxicilina - clavulánico
160
160
99/115 (86,1)
92/112 (82,1)
130/160 (81,3)
125/160 (78,1)
27/39 (69,2)
21/30 (70,0)
30/50 (60,0)
25/44 (56,8)
3007 Telitromicina
Cefuroxima
182
191
121/140 (86,4)
118/142 (83,1)
142/182 (78,0)
138/191 (72,3)
19/25 (76,0)
22/28 (78,6)
21/32 (65,6)
23/35 (65,7)
En conjunto estos resultados muestran que 800 mg de telitromicina oral
administrados una vez al día durante 5 días es no diferente en eficacia a 10 días de
tratamiento con los dos fármacos con los que se ha comparado en estos estudios.
El problema de estos estudios es que la curación clínica o bacteriológica en estos
pacientes no significa una vuelta a un �estado normal� sino una mejoría persistiendo
las bacterias como H. influenzae en estos pacientes. En este sentido hubiera sido
de utilidad disponer de datos sobre el tiempo que el paciente tarda en presentar una
nueva EABC. Esta información no se ha recogido en estos estudios.
B.3.) - Tratamiento de la Sinusitis Aguda.
Se han realizado dos ensayos clínicos controlados, aleatorizados y doble
ciego (estudios 3002 y 3005; CPMP, 2001) para investigar la eficacia y seguridad de
telitromicina en pacientes con sinusitis aguda.
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26
Pacientes
En el estudio 3002 se incluyeron 343 pacientes con una edad comprendida
entre 18 y 65 años con diagnóstico de sinusitis maxilar aguda basado en los
hallazgos radiológicos de la opacidad total sinusal o el nivel hidroaéreo y, al menos,
la existencia de uno de los siguientes criterios clínicos: mucosidad nasal purulenta,
dolor dental maxilar, dolor maxilar en percusión, dolor, presión u opresión facial, y
congestión nasal que apenas respondiera a los descongestivos nasales.
En el estudio 3005 se incluyeron 790 pacientes con una edad comprendida
entre los 16 y los 84 años con síntomas clínicos de sinusitis maxilar aguda durante
menos de 28 días y una radiografía que muestra un seno maxilar anómalo en
presencia de un nivel hidroaéreo con una opacidad sinusal total y/o un espesor de la
mucosa ≥ 6 mm. En este estudio se excluyó a los pacientes con episodios crónicos
(>28 días) o recurrentes (>3 episodios en el año anterior) de sinusitis, así como a
aquellos con una sinusitis esfenoidal concomitante, una sinusitis nosocomial,
lesiones anatómicas obstructivas en la nasofaringe, síndrome de los cilios inmóviles,
infección odontológica concomitante, sospecha de infección no bacteriana, o
infección causada por conocidos patógenos resistentes.
La evaluación bacteriológica se realizó mediante punción/aspiración del seno.
Variables de eficacia
En los dos estudios, la variable primaria de eficacia fue la respuesta clínica
en la visita del test de curación (Días 17-24 del estudio). Todos los pacientes fueron
evaluados clínicamente antes del tratamiento, los días 3-5 (visita durante el
tratamiento), los días 11-13 (visita fin de tratamiento), días 17-24 (visita del test de
curación) y los días 31-45 (visita post-tratamiento tardío).
La curación clínica se definió como una mejoría o una desaparición de los
signos y síntomas de sinusitis maxilar aguda o un regreso al estado de pre-infección
además de una mejoría o normalización de los hallazgos radiológicos del seno. Un
resultado bacteriológico satisfactorio se definió como una erradicación (ausencia del
patógeno causante) o una presunta erradicación (mejoría clínica de tal magnitud
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27
que no se disponía de una muestra adecuada para hacer un cultivo o éste no
estaba justificado).
Diseño de los estudios
El estudio 3002 fue un estudio multicéntrico que comparó la seguridad y
eficacia de telitromicina 800 mg/día administrados durante 5 días y durante 10 días
a pacientes con sinusitis aguda (Aventis Pharma, colección de Pósters 2000).
El estudio 3005 fue un estudio multicéntrico en el que participaron 69 centros:
11 en Canada, 51 en EEUU, 3 en Sudafrica, 2 en Argentina y 2 en Chile. Los
pacientes (790) fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de los tres
tratamientos posibles: telitromicina 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) una vez al día,
por la mañana durante 5 días, telitromicina 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) una vez
al día, por la mañana durante 10 días y amoxicilina-clavulánico 500/125 mg tres
veces al día, por la mañana, a mediodía y por la noche, durante 10 días. Se
mantuvo el doble ciego introduciendo las medicaciones activas en cápsulas opacas
idénticas y haciendo que los pacientes incluidos en los grupos tratados con
telitromicina tomaran cápsulas de placebo a mediodía y por la noche.
Magnitud del efecto
En la población de los dos estudios, los patógenos aislados con mayor
frecuencia fueron: S. pneumoniae (18,6%), H. influenzae (14,5%), S. aureus
(10,6%) y M. Catarrhalis (6,4%).
En la tabla 8 se muestra un resumen de los resultados de los estudios 3002 y
3005.
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28
TABLA 8: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en Sinusitis Maxilar Aguda
(Monografía del producto):
ESTUDIO TRATAMIENTO Nº PACIENT.
INCLUIDOS
CURACIÓN
CLÍNICA POR
PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
CLÍNICA POR
ITT (%)
CURACIÓN
BACTERIOLÓGICA
POR PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
BACTERIOLOGICA
POR ITT (%)
3002 Telitromicina (5 días)
Telitromicina (10 días)
167
168
112/123 (91,1)
121/133 (91,0)
138/167 (82,6)
147/168 (87,5)
65/70 (92,9)
62/69 (89,9)
80/97 (82,5)
93/104 (89,4)
3005 Telitromicina (5 días)
Telitromicina (10 días)
Amoxicilina - clavulánico
201
204
202
110/146 (75,3)
102/140 (72,9)
102/137 (74,5)
140/201 (69,7)
140/204 (68,6)
138/202 (68,3)
6/7 (85,7)
6/7 (85,7)
6/8 (75,0)
8/9 (88,9)
7/9 (77,8)
7/11 (63,6)
En conjunto estos resultados muestran que 800 mg de telitromicina oral
administrados una vez al día durante 5 días es no diferente en eficacia a la misma
dosis administrada durante 10 días de tratamiento ni a amoxicilina-clavulánico
administrado durante 10 días. Las diferencias en las tasas de curación en los dos
estudios sugieren diferencias en la población de pacientes seleccionada y en los
procedimientos diagnósticos usados.
B.4.) - Tratamiento de la Amigdalitis/Faringitis Aguda.
Se han realizado dos ensayos clínicos controlados, aleatorizados y doble
ciego (estudios 3004 y 3008; CPMP, 2001; Aventis Pharma, colección de Pósters
2000) para investigar la eficacia y seguridad de telitromicina en pacientes con
faringitis y/o amigdalitis aguda.
Pacientes
En estos dos estudios se incluyeron 858 adultos y adolescentes (edad ≥ 13
años) con faringoamigdalitis estreptocócica hemolítica del grupo A. El diagnóstico se
basó en signos y síntomas clínicos y en un ensayo de detección rápida de antígeno
estreptocócica o un cultivo de estreptococo beta-hemolítico A positivo. Se excluyó a
pacientes con sospecha de mononucleosis infecciosa, a pacientes con
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29
antecedentes de enfermedades reumáticas o cardiopatía valvular y a pacientes con
infección por un microorganismo resistente conocido o con un tratamiento con
agentes antimicrobianos sistémicos en los 7 días previos o con penicilina de acción
prolongada en las 6 semanas previas a la inclusión.
Variables de eficacia
La curación clínica se definió como una mejoría o una desaparición de los
signos y síntomas relacionados con la infección en ambas visitas de test de
curación (16-23 días) y posterior al tratamiento tardío (31-35 días). Un resultado
bacteriológico satisfactorio se definió como la erradicación del patógeno causante o
la aparición de un nuevo serotipo o cepa bacteriana pero sin signos o síntomas
clínicos de infección activa.
Diseño de los estudios
El estudio 3004 fue un estudio que comparó en 395 pacientes la seguridad y
eficacia de telitromicina 800 mg/día administrados durante 5 días frente a penicilina
V 500 mg cada 8 horas durante 10 días.
El estudio 3008 fue un estudio multicéntrico en el que participaron 56 centros:
9 en Canada y 47 en EEUU. Los pacientes (463) fueron asignados aleatoriamente a
recibir: telitromicina 800 mg (2 cápsulas de 400 mg) una vez al día, por la mañana
durante 5 días o claritromicina 250 mg dos veces al día, durante 10 días.
Magnitud del efecto
De las 648 cepas de S. pyogenes aisladas en la población por intención de
tratar, el 0,6% fueron resistentes a telitromicina, un 3,8% fueron resistentes a
claritromicina y ninguno fue resistente a penicilina por el método de difusión en
disco.
En la tabla 9 se muestra un resumen de los resultados de los estudios 3004 y
3008.
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30
TABLA 9: Resultados de los Ensayos Clínicos con telitromicina en Faringoamigdalitis Aguda
(Monografía del producto):
ESTUDIO TRATAMIENTO Nº PACIENT.
INCLUIDOS
CURACIÓN
CLÍNICA POR
PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
CLÍNICA POR
ITT (%)
CURACIÓN
BACTERIOLÓGICA
POR PROTOCOLO
(%)
CURACIÓN
BACTERIOLOGICA
POR ITT (%)
3004 Telitromicina
Penicilina V
198
197
109/115 (94,8)
112/119 (94,1)
170/198 (85,9)
169/197 (85,8)
97/115 (84,3)
106/119 (89,1)
110/138 (79,7)
119/150 (79,3)
3008 Telitromicina
Claritromicina
232
231
139/150 (92,7)
123/135 (91,1)
193/232 (83,2)
192/231 (83,1)
137/150 (91,3)
119/135 (88,1)
152/187 (81,3)
134/173 (77,5)
En conjunto estos resultados muestran que 800 mg de telitromicina oral
administrados una vez al día durante 5 días es no diferente a 10 días de tratamiento
con penicilina V o claritromicina.
C) Seguridad
1.- Descripción
El análisis de seguridad de telitromicina se basa en los ensayos clínicos fase
III en los que se administró telitromicina 800 mg diarios durante 5 (44%) y 7-10 días
(56%) a 3265 pacientes con infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la
comunidad. En conjunto en estos estudios se trató a 1672 pacientes con antibióticos
comparativos.
Teratogénesis
Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una maduración de
gametos disminuida en la rata y efectos adversos sobre la fertilización. A dosis
altas, apareció embriotoxicidad y un aumento de la osificación incompleta y se
observaron anomalías esqueléticas. La telitromicina y sus principales metabolitos
humanos dieron resultados negativos en las pruebas de potencial genotóxico in vitro
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31
e in vivo. No se han llevado a cabo estudios carcinogenéticos con telitromicina
(Ficha Técnica del Producto).
No se dispone de información sobre el potencial teratogénico y tóxico de
telitromicina en humanos.
Eventos adversos
En 2641 pacientes tratados con telitromicina en ensayos clínicos en fase III
se han comunicado las siguientes reacciones adversas posible o probablemente
relacionadas con telitromicina (Ficha Técnica del Producto):
TABLA 10: Reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con telitromicina en los
Ensayos Clínicos en Fase III con telitromicina (Ficha Técnica del Producto):
SISTEMAS ORGÁNICOS FRECUENCIA DE LAS REACCIONES ADVERSAS
≥ 10% 1-10% 0,1-1% 0,01-0,1%
Trastornos gastrointestinales Diarrea Náuseas y vómitos Dolor gastrointestinal
Flatulencia
Estreñimiento Anorexia Candidiasis
oral Estomatitis
Trastornos hepatobiliares Incremento de enzimas hepáticas (AST, ALT, Fosfatasa alcalina)
Ictericia colestásica
Trastornos del Sistema Nervioso
Mareo Cefalea
Somnolencia Insomnio
Nerviosismo
Parestesia
Trastornos del Sistema linfático y sanguíneo
Eosinofilia
Trastornos de los ojos y de los órganos de los sentidos
Alteración del sabor Visión borrosa
Trastornos del sistema reproductor
Candidiasis vaginal
Trastornos de la piel Rash Urticaria Prurito
Eczema
Trastornos cardiovascular Sofocos Palpitaciones
Arritmia auricular Hipotensión Bradicardia
Además se han comunicado casos aislados de colitis pseudomembranosa,
hepatitis, eritema multiforme, parosmia, edema facial y calambres musculares
(CPMP, 2001).
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32
In vitro, telitromicina inhibe los canales Ikr humanos, de forma similar a como
lo hacen eritromicina y claritromicina, aumentando la duración del potencial de
acción en células de purkinje de conejo aisladas. Los estudios de toxicidad con
telitromicina en perros mostraron un incremento de la frecuencia cardíaca y una
prolongación del intervalo QTc (16-31 mseg) con concentraciones libres del fármaco
8 veces mayores que las concentraciones libres alcanzadas en el uso clínico
(CPMP, 2001). En voluntarios sanos a los que se administró dosis únicas
supraterapéuticas de telitromicina (2400 y 3200 mg) se produjo una prolongación
significativa del intervalo QTc de 17 y 16 mseg., respectivamente, comparado con
placebo. Simultáneamente, se produjo un incremento de la frecuencia cardíaca de
11 y 13 latidos por minuto, por lo que se procedió a corregir la medida del intervalo
QT usando la fórmula de Fredericia en lugar de la fórmula habitual, resultando
intervalos QTf de 6 y 3 mseg., respectivamente (CPMP, 2001). Un análisis PK/PD
de estos datos estimó que por cada mg/L que aumentó la concentración del fármaco
se produjo un incremento de 1,96 mseg del QTc, o 1,62 mseg del QTf (CPMP,
2001). En los estudios en fase III, se observó un incremento medio modesto pero
constante: QTc (+1,1 (21,1) mseg.) y QTf (+3,1 (19,6) mseg.). En estos estudios no
se produjeron casos de parada cardíaca, torsades de pointes ni otras arritmias
ventriculares o convulsiones (CPMP, 2001).
Eventos adversos. Datos comparativos
Durante el desarrollo del producto se ha administrado al menos una dosis de
telitromicina o un fármaco comparador a un total de 4985 pacientes, de los cuales
en 4937 se dispone de datos de seguridad: 3265 tomaron telitromicina y 1672 un
comparador (FDA Advisory Committee, 2001). Durante los ensayos clínicos en fase
III se produjeron un total de 11 muertes (7 en pacientes tratados con telitromicina y
4 con comparadores. En total se produjeron 10 muertes en pacientes con neumonía
adquirida en la comunidad y 1 en un estudio de faringoamigdalitis en un paciente
con una leucemia linfoide aguda). En seis de los 7 pacientes tratados con
telitromicina que murieron la causa del fallecimiento fue cardiovascular frente a
ninguno de los 4 pacientes tratados con un comparador.
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33
En total se produjeron 40 eventos adversos graves en los pacientes tratados
con telitromicina (2%) y 41 en los tratados con fármacos comparadores (2,5%). En
la tabla 11 se indica la distribución de estos eventos adversos:
TABLA 11: Eventos adversos graves en los Ensayos Clínicos en Fase III con telitromicina (FDA
Advisory Committee, 2001):
EVENTOS ADVERSOS GRAVES Nº (%) DE PACIENTES
TELITROMICINA N = 2045
COMPARADOR N = 1672
Todos los eventos adversos graves 40 (2,0%) 41 (2,5%)
Eventos adversos graves relacionados con el tratamiento 8 (0,4%) 4 (0,2%)
Reacciones alérgicas 2 (0,1%) 1 (0,06%)
Elevación asintomática de transaminasas 2 (0,1%) 0 (0,0%)
Colitis pseudomembranosa 1 (0,05%) 1 (0,06%)
Eritema multiforme 1 (0,05%) 0 (0,0%)
Gastroenteritis 1 (0,05%) 1 (0,06%)
Vómitos 1 (0,05%) 0 (0,0%)
Dispepsia 0 (0,0%) 1 (0,06%)
Un análisis comparativo de los efectos de telitromicina y claritromicina sobre
el intervalo QT del ECG en los estudios 3006 y 3008 muestra que en conjunto los
cambios en el valor del QTc fueron similares con los dos fármacos. Sin embargo, se
produjo un incremento medio ligeramente superior en las mujeres tratadas con
telitromicina (3,7 milisegundos) que el que se produjo en las tratadas con
claritromicina (2,3 milisegundos). En el subgrupo de pacientes ancianos, el intervalo
QTc se prolongó una media de 5,3 milisegundos con telitromicina y 1,6
milisegundos con claritromicina. En estos mismos estudios se observó que aquellos
pacientes tratados con telitromicina y que recibían de forma concomitante fármacos
que actuaran como sustratos de la enzima CYP3A4 veían incrementarse su
intervalo QTc en 4,1 milisegundos frente a un incremento de 3,1 milisegundos
cuando no recibían tratamiento concomitante con sustratos de la enzima CYP3A4.
En el caso de claritromicina el intervalo QTc se prolongaba 2,9 y 2,7 milisegundos
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34
dependiendo de que recibieran o no tratamiento concomitante con sustratos de la
enzima CYP3A4 (FDA Advisory Committee, 2001).
En el conjunto de ensayos clínicos controlados de telitromicina se observó
que un 7,3% de los pacientes tratados con telitromicina sufrió incrementos en la
duración del intervalo QTc de 31 a 60 milisegundos frente a un 5,7% de los
pacientes tratados con los fármacos comparadores. En el caso concreto de los
estudios comparativos con claritromicina este porcentaje de pacientes fue del 7,9%
con telitromicina y del 6,8% con claritromicina (FDA Advisory Committee, 2001).
El otro aspecto de seguridad que plantea preocupación con los macrólidos en
general y con telitromicina en particular es el riesgo de hepatotoxicidad. En el caso
de telitromicina esta preocupación es importante partiendo del hecho de que se han
observado casos de hepatotoxicidad en estudios preclínicos con ratas, perros y
monos consistentes en incrementos de AST y ALT. Se han observado casos de
necrosis hepáticas en los estudios en ratas de 4 semanas de duración (FDA
Advisory Committee, 2001). Se produjeron más alteraciones analíticas hepáticas en
los ensayos clínicos que incluyeron pacientes con neumonía. En estos estudios se
observó una elevación de la ALT en el 1,1% de los pacientes que tomaron
telitromicina durante 5 días y en el 3,3% de los pacientes que lo hicieron durante 7-
10 días, frente a alteraciones en el 1,7% de los pacientes que recibieron alguno de
los fármacos comparadores (CPMP, 2001). Un dato preocupante deriva del estudio
3000 (estudio no comparativo en pacientes con neumonía) donde se apreciaron
alteraciones en los parámetros analíticos hepáticos en 28 de los 240 pacientes
estudiados (11,6%) (CPMP, 2001).
Se ha establecido que los casos de lesiones hepatocelulares acompañadas
de ictericia por fármacos se asocian a una mortalidad de al menos el 10%
(Zimmerman, 1978). Durante el desarrollo clínico de telitromicina se han producido
tres casos de pacientes con alteraciones simultáneas en transaminasas y bilirrubina
frente a ninguno entre los que tomaron fármacos comparadores (FDA Advisory
Committee, 2001). Uno de estos pacientes tuvo una elevación de las cifras de ALT
19 veces por encima del límite de la normalidad y una elevación de 1,55 veces los
valores de bilirrubina, si bien es cierto que el paciente en condiciones basales
presentaba unas cifras de ALT de 81, ligeramente elevadas. Los otros dos
pacientes no llegaron a elevar las cifras de transaminasas y bilirrubina por encima
de 3 y 1,5 veces el límite superior de la normalidad, pero estuvieron cerca en ambos
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casos y uno de ellos tuvo un aumento leve de las cifras de fosfatasa alcalina (FDA
Advisory Committee, 2001). En los tres casos la suspensión del tratamiento con el
fármaco se siguió de una rápida normalización de las alteraciones hepáticas.
En la actualidad, las dudas planteadas sobre la seguridad de telitromicina,
especialmente en lo que hace referencia a cambios en el Qtc y al riesgo de
hepatotoxicidad han hecho que la FDA haya solicitado información adicional en
forma de nuevos estudios en los que se realizara un seguimiento estrecho
electrocardiográfico y analítico de los pacientes. Un estudio de estas características
(estudio TREAT) está en fase de finalización en estos momentos.
2.- Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones (Ficha técnica del producto)
- Contraindicado en caso de hipersensibilidad a la telitromicina, a
cualquiera de los agentes antibacterianos de la familia de los macrólidos o
a cualquiera de los excipientes.
- Está contraindicada su administración concomitante con cualquiera de las
siguientes sustancias: cisaprida, alcaloides derivados del cornezuelo del
centeno (como la ergotamina y la dihidro ergotamina), pimocida, astemizol
y terfenadina (ver interacciones).
- Telitromicina no debe administrarse concomitantemente con simvastatina,
atorvastatina y lovastatina. El tratamiento con estos medicamentos deberá
interrumpirse durante el tratamiento con telitromicina.
- Pacientes con historial de síndrome de alargamiento del intervalo QT
congénito o historial familiar de síndrome de alargamiento del intervalo QT
(si no se ha excluido por ECG) y en pacientes con alargamiento del
intervalo QT adquirido.
Precauciones (Ficha técnica del producto)
- Al igual que los macrólidos debido al potencial de incrementar el QT, la
telitromicina deberá utilizarse con precaución en pacientes con trastornos
cardíacos coronarios, historial de arritmias ventriculares, hipopotasemia
y/o hipomagnesemia no corregidas, bradicardia (<50 bpm), o durante la
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36
administración concomitante con fármacos prolongadores de QT o
inhibidores potentes del CYP 3A4 tales como los inhibidores de la
proteasa y el ketoconazol.
- Como ocurre con casi todos los agentes antibacterianos, la aparición de
diarrea, particularmente si es severa, persistente y/o sanguinolenta,
durante o después del tratamiento con telitromicina puede ser
manifestación de colitis pseudomembranosa. Si existe sospecha de colitis
pseudomembranosa, la toma de telitromicina debe interrumpirse
inmediatamente y los pacientes deben ser tratados con medidas soporte
y/o terapia específica.
- Debido a la limitada experiencia que se tiene, telitromicina deberá
administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal.
- Deberá evitarse el tratamiento con telitromicina durante 2 semanas tras el
tratamiento con inductores del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína,
carbamacepina, Hierba de San Juan) (ver interacciones)
- Telitromicina es un inhibidor del CYP3A4 y únicamente bajo
circunstancias especiales se administrará durante el tratamiento con otros
medicamentos que se metabolicen por CYP3A4. Se deberá tener
precaución durante la administración concomitante de sustratos de
CYP2D6 para los cuales la dosis se valora individualmente.
- En áreas con una elevada incidencia de resistencias a la Eritromicina A,
es especialmente importante tener en consideración la evolución del
modelo de sensibilidad a la telitromicina y a otros antibióticos.
- Se ha demostrado la eficacia en neumonía adquirida en la comunidad en
un número limitado de pacientes con factores de riesgo tales como
bacteriemia neumocócica o edad superior a 65 años.
- La experiencia en el tratamiento de infecciones producidas por S.
Pneumoniae penicilin o eritromicin resistente es limitada, pero hasta ahora
la eficacia clínica y las tasas de erradicación han sido similares
comparadas con el tratamiento de S. Pneumoniae susceptible. Se deberá
tener precaución cuando el microorganismo sospechoso es S. Aureus y
hay una probabilidad de resistencia a eritromicina basada en la
epidemiología local.
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37
- L. pneumophila es muy sensible a la telitromicina in vitro no obstante la
experiencia clínica en el tratamiento de la neumonía producida por
Legionella es limitado.
- Al igual que para los macrólidos, H. Influenzae esta clasificado como de
sensibilidad intermedia. Esto deberá ser tenido en cuenta al tratar
infecciones producidas por H. Influenzae.
- Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas
hereditarios de intolerancia a la galactasa, deficiencia de lactasa de los
lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este
medicamento.
- Embarazo: No existen datos suficientes sobre el uso de telitromicina en
mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad
sobre la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial para los
humanos. telitromicina no debe utilizarse durante el embarazo a menos
que sea evidentemente necesario.
- Lactancia: La telitromicina se excreta en la leche de los animales, a
concentraciones de aproximadamente 5 veces las del plasma materno.
No se dispone de datos al respecto en humanos. Telitromicina no debe
administrarse a mujeres en periodo de lactancia.
- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: telitromicina
puede producir efectos secundarios que podrían reducir las habilidades
para la realización de ciertas tareas. Los pacientes deben ser informados
de la posibilidad de aparición de estas reacciones adversas y deben saber
cómo reaccionan a esta medicación, antes de conducir o utilizar
maquinas.
3.- Interacciones
Efecto de Telitromicina sobre otros fármacos (Ficha técnica del producto) La telitromicina es un inhibidor in vitro del CYP3A4 y del CYP2D6. Estudios in
vivo con simvastatina, midazolam y cisaprida han demostrado un potente
efecto inhibitorio sobre el CYP3A4 intestinal y una inhibición moderada del
CYP3A4 hepático. Es difícil predecir el grado de inhibición sobre los distintos
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sustratos del CYP3A4. En consecuencia, no se debe utilizar telitromicina
durante el tratamiento con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4, a
menos que las concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP3A4, la
eficacia o los acontecimientos adversos puedan ser vigilados estrechamente.
Por otra parte, durante el tratamiento con telitromicina, debe interrumpirse el
tratamiento con el sustrato del CYP3A4. Se debe tener precaución durante la
administración concomitante de sustratos del CYP3A4 para los que la dosis
se ha calculado de forma individualizada.
Fármacos con capacidad para alargar el intervalo QT
Telitromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de cisaprida, pimocida,
astemizol y terfenadina. Ello podría dar como resultado un alargamiento de
QT y arritmias cardiacas, incluida taquicardia ventricular, fibrilación ventricular
y torsades de pointes. La administración concomitante de telitromicina y
cualquiera de estos fármacos está contraindicada.
Alcaloides derivados del cornezuelo de centeno (como ergotamina y
dihidroergotamina)
Por extrapolación de eritromicina A y josamicina, la administración
concomitante de telitromicina con alcaloides derivados del cornezuelo de
centeno podría llevar a una vasoconstricción grave (�ergotismo�), con
posibilidad de necrosis de las extremidades. La combinación está
contraindicada.
Estatinas
Cuando se ha administrado simvastatina de forma conjunta con telitromicina,
se produjo un aumento de 5,3 veces en la Cmax de simvastatina y de 8,9
veces en el AUC de simvastatina, un incremento de 15 veces en la Cmax del
ácido simvastatínico y un aumento de 11 veces en el AUC del ácido
simvastatínico. No se han realizado estudios in vivo de interacción con otras
estatinas, pero telitromicina podría producir una interacción similar con
lovastatina y atorvastatina, una interacción menor con cerivastatina y poca o
nula interacción con pravastatina y fluvastatina. telitromicina no debe
utilizarse de forma concomitante con simvastatina, atorvastatina y lovastatina.
Durante el tratamiento con telitromicina, debe interrumpirse el tratamiento con
estos fármacos.
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39
Benzodiacepinas
En la administración concomitante de midazolam con telitromicina, se
observó un aumento de 2,2 veces en el AUC de midazolam después de la
administración intravenosa de midazolam y de 6,1 veces después de la
administración oral. La semivida de midazolam se incrementó unas 2,5
veces. Debe evitarse la administración oral de midazolam de forma
concomitante con telitromicina. La dosis de midazolam intravenoso debe
ajustarse según sea necesario y el paciente debe estar monitorizado.
Deberán tenerse idénticas precauciones con otras benzodiacepinas que sean
metabolizadas por el CYP3A4, (especialmente triazolam y también, aunque
en menor medida, alprazolam). No es probable que interaccionen con
telitromicina otras benzodiacepinas que no se metabolizan por el CYP3A4
(temacepam, nitracepam, loracepam).
Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Debido a su capacidad inhibitoria sobre el CYP3A4, la telitromicina puede
aumentar la concentración plasmática de estos sustratos del CYP3A4. Así,
cuando se inicia el tratamiento con telitromicina en pacientes que ya reciben
cualquiera de estos agentes inmunosupresores, deberán vigilarse
estrechamente los niveles de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y deberá
reducirse su dosis según sea necesario. Cuando se interrumpa el tratamiento
con telitromicina, deberán controlarse estrechamente, de nuevo, los niveles
de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus y deberá incrementarse su dosis
según sea necesario.
Digoxina
Se ha demostrado que telitromicina incrementa las concentraciones
plasmáticas de la digoxina. En voluntarios sanos, los niveles plasmáticos
valle, Cmax, AUC y el aclaramiento renal de digoxina aumentaron un 20%,
73%, 37% y 27%, respectivamente. No se observaron cambios significativos
en los parámetros electrocardiográficos, ni signos de toxicidad por digoxina.
Sin embargo, durante la administración concomitante de digoxina y
telitromicina deberá considerarse la monitorización de los niveles séricos de
digoxina.
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Teofilina
No existen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre
telitromicina y la teofilina administrada como formulación de liberación
prolongada. No obstante, con el objeto de evitar posibles efectos secundarios
digestivos, tales como náuseas y vómitos, la administración de ambos
fármacos deberá estar separada por un intervalo de una hora.
Warfarina
No existen interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas de
telitromicina con la warfarina tras la administración de una única dosis. Sin
embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica tras la
administración de múltiples dosis.
En individuos sanos, no hay interacción farmacodinámica o farmacocinética
clínicamente relevante con anticonceptivos orales trifásicos de dosis baja.
Efecto de otros fármacos sobre telitromicina (Ficha técnica del producto) La administración concomitante de inductores del CYP3A4 (como rifampicina,
fenitoína, carbamacepina, «Hypericum Perforatum» (hierba de San Juan)
podría producir una reducción importante de las concentraciones plasmáticas
de telitromicina y una pérdida de efecto. La inducción disminuye de forma
gradual durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento
con inductores del CYP3A4. Debe evitarse la administración de telitromicina
en las 2 semanas posteriores al tratamiento con inductores del CYP3A4.
Estudios de interacción con itraconazol y ketoconazol, dos inhibidores del
CYP3A4, mostraron que las concentraciones máximas de telitromicina en
plasma se incrementaron en 1,22 y 1,51 veces respectivamente, y el AUC en
1,54 y 2,0 veces respectivamente. Estas modificaciones en la
farmacocinética de la telitromicina no requieren ajuste de dosis, ya que la
telitromicina se mantiene dentro de un rango bien tolerado. El efecto de
ritonavir sobre la telitromicina no ha sido estudiado y podría llevar a un
incremento mayor de la exposición a telitromicina. Debe emplearse dicha
combinación con precaución.
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Ranitidina (administrada 1 hora antes de telitromicina) y otros antiácidos que
contienen hidróxido de aluminio y magnesio no influyen de forma
clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la telitromicina.
D) Pauta terapéutica e indicaciones
Telitromicina esta indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones:
En pacientes mayores de 18 años (Ficha técnica del producto):
- Neumonía adquirida en la comunidad, leve o moderada.
- Reagudización de bronquitis crónica
- Sinusitis aguda
- Amigdalitis/Faringitis, producidas por beta estreptococos del grupo A,
como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son
adecuados.
En pacientes de 12 a 18 años(Ficha técnica del producto):
- Amigdalitis/Faringitis, producidas por beta estreptococos del grupo A,
como alternativa cuando los antibióticos betalactámicos no son
adecuados.
El uso para otras indicaciones sólo puede realizarse siguiendo el protocolo de
uso compasivo (Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. Artículo 23).
La posología oral recomendada es (Ficha técnica del producto):
La dosis recomendada es de 800 mg una vez al día, es decir, dos
comprimidos de 400 mg una vez al día. Los comprimidos deberán tragarse con una
cantidad suficiente de agua. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos
En pacientes mayores de 18 años, dependiendo de la indicación, la pauta de
tratamiento será:
- Neumonía adquirida en la comunidad: 800 mg una vez al día durante 7 a
10 días.
- Reagudización de bronquitis crónica: 800 mg una vez al día durante 5
días.
- Sinusitis aguda: 800 mg una vez al día durante 5 días.
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- Amigdalitis/Faringitis producidas por beta estreptococos del grupo A:
800mg una vez al día durante 5 días.
En pacientes de 12 a 18 años, la pauta de tratamiento será:
- Amigdalitis/Faringitis producidas por beta estreptococos del grupo A:
800mg una vez al día durante 5 días.
En ancianos: No se precisan ajustes de dosis debidos únicamente a la edad,
en pacientes de edad avanzada.
En niños: No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de
telitromicina en pacientes menores de 12 años.
Insuficiencia renal: No se precisa ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal leve o moderada. En caso de insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) con o sin insuficiencia hepática coexistente,
la dosis deberá reducirse a la mitad. En los pacientes sometidos a hemodiálisis, los
comprimidos deben administrarse después de cada sesión de diálisis, en los días de
diálisis.
Insuficiencia hepática: No se precisa ajuste de dosis en los pacientes con
insuficiencia hepática leve, moderada o grave, a menos que la función renal este
gravemente alterada.
E) Farmacoeconomía
Estudios de Farmacoeconomía
Hasta el momento no se ha publicado ningún estudio farmaco-económico
comparativo. Se han presentado al Congreso de la Sociedad Americana de
Microbiología que tendrá lugar este año, los resultados de 2 ensayos clínicos,
aleatorizados y doble ciego en los que se incluyeron 448 y 581 pacientes con
neumonía adquirida en la comunidad, respectivamente. Los pacientes fueron
tratados con claritromicina (500 mg/12 horas durante 10 días) o con
telitromicina (800 mg/24 horas) administrada durante 10 días en el primero de
los estudios y durante 5 ó 7 días en el segundo (información del Laboratorio
fabricante). En los abstract de ambos trabajos se concluye con un balance
coste-efectivo favorable a telitromicina. La futura publicación de estos datos
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en revistas sometidas a revisión por revisores externos permitirá evaluar en
detalle estas diferencias y extraer conclusiones acerca de su significación.
Precios comparativos
En la tabla 12 se indica el coste diario de un tratamiento con telitromicina
comparado con algunos de los antibióticos disponibles en el mercado español
utilizados en las mismas indicaciones autorizadas para telitromicina.
Tabla 12 - coste diario de un tratamiento con telitromicina comparado con algunos de los antibióticos
disponibles en el mercado español.
Fármaco
Especialidad (Laboratorio)
Dosis diaria
total
Envase. Precio (Euros).
Coste (Euros)
tratamiento/día Claritromicina
Klacid (Abbott)
1000 mg
Comp 500 mg (env 21) 44,58
4,24
Telitromicina Ketek (Aventis) 800 mg Comp 400 mg (env 10) 33,75 6,75
Cefuroxima-axetilo
Nivador
(Menarini)
500 mg 1000 mg
Comp 250 mg (env 12). 15,12 Comp 500 mg (env 12). 26,55
2,52 4,42
Cefixima
Denvar
(Merck Farma Quimica)
400 mg
Cap 200 mg (env 6). 8,64 Cap 200 mg (env 12) 16,27 Sob 200 mg (env 12) 16,27
2,71-2,89
Amoxicilina-clavulánico
Augmentine (Smithkline Beecham)
2625/375 mg
Comp 875/125 mg (env 12) 8,66
2,16
Moxifloxacino
Actira
(Bayer)
400 mg
Comp 400 mg (env 7). 34,51 Comp 400 mg (env 5). 24,65
4,93
Levofloxacino
Tavanic
(Aventis Pharma)
500 mg
Comp 500 mg (env 10). 43,85
4,39
Dosis recomendada y precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo
General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf.
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F) Conclusiones
Telitromicina 800 mg al día durante 7-10 días es similar en su eficacia en el
tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad a claritromicina (500 mg/12 h
durante 10 días), amoxicilina (1000 mg/8 h durante 10 días) y trovafloxacino (200
mg/día durante 7-10 días). La misma dosis de telitromicina (800 mg/día una vez al
día por vía oral) pero administrada durante 5 días fue no diferente en términos de
eficacia a amoxicilina-clavulánico (500 mg/125 mg al día durante 10 días) en el
tratamiento de la exacerbación aguda de bronquitis crónica y de la sinusitis maxilar
aguda, a cefuroxima-axetilo (2 cápsulas de 250 mg dos veces al día, por la mañana
y por la noche, por vía oral, durante 10 días) en el tratamiento de la exacerbación
aguda de bronquitis crónica y a penicilina V o claritromicina (durante 10 días) en el
tratamiento de cuadros de faringoamigdalitis causadas por el estreptococo beta-
hemolítico.
Hasta el momento, no se han publicado datos clínicos que respalden la
posible eficacia, deducida del mecanismo de acción y datos in vitro, de este
antibiótico contra cepas resistentes a eritromicina.
Existen ciertas dudas sobre la posibilidad de que este fármaco pueda ser
arritmogénico en mayor medida que otros macrólidos y sobre su potencial
hepatotóxico. Estas dudas han motivado que la FDA haya solicitado información
adicional en forma de nuevos estudios en los que se realizara un seguimiento
estrecho electrocardiográfico y analítico de los pacientes.
En conclusión, estamos ante el primer antibiótico de un nuevo grupo
terapéutico que no realiza aportaciones destacadas en cuanto a eficacia, excepto la
posibilidad de acortar el tratamiento de algunas patologías. Se precisa mas
información para definir adecuadamente su perfil de seguridad.
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