METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS
BIOSINTEISIS
DEGRADACION
NUCLEOTIDOS PURICOS
NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA??
• MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS.
• CRECIMIENTO CELULAR
• DIFERENCIACION CELULAR
• UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS
• FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA
• REGULAN VIAS METABOLICAS
• ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS
NUCLEOTIDOS
BASE NITROGENADA
AZUCAR PENTOSA
GRUPO FOSFATO
BASES PURICAS
AdeninaGuanina
BASES PIRIMIDINICAS
Citosina
Uracilo
TiminaDNA
RNA
RNA
DNA
AZUCAR PENTOSA
• RIBOSA
•DESOXIRRIBOSA
Guanosina
Adenosina AMP
GMP
NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS
NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS
Citidina
Uridina
CMP
UMP
Procedencia de los átomos del anillo de PURINA
Anillo de Purina
GLUTAMINA
FORMIATO
ASPARTATO
GLICINA
CO2
OH
H
BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA
ATP
AMP
D-Ribosa-5-fosfato
5-Fosfo-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP )
Ribosa-5-fosfato
pirofosfoquinasa
Formación de 5-Fosfo--ribosilamina
Glutamina Glutamato
H2OPPi
Mg+
Amido fosforribosil transferasa
NH2
5-Fosfo-D-Ribosil-1-
pirofosfato ( PRPP )
5-Fosfo--D-ribosilamina (PRA)
Formación de IMP a partir de Fosforibosilamina
• El IMP es el primer nucleótido que se forma en la vía de biosíntesis de novo de las purinas.
• A partir de PRA se va sintetizando el anillo de IMP sobre el nitrógeno que proviene de Glutamina.
• Desde PRA hasta IMP se gastan 4 ATP.
• Interviene los aminoácidos Glicina, Glutamina (-NH2) y Aspartato (-NH2) y se libera Glutamato y Fumarato
• Derivados del FH4 proveen grupos de 1 átomo de carbono.
• Se incorpora un carbono proveniente de CO2
IMP
Ac. Xantílico (XMP)
GMP-Sintetasa
IMP-Deshidrogenasa
GMP AMP
Ac.Adenilsuccínico
Adenilosuccinato sintetasa
Adenilosuccinato liasa
RESUMEN DE LA VIA DE BIFURCACION
• El IMP se transforma en AMP por adición de un grupo amino en posición C=6
• El grupo amino de AMP proviene de Aspartato.• Los carbonos de Aspartato se liberan como
fumarato• El IMP se transforma en GMP por adición de un
grupo amino en posición C=2• El grupo amino de GMP proviene de Glutamina• La glutamina cede el grupo amino liberándose
glutamato.
RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS
• SUSTRATO: -D-ribosa-5-fosfato (V.PP)• AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina,
Aspartato• Productos secundarios: Fumarato y
Glutamato• Derivados de FH4: N10formil FH4
• Dadores de Energía: ATP y GTP• Ingresa una molécula de CO2 y se produce
una de NADH
REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos
-D-ribosa-5-fosfato
PRPP
5-Fosfo--D-ribosilamina
(PRA)
IMP
GTP
GDP
GMP AMP
ADP
ATP
Amido fosforribosil transferasa
Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa
Ac.AdenilsuccínicoXMP
IMP
Des hidrogenasaAdenilosuccinato
sintetasa
GMP
AMP
GMP
AMP
IMP
GMP
AMP
IMP
+
VIAS DE RECUPERACION
• Las bases púricas libres se recuperan
• Hipoxantina + PRPP IMP + PPi
• Guanina + PRPP GMP + PPI
• Adenina + PRPP AMP + PPi
Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)
Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT)
DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO
AMPH2OPiNucleotidasa
Adenosina
H2ONH3
desaminasa
H2ORibosa
Hipoxantina
Xantina
Xantina Oxidasa
H2O + O2
H2O2
Xantina Oxidasa
H2O + O2
H2O2
Acido Urico
GMP
Guanosina
Guaninadesaminasa
Hipoxantina
Resumen de la degradación de bases púricas
• Los mononucleótidos (AMP y GMP) deben perder el grupo fosfato, la ribosa y el grupo amino para formar Hipoxantina y Xantina respectivamente.
• El producto final de la degradación es el ACIDO URICO
• El ácido úrico es poco soluble y cuando aumenta su producción precipita (riñón, articulaciones)
• El depósito de ácido úrico produce la GOTA
• La dieta en estos casos debe ser pobre en: proteínas, vísceras, mollejas, espinaca, bajo consumo de alcohol, café, etc.
• El fármaco Alopurinol inhibe la enzima Xantina oxidasa disminuyendo la producción de ácido úrico
• Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.
• Requiere de Carbamil fosfato
• Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato
• Se sintetiza UTP y CTP
• Actúa una proteína trifuncional: CAD
BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO
Citosina
ASPARTATO
CARBAMIL-P
BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO
+ HCO3
Glutamina
Glutamato
Carbamoil fosfato sintetasa II
ATP
ADP
+
O
H2N-C-O-P
Carbamil fosfato
.
Aspartato
Carbamilfosfato
N-CarbamilAspartato
ATCasa
L-Dihidroorotato
Orotato
DihidroorotasaDihidroorotato
Deshidrogenas
BIOSINTESIS DE OROTATO
PRPPOrotatoFosforribosiltransferasa
Orotilidato (OMP)
Uridilato (UMP)
OMPDescarboxilasa
Quinasa QuinasaGlutamina
Citidilatosintetasa
UMP
Ribosa-P
CTP
UTP
REGULACION DE LA ATCasa
Aspartato (mM)
Vel
ocid
ad d
e re
acci
ón
Recuperación de Pirimidinas
• Uridina + ATP UMP + ADP
• Citidina + ATP CMP + ADP
• Timidina + ATP TMP + ADP
Degradación de Bases Pirimidinicas
Uracilo
Desoxiuridina
Ribosa-1-PCitosina
Uridina
Citidina
Desoxiribosa-1-P
Dihidrouracilo
Dihidrouracilo
Acido -ureidopropionico
-Alanina
+ NH3 + CO2
Degradación de Bases Pirimidínicas
• Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente.
• Los productos de degradación son: CO2, NH4
+, -alanina y -aminoisobutirato.
• El-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.
Biosintesis de desoxirribonucleotidos
NADPH
+ H+
Tiorredoxina (SH2)
Tiorredoxina (S-S)
Ribonucleótido reductasa
NADP+
Base
Base
OH
H
Tiorredoxina
reductasa
BIOSINTESIS DE TMP
Timidilato sintasa
CH3
USO DE FARMACOS CAPACES DE INHIBIR ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE
NUCLEOTIDOS
• ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Suicida)- Tratamiento de la Gota
• Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno
• Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico.
• Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.