Nuevastoxicidades:Normasyrecomendaciones
Dr.OvidioFernándezCalvo.ServiciodeOncologíaMédica.
ComplejoHospitalarioUniversitarioOurense.
Santiago19deOctubrede2016.
Toxicidadinmunologica
• Cualquier efecto adverso no explicado se considerara potencialmenteinmuno-relaccionado
• La toxicidad es reversible y controlable con inmunosupresores
• Es necesaria una buena comunicación medico/paciente.
Astenia/Fatiga37%Toxicidadcutánea34%Pirexia/reaccióninfusionalDiarrea/colitisEndocrinopatia 2-10%Hepatotoxicidad 5%Neumonitisenmenosdel10%
SíndromesneurológicosToxicidadocularToxicidadrenalToxicidadpancreatica
Cinéticadelatoxicidad
Weber,JCO,2012
Manejodelatoxicidad
Manejodelatoxicidad
ToxicidadGI
GASTROINTESTINALSignos y síntomas como:• Diarrea• Dolor Abdominal • Moco o sangre en heces• Perforación intestinal• Irritación peritoneal• Íleo
Colonoscopic view of bowel edemaand ulceration in the descending
colon
Histopathologic analyses show focal active colitis (left) with crypt destruction, loss of goblet cells, and neutrophilic infiltrates in
the crypt epithelium (right)
ManejodelatoxicidadGI
1
CPICPI
CPI
HepáticaSíntomas y signos como:• Alteración de enzimas hepáticas(AST, ALT o bilirrubina total)
Toxicidadhepática
Manejodelahepatotoxicidad
NEUROLOGICASíntomas como:• Debilidad unilateral o bilateral• Alteraciones sensitivas• Parestesia
ToxicidadNeurológica
Algoritmodemanejodelatoxicidadneurológica
CPI
CPI
CPI
Manejodelaneumonitis
OtrastoxicidadesIR
• En caso de reacción severa se iniciaran corticoides a dosis altas y se cesara la inmunoterapia
• Los corticoides tópicos pueden ser necesarios en las uveítis, iritis o epiescleritis
Muchasgracias.
Nuevas Toxicidades.Normas yConsejos
Dra MargaritaAmenedo.COG
CasoClínicoNumero1
• Paciente de 43 años de edad – Antecedentes de Psoriasis– diagnosticada en Junio de 2015 de melanoma de extensión
superficial con Breslow de 3.5 mm. La biopsia de ganglio centinela demostró macrometastasis de melanoma por lo que se realizo disección inguinal con 4 de 11 adenopatías afectas
• Se propuso participar en ensayo randomizado de Ipilimumab vs Nivolumab (Doble ciego) aceptando la paciente
• En Agosto de 2015 recibe la primera dosis de inmunoterapia
CasoClínicoNumero1
• Tras la segunda administración de tratamiento la paciente refiere
– Lesiones maculopapulares centradas en los folículos fuertemente pruriginosas con impetiginizacion secundaria, localizadas en tronco y cara flexora de extremidades (25% de SC)
– Incremento de la descamación y prurito en lesiones preexistentes de psoriasis.
• La analítica de sangre fue normal• Se inicio tratamiento con antihistamínico y crema tópica de
corticoides
GradodeErupcion (CTCAEdelNCI,v4)Grad
o1-2 Leve-moderada Erupcion cutanea no
localizada (difusa,30%areadesuperficiescorporal)
Grad
o3
Erupcion cutanea complicada conulceraciondermica deespesor completo opruritogeneralizado que interfiera conlasactividades cotidianas >30%areadesuperficie corporal
Grad
o4 Sindrome stevens-Johnson, necrólisisepidermica toxica oerupción cutanea conmanifestaciones necróticas,hemorragicas oampollares
• La existencia de patologías autoinmunes se ha considerado criterio de exclusión para la inmunoterapia si bien la psoriasis controlada se ha permitido en la mayoría de ensayos.
• Es de esperar como en el caso de nuestra enferma un deterioro clínico de esta patología autoinmune de base.
• Por otra parte presenta toxicidad cutánea grado 2. • En este caso se decidió probar tratamiento exclusivamente
tópico evitando inmunosupresión sistémica asociando estrecha vigilancia
CasoClínicoNumero1
CasoClínicoNumero1
• Tras cuatro días de tratamiento la enferma no refiere ningún alivio de la sintomatología
• Se decidió iniciar corticoterapia sistémica con prednisona a dosis de 1 mg/kg repartido en dos tomas
• A la semana de tratamiento la paciente presento mejoría muy significativa de las lesiones cutáneas por lo que se reinicio el tratamiento previsto.
• A la semana volvió a consultar por agravamiento de las lesiones cutáneas reconociendo haber interrumpido el tratamiento oral por tratarse de un inmunosupresor
Man
ejo • Tratamiento sintomatico y
corticoesteroides• Mantener tratamiento
CasoClínicoNumero1Seguim
iento
Si persiste >de1-2semanas oserepite:• Considerar biopsia depiel• Tratamiento 0,5-1mg/Kg/dia
metilprednisolona IVoequivalente oral,una vez que mejora disminuir ladosis deesteroides durante almenos unmes
• Considerar profilaxis antibiotica
• Una vez se toma la decisión de iniciar inmunoterapia por un efecto adverso esta se debe mantener al menos 4 semanas
• Hacer una reducción progresiva de la dosis ya que están descritos los efectos rebote de la toxicidad.
• Es importante informar al paciente que el tratamiento inmunosupresor no compromete el resultado terapéutico de la inmunoterapia de forma que se garantice su colaboración con el tratamiento
CasoClínicoNumero1
CasoClínicoNumero1
• Se pauto tratamiento de nuevo durante un mes con reducción progresiva de los corticoides y se continuo la inmunoterapia sin nuevas complicaciones cutáneas
• Tras la administración de la medicación correspondiente a la semana 9 la paciente comenzó con un incremento del numero de deposiciones hasta 7 al día alguna acompañada de sangre.
GradodeDiarrea/Colitis(CTCAEdelNCI,v4)Grad
o1 Diarrea:<4deposiciones dia por encima de
las basalesColitis:Asintomatica
Grad
o2 Diarrea:4-6deposiciones dia:estan indicados
liquidos IV<24h.,nointerfiere conlas AVDColitis:dolorabdominal,sangre enheces
Grad
o3-
4
Diarrea (G3):>7deposiciones aldia,incontinencia,liquidos IV>24h,interfiere conlas AVDColitis(G3):dolorabdominalintenso,estaindicada intervencio medica,signosperitoneales
• Se inicio dieta, difenoxilato (loperamida) y prednisona oral con muy rápida mejoría de la clínica diarreica y cese de las deposiciones a los 5 días de inicio de tratamiento.
• Se continuo el tratamiento inmunoterapico en la fecha prevista y se suspendieron corticoides a lo largo de un mes .
• La paciente continua recibiendo tratamiento sin evidencia de recidiva del melanoma y sin desarrollo de toxicidades adicionales
CasoClínicoNumero1
• La toxicidad cutánea suele ser la primera en aparecer y muchas veces la única si bien en ocasiones pueden aparecer otras toxicidades.
• La colitis puede presentar complicaciones que amenacen la vida del paciente como la perforación por ello se considera que es fundamental el tratamiento precoz para evitar esta complicación.
• Las toxicidades de grado III o superior se han asociado en varios estudios a efecto beneficioso del tratamiento en el caso de toxicidades de grado II como las de esta paciente el efecto es desconocido
CasoClínicoNumero1
Muchas Gracias
Nuevas toxicidades: normas y consejos
Caso clínico 2
Lucía Santomé Sv de Oncología MédicaHospital Povisa, Vigo
Mujerde53años:
• Noviembre de2012: Exéresis demelanomadeextensión superficialenespalda.Breslow 3mm.BGCnegativo.
• Agostode2013: Recidivaconmúltiples lesionessubcutáneas,depredominioencalota eincontablesmetástasispulmonaresdepequeñotamaño.LDHnormal.EstadioIVb
SeproponeparticiparenensayoCA-209-066denivolumab frenteaDTIC,correspondiéndole nivolumab.
• Lapacienteiniciatratamientoconnivolumab adosisde3mg/kgenSeptiembrede2013
Casoclínico2
• Marzode2014:- Asteniamuyintensa,edemademiembrosinferioresyronquera persistente
- DestacaTSH69yHbde10.9
Hipotiroidismoasociadoatratamientoconnivolumab:- Iniciatratamientoconlevotiroxina.
• Agosto2014:- Asintomática- TSH5
Radiológicamenteseobjetivaestabilizacióndelaenfermedad
Casoclínico2(cont)
Caso clínico 2
• Septiembrede2014:- Asteniamuyintensa.- TSH=25:Incrementode dosisdelevotiroxina.
• 15díasmástarde:- Asteniasincambios- Vómitos.
Casoclínico2(cont)
• Septiembrede2014:- Asteniamuyintensa.- TSH=25:Incrementode dosisdelevotiroxina.
• 15díasmástarde:- Asteniasincambios- Vómitos.
- RMcerebral:Normal- Cortisolbasal=0.- ACTHnormal
Casoclínico2(cont)
Insuficienciasuprarrenal:- Seiniciatratamientoconhidrocortisona- Resolución completadelasintomatología
Lapacientemejorosignificativamentedelastoxicidadespresentadasycontinuatratamientoconnivolumab sinnuevascomplicaciones.
LaultimaevaluaciónradiológicaenMarzo2016muestrareduccióndealgunaslesioneseincrementodeotrasconvolumentumoraltotalestable.
Casoclínico2(cont)
Toxicidadesdelsistemaendocrino
Tiroiditis
Hipofisitis
Insuf.Adrenal
Hipopituitarismo
Diabetesmellitus
10%
Signosysíntomas:
• Fatiga• Cefalea• Cambiosmentales• Dolorabdominal• Cambiosritmointestinal• Hipotensión…
Alteracionesbioquímicasyhormonales.
Toxicidaddelsistemaendocrino
Toxicidadesdelsistemaendocrino
Hipotiroidismo- Frec:4-10%- Grados1-2- Hipertiroidismoprevio
Tratamientosustitutivo
Hipertiroidismo- Frec:1-7%- Tiroiditistransitoria- AntiTSH-R(Enf Graves)
Tratamientosegúnorigenysint.(betabloqueantes,carbimazol)
Determinación perfil tiroideo al inicio de tratamiento y cada 3-6 semanas
Toxicidadesdelsistemaendocrino
Hipofisitis- Frec:<1%- 8%- Leve:fatiga,artralgias,alt.comportamiento…- Severa:Cefalea,alt.visuales…- RMcerebral
Insuficienciasuprarrenal-Primaria,secundaria- Crisisadrenal:Deshidratación,hipotensión,shock
ToxicityGuidelines
• TFTs, CBCs,LFTsandmetabolicpanelsshouldbeobtainedateachtreatmentandq6-12wksfor6mospost-treatmentinallptsreceivingcheckpointproteinantibodies.
• Pitiutaryaxisshoudbetestedinsuspectedcases,inptswithfatigueandnonspecificsymptoms(morningcortisol,ACTH,TSH,LHandFSH,estradiolinwomenandtestosteroneinmen).
• Frequencyoffollow-uptestingshouldbeadjustedtoindividualresponseandAEsthatoccur.
• Inadditiontohypothyroidism,hypophysistisinnotussalmentereversibleandptsoftenrequirelong-termhormoereplacement
Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015
The Oncologist 2016;21:1-11
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