XXXIV ReuniXXXIV Reunióón de la AGHHn de la AGHHVigo, 12Vigo, 12--13 marzo 201013 marzo 2010
Nuevos tratamientos en la LAL. Nuevos tratamientos en la LAL. Papel de los inhibidores de Papel de los inhibidores de
tirosincinasas y de los anticuerpos tirosincinasas y de los anticuerpos monoclonalesmonoclonales
JM RiberaJM Ribera
Servicio de HematologServicio de Hematologíía Cla Clíínicanica
ICOICO--Hospital Germans Trias i Pujol. BadalonaHospital Germans Trias i Pujol. Badalona
Inhibidores de tirosincinasas en la LAL Ph+
Pui C.-H., Jeha S. Nature Rev Drug Discovery 2007; 6:149-165
BCR-ABLt(9;22) [25%]
Genetic Heterogeneity in Adult ALLGenetic Heterogeneity in Adult ALL
LAL Ph+
Era pre-imatinib
QuimioterapiaQuimioterapia→→→→→→→→ AloAlo--TPHTPH
Disease-Free Survival of Adult Patients with BCR-ABL positive vs. negative ALL (GMALL)
Gleissner, B. et al. Blood 2002;99:1536-1543
BCR/ABL neg.
without SCT
BCR/ABL pos.
with SCT
BCR/ABL neg.
BCR/ABL pos.
PETHEMA LALPETHEMA LAL--9393
PhPh--
Ph+Ph+
Ribera JM, et al. Haematologica 2002; 87: 154-166.
MRCMRC--UKALL XXII / ECOG 2993UKALL XXII / ECOG 2993Overall SurvivalOverall Survival
Fielding, A. K. et al. Blood 2009;113:4489-4496
Role of alloHSCT in adult Ph+ALL (CR1): better outcome Role of alloHSCT in adult Ph+ALL (CR1): better outcome in patients with a matchedin patients with a matched--related donor (MRC UKALL related donor (MRC UKALL
XII/ECOG E2993). PreXII/ECOG E2993). Pre--imatinib eraimatinib era
LLA Ph+
Era de los inhibidores de
tirosoncinasas
Imatinib+QT Imatinib+QT →→→→→→→→ AloAlo--TPH TPH →→→→→→→→ Tto. post TPHTto. post TPH
Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib
•• Pacientes jPacientes jóóvenesvenes
• Pacientes edad avanzada
• Niños
• Tratamiento post TPH alogénico
• Nuevos inhibidores tirosincinasas
• Cuestiones no resueltas
Modalidades de combinacionesModalidades de combinaciones
a
b
c
d
TrasplanteTrasplante
Quimioterapia
Imatinib
Thomas et al.
(n=20)
Towatari et al.
(n=24)
Lee et al.(n=20)
Ribera et al.(n=30)
Induction regimen
Hyper-CVAD
CYP, DNR, VCR, PDN
DNR, VCR, PDN, ASP
VCR, DNR, PDN
CR 93% 96% 95% 90%
Induction mortality
NR 4% 5% 7%
Death CR 25% NR 35% 10%
Thomas D, et al. Blood 2004;103:4396–4407; Towatari et al. Blood. 2004;104:3507–12;
Lee K-H, et al. Leukemia 2005; 19, 1509–16. Ribera JM, Haematologica 2010
SCT 50% 63% 85% 70%
Efficacy of imatinib in combination with Efficacy of imatinib in combination with chemotherapy in newly diagnosed Ph(+) ALLchemotherapy in newly diagnosed Ph(+) ALL
Imatinib y quimioterapia frente a controles histImatinib y quimioterapia frente a controles históóricosricos
Yanada et al. J Clin Oncol. 2006;24: 460
Ribera et al Ribera et al Hematologica 2010Hematologica 2010
Imatinib y quimioterapia frente a controles histImatinib y quimioterapia frente a controles históóricosricos
Lee et al. Blood. 2005;105: 3449
Labarthe et al. Blood 2007;109:1408-13
This research was originally published in Blood. Thomas DA, et al. Blood. 2004;103:4396-4407. © the American Society of Hematology.
Treatment With HyperCVAD ± ImatinibOS (%)
Years
P = .001
100
80
60
40
20
0
1 2 3 4 5 6 7
HyperCVAD + imatinib (n = 20)
HyperCVAD (n = 50)
VAD (n = 31)
0
AAprobaprobacicióónn de imatinib de imatinib para para el tratamiento de pacientesel tratamiento de pacientes
adultos con LAL Ph+ adultos con LAL Ph+ de diagnde diagnóóstico reciente,stico reciente,
integrado con quimioterapiaintegrado con quimioterapia
Yanada M, et al. Int J Hematol. 2009;89:3-13. Figure reproduced by courtesy of
the International Journal of Hematology.
JALSG Study: Allogeneic Transplantation for Ph+
ALL in the Imatinib Era
EFS
OS
Survival (%
)
Years
1.00
0.75
0.5
0.25
0
12
3 4 5
N = 100
0
Spanish CSTIBES02 trial
Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib
• Pacientes jóvenes
•• Pacientes edad avanzadaPacientes edad avanzada
• Niños
• Tratamiento post-TPH alogénico
• Nuevos inhibidores tirosincinasas
• Cuestiones no resueltas
Autor N RCSLE
(%)
SG
(%)
Ottmann 55 96 - 42 (2a)
Delannoy 30 72 58 76(1a)
Vignetti 30 100 48 74(1a)
LAL Ph+ edad avanzadaLAL Ph+ edad avanzadaImatinib o dasatinib +PDN/DXMImatinib o dasatinib +PDN/DXM
Foa 55 100 * 65(20m)
* 14 relapses. * 14 relapses.
Imatinib-Based Therapy in Elderly Ph(+) ALL:
Comparison of Outcome
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100
0
25
50
75
100 EFS%
GMALLGMALL11
Pro
bability of disease-fre
e survival
months
Pro
bability of disease-fre
e survival
months
DFS
GIMEMAGIMEMA22
Days Months Months
GRAALLGRAALL33
AFR09(+ IM)
hist. control(no IM)
DFS
1Ottman et al, Cancer 2007;109:2068-76; 2 Vignetti et al. Blood. 2007;109(9):3676-8; 3Delannoy et al., Leukemia. 2006; 20:1526-32.
GIMEMA LAL1205: Dasatinib for Newly
Diagnosed Adult Patients With Ph+ ALL
• 48 pts, Ph+ ALL; median age: 54 years (range: 24-76)
• Day 1 Day 31
• Day 7 2 doses of IT MTX (Days 22, 43)
Frequent monitoring of MRD
• 34 evaluable pts
• Hematologic CR: 100%
• Rapid achievement of MRD, typically by Day 22
Steroids
Dasatinib 70 mg BID x 12 weeks
Foà R, et al. ASH 2008. Abstract 305.
Survival time (months)
0 5 10 15 20 25
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Overall survival
Median OS not reached OS at 14 months: 80.7% (CI 95%)
Dasatinib+ Non-genotoxic chemotherapy.EWALL-PH-01 overview
Efficacy
PFS
0 12 24 36 480
25
50
75
100
Weeks
Percent survival
Courtesy of Ph. Rousselot
Ph+ ALL >55 yr. LAL OLDPh
Registered 11, 8 centers, 5/08 to 2/09
Valid 10
CR: 9 (90%)
Complete MR : 4
LAL-OPH-07
Not fulfilling inclusion criteria : 1
Induction death: 1
Sustained CR: 7
Relapsed. 2 (BM, CNS)
Up to now, no cases intolerant to imatinib
Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib
• Pacientes jóvenes
• Pacientes edad avanzada
• Niños
• Imatinib y TPH alogénico
• Resistencias imatinib
• Nuevos inhibidores tirosincinasas
Faderl et al Cancer 2003
Main cytogenetic differences between ALLMain cytogenetic differences between ALLin children and adultsin children and adults
Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009
Treatment schema for Children's Oncology Group (COG) protocol AALL0031
Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009
Integration of imatinib into successive blocks of therapy
Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009
Early event-free survival in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia patients treated with imatinib
Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009
Comparison of event-free survival (EFS) for Cohort 5 chemotherapy only versus related-donor bone marrow transplantation (BMT) versus
unrelated-donor BMT
Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol; 27:5175-5181 2009
Impact of minimal residual disease (MRD) at study entry on outcome in Philadelphia chromosome-positive acute
lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)
Tratamiento LAL Ph+Tratamiento LAL Ph+Era del ImatinibEra del Imatinib
• Pacientes jóvenes
• Pacientes edad avanzada
• Niños
•• Tratamiento postTratamiento post--TPH alogTPH alogééniconico
• Nuevos inhibidores tirosincinasas
• Cuestiones no resueltas
Remission Duration by MRD Levels Remission Duration by MRD Levels beforebefore SCTSCT
Remission Duration by pre-SCT MRD Levels
0 6 12 18 24 30 36 42 480
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
high (n=12)
low (n=29)
neg. (n=28)
neg. vs. high p 0.002low vs. high p 0.0008
Months since alloSCT
%
Courtesy of O Ottmann
Randomized Study of Pre-emptive versus MRD-Triggered Imatinib after SCT for Ph+ALL
RRRReeeeggggiiiisssstttteeeerrrr
SCT
MRD-monitoring
Ph+ALL
in CR
Imatinib
ImatinibMRD+
Up-front Imatinib
MRD-triggeredImatinib
R4-6 wks
Courtesy of O Ottmann
Imatinib después alo-TPH en LAL Ph+Imatinib post TPH Imatinib si PCR+
#Pacientes randomizados 20 20
Imatinib iniciado 17 10
Imatinib 400 mg 13 6
Intervalo TPH-imatinib (d) 45 89
Mediana seguimiento (d) 438 577
Muerte 3 0
Imatinib administrado 1 0
Suspensión imatinib 10/17 3/10
Causas más frecuentes
Toxicidad intestinal 5
EICH 3
Recaídas
TPH en RC1 0/35
TPH en RC2 2/5
MensajeImatinib post TPH igual si sistemático o si ERM+ (si monitorización estricta)
Tolerabilidad problemática, especialmente si post TPH
Wassmann B, et al. Upfront vs. MRD-triggered imatinib after allogeneic SCT for Ph+ ALL: interim analysis
of a randomised phase III GMALL study. EBMT 2009. O282.
Imatinib after SCT. Spanish CSTIBES02 Trial
Not started 9 (40%)
- Early TRM 3
- Serious GVHD 2
- Post SCT lymphoma 1
- Persistent low platelet 1
- Patient decision 2
Started 12 (60%)
Median time 9 mo. (0.6-60)
Ongoing 2 (+3 and +5 yr)
Interruption 10 (83%)
Progression 3 (2-27m)
Late TRM 1 (1m)
Late GVHD 2 (1 , 7m)
Abandon 1 (21m)
Toxicity 3
GI 1 (25m)
Hematologic 1 (6m)
TTP 1 (1.5m)
JM Ribera et al . Haematologica 2010
Ph+ ALL < 55 yr. ALL Ph-08Assistential protocol
ALL, < 55yrALL, < 55yr
PrePre--phasephase
Ph+ ALLPh+ ALL
Induction (IInduction (I--600)600)
ConsolidationConsolidation--11
DonorDonor
Allo SCTAllo SCT
MRDMRD-- MRD+MRD+
Imatinib*Imatinib*Close followClose follow--upup
No donor/No allo SCT feasibleNo donor/No allo SCT feasible
AutoAuto--SCTSCT
Imatinib+MP+MTXImatinib+MP+MTX
(up to 2(up to 2--yr)yr)
*Except T315I mutation*Except T315I mutation
Estudio piloto fase II, multicéntrico, no aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de dasatinib tras trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos en pacientes con leucemia aguda linfoblástica Filadelfia positiva (bcr-abl +) de novo
CoordinadoresCoordinadores::
Guillermo F. Sanz y Josep MarGuillermo F. Sanz y Josep Maríía Riberaa Ribera
H.U. La Fe, Valencia y H.U. Germans TrH.U. La Fe, Valencia y H.U. Germans Tríías i Pujol, Badalonaas i Pujol, Badalona
Ensayo clEnsayo clíínico del grupo cooperativo GETHnico del grupo cooperativo GETH
FASE SEGUIMIENTOFASE SEGUIMIENTO2 a2 añños desde os desde úúltimo pacienteltimo paciente
TTO. MANTENIMIENTO desde D+180TTO. MANTENIMIENTO desde D+1802 A2 AÑÑOSOS
Esquema del estudio
Adultos con Ph+ ALL
1CR / 2CR en D +180 tras alo-TPH
Injerto estable
Dasatinib 100 mg/dDasatinib 100 mg/díía v.o.a v.o.
Toma Toma úúnicanica
Mantenido 2 aMantenido 2 aññosos
Ajustes de dosis permitidos segAjustes de dosis permitidos segúún n protocoloprotocolo
FASE DE SEGUIMIENTOFASE DE SEGUIMIENTO
Recogida de datos de recidiva Recogida de datos de recidiva y supervivencia hasta que y supervivencia hasta que úúltimo paciente incluido ltimo paciente incluido
complete 2 acomplete 2 aññosos
ALOALO--TPH D+180TPH D+180
El 1El 1er er paciente incluido tendrpaciente incluido tendráá 4 a4 añños de seguimientoos de seguimiento
Tratamiento de primera lTratamiento de primera líínea en LAL Ph+nea en LAL Ph+Aspectos por resolverAspectos por resolver
•• InducciInduccióónn-- Intensidad de quimioterapia, fármacos- Inhibidor de TK a emplear. ¿Número?
•• TPHTPH-- ¿Siempre?- Tipo
•• Mantenimiento post TPHMantenimiento post TPH-- ¿Siempre o si ER+?- ¿Cuando empezar y cuando acabar?
- Pauta
Imatinib en LAL Ph+. MantenimientoImatinib en LAL Ph+. Mantenimiento
•¿Monoterapia con Imatinib o inhibidores TK de 2ªgeneración?
• ¿Inhibidores TK e “inmunoterapia” (ILD, AcMo, IFN)?
• ¿Inhibidores TK y otros inhibidores de transducción de señal?
• ¿Inhibidores TK y quimioterapia de “mantenimiento”?
ConclusionesConclusiones
• Imatinib y quimioterapia es el tratamiento
inicial estándar en la LAL Ph+ del adulto
• TPH alogénico preferiblemente en
situación de respuesta molecular
• ¿Tratamiento de mantenimiento?
• Resistencias frecuentes en LAL Ph+
• Nuevos inhibidores de tirosincinasas como
tratamiento de primera línea
Approved substances and pipeline
ATP-Binding
T315I-ActiveNonkinase InhibitionBcr-Abl Abl & Src
Imatinib Dasatinib MK-0457 17-AAG
Nilotinib Bosutinib KW-2449 HDAC
INNO-406 XL228 DAC
AT9283 HHT
PHA-739358
Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la LAL
Anti CD20 (Rituximab)
Anti CD22 (Epratuzumab)
Anti CD19
Anti CD 52 (Campath-1H)
AcMo biespecíficos
Subgrupo Ag Expresión >20%
Línea-B CD19 95% precursores
94% madura
CD20 41% precursores
86% madura
CD22 90% precursores
Línea-T CD25
CD7 99%
CD3 33%
Ambas CD52 66%–78%
CD33 16%
Expresión de Antígenos de Superficie en LAL
50
Monoclonal IgG1(i.e. Rituxan®)
ALL-
Cell
Radioimmunoconjugate
(i. e. Zevalin®, Bexxar)®)
Immunotoxins
(i.e. anti CD22 + caleacheamycin)
NK Cell
ADCC
Complement
BiTE®
T
Cell
Posibilidades de tratamiento con AcMo
T-cell receptor/CD3 complex
antigen CD 19
AcMo anti CD20
Maury, S. et al. Haematologica 2010;95:324-328
(A) CIR and (B) EFS according to CD20 expression and WBC
Prognostic Significance of CD20 Expression in Adults With precursor B-ALL
Thomas et al. 0 (2008): blood-2008-04-151860v1. (2008)
< 30años 30-60 años
88 pacientes adultos con > 20% CD20+ recibieron Rituximab/HiperCVAD
Comparación de R-HiperCVAD con la serie histórica
Duración de la remisión a 3 años (68% vs. 28%, p=.001)
Supervivencia global a 3 años (65% vs. 35%, p=0.01)
No beneficio en mayores: SG a 3 años (48% vs. 35%, p NS)
Outcome after Frontline Therapy with the Modified Hyper-CVAD Regimen with or without Rituximab for De Novo Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) or Lymphoblastic Lymphoma (LL).
Thomas DA et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 1931
Burkitt
Anti CD20 en Leucemia/linfoma de Burkitt
HIV-, 53±15%, n=40
HIV+, 46±20%, n=19
A Oriol et al. Haematologica 2003; 88: 445-453
Quimioterapia específica QT específica + Rituximab
A Oriol et al. Cancer 2008; 113: 117-125
HIV-, 82±17%
HIV+, 73±19%
Anti CD22
Chemoimmunotherapy reinduction with epratuzumab in children with acute lymphoblastic leukemia in marrow relapse: a Children's Oncology Group Pilot Study.
Raetz EA et al. J Clin Oncol. 2008 Aug 1;26(22):3756-62
15 pacientes en recidiva.
Buen perfil de toxicidad.
Aclaramiento de blastos en SP con epratuzumab.
9 RC, 7 con ERM negativa
Anti CD19
59
Monoclonal IgG1(i.e. Rituxan®)
ALL-
Cell
Radioimmunoconjugate
(i. e. Zevalin®, Bexxar®)
Immunotoxins
NK Cell
ADCC
Complement
BiTE®
T
Cell
Bispecific T Cell Engagers (BiTEs) Redirect Any Bispecific T Cell Engagers (BiTEs) Redirect Any
Cytotoxic T Cell to Tumor CellsCytotoxic T Cell to Tumor Cells
T-cell receptor/CD3 complex
antigen CD 19
MT103 Mode of Action
αααα-CD19 Antibody
αααα-CD3Antibody
VH
VL
VH
VL
BiTE®
Bispecific Single-chainAntibody
TumorCell
Target Antigen
T CellCD3
MT103
Redirected Lysis
Major Inclusion Criteria
^ B-precursor ALL in hematological remission with molecular failure or molecular relapse at any time after
consolidation I
X Patients must have a molecular marker for evaluation of
MRD (Ig/TCR rearrangements, bcr/abl transcript, t(4;11)
translocation) - Minimum sensitivity and quantitative
range of at least 10-4
Phase II Trial of Single-agent BiTE Antibody Blinatumomab in Patients with Minimal Residual
Disease (MRD) Positive B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
Patient Characteristics
^ 21 patients treated in totalX Median age: 48y (range 20 to 77 years, 9 patients > 55y),
12 female, 9 male patients
X All patients have received at least Induction and
Consolidation I (up to Consolidation V)
X 17 patients had never achieved MRD negativity on prior Tx
X MRD marker of the patients enrolled
X Bcr/abl neg. (indiv. rearrangements): 14 patients
X t(4;11): 2 patients
X Bcr/abl pos.: 5 patients
Response Data
Number of Patients 21Included in Study 20*Number of Patients Reaching MRD - 16MRD Response Rate 80%
Responders include^ 3/5 pts with bcr/abl + ALL, incl. 1 with T315I mutation^ 1/2 patients with t(4/11) ALL
Transplantation after blinatumomab treatment^ Five responders^ Two non-responders
AcMo en LAL. Conclusiones
• Eficacia demostrada en algún subtipo de
LAL (rituximab en LAL-B madura)
• Poca potencia antileucémica como
fármacos únicos
• Administrar en asociación con
quimioterapia
• Prometedores para erradicar enfermedad
residual
White blood cells from a patient with acute
lymphoblastic leukaemia
Lancet Oncology
2009
Muchas gracias por su atención
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