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¿Qué papel juegan las sulfonilureas en el tratamiento de la DM2?

Dr. Luis Felipe PallardoServicio de Endocrinología

Hospital Universitario La Paz Madrid

I Reunión de Diabetes y Obesidad. SEMI. Palma de Mallorca (Febrero 2007)

En la práctica clínica podemos disponer de diferentes alternativas para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero a veces la elección no es sencilla

Sulfanilureas

• Bases fisiopatológicas del tratamiento de la DM2

• Efectividad terapeútica• Efectos secundarios

* hipoglucemia * aumento de peso * afectación cardiovascular

• Fracaso terapeútico• Papel actual en el tratamiento de la DM2

Susceptibilidad genética

Resistencia insulínica ⇑

Malnutrición intrauterina (bajo peso nacimiento)

*Edad *Obesidad *Sedentarismo

Intolerancia glucídica

Diabetes mellitus tipo 2

Función célula beta (⇓ insulina)

*Defecto genético *Depósito amiloide*Glucotoxicidad*Lipotoxicidad

Anormalidades de la función de la célula beta en DM2

– Alteración secreciónpulsátil de insulina

– Aumento secreciónproinsulina

– Pérdida de la 1ª fase de respuesta insulínica.

– Alteración 2ª fase de respuesta insulínica

– Pérdida progresiva de masafuncional de células beta y apoptosis

Comida mixta NormalDM2

*p<0.05.Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes. 2001;50(suppl 1):S160–S163; Vilsbøll T et al. Diabetes. 2001;50:609–613.

Insu

lina

(pm

ol/L

)

**

500

400

300

0 60 120 180

200

100

0

(min.)

Alteraciones de la célula beta en diabéticos tipo 2

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

OB(ND) OB(D) NOB(ND) NOB(D)

Replicación

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

OB(ND) OB(D) NOB(ND) NOB(D)

Apoptosis

OB: obesidad D: diabetes NOB: no obesidad ND: no diabetes

*

*

(N: 124 autopsias) DiabetesButler AE et al. Diabetes 2003;52: 102

La historia de las sulfonilureas comienza…………

Janbon , Loubatières (Montpellier) (1942)

Estructura química sulfonilureas

insulina (exocitosis)glucosa

GLUT-2

glucokinasaG-6-P

metabolismo

⇑ ATP / ADP K+

SUR-1 SUR-1

influjo Ca++

despolarización

gránulos insulina

(Kir 6.2)SULFANILUREAS

Canal KATP

Mecanismo acción sulfonilureas

Sulfanilureas





Efectividad antidiabéticos oralesLebovitz (2001)

Antidiabéticos orales y factores de riesgo cardiovascular

SU REP MET IG PG RGPeso ⇑⇑ ⇑ ⇓ ⇔ ⇑ ⇑Insulina ⇑⇑ ⇑ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓TG ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇓ ⇔LDL-C ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇔ ⇑HDL-C ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ ⇑ ⇑

SU: sulfonilureas. REP: repaglinida MET: metforminaIG: inhibidores glucosidasas PG: pioglitazona RG: rosiglitazona

ANTIDIABETCOS ORALES Y FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Lebovitz (2001)

Sulfanilureas





Incidencia anual de hipoglucemias

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

%

Graves

Clorp.Gliben.Insu.Metfor.

0

5

10

15

20

25

30

35

%

Totales

Clorp.Gliben.Insu.Metfor.

UKPDS (34) (1998)

Tratamiento con sulfanilureas. Hipoglucemias

0

2

4

6

8

10

%

Glimepirida Gliclazida

0

5

10

15

20

25

30

35

%

Glibenclamida GlimepiridaSchernthaner G et al. Eur J Clin Invest 2004;34:535

Riddle et al. Diabetes Care 2001;50(suppl.2):A129

Frecuencia de hipoglucemias

GlimepiridaGliclacida

GlibenclamidaClorpropamida

Glipizida

Incremento de peso con sulfonilureas

0

2

4

6

8

ConvencionalMetforminaSulfanilureasInsulina

Kg

*seguimiento 9 años

UKPDS (1998)

Mortalidad cardiovascular (UGDP ,1970)

¿El tratamiento con sulfanilureas favorece la morbi-mortalidad cardiovascular?

Actividad a nivel de miocardio y c. musculares lisas vasculares ( SUR-2 A, SUR- 2B)

Hiperinsulinismoendógeno

Complicaciones cardiovasculares

Sulfanilureas

Canales KATP cerrados

Miocardio (SUR-2A)

C. muscular lisa (SUR-2B)

(+)

Canales KATP abiertos

< contractilidad < consumo O2> arritmias ventr.

> vasodilatación

Isquemia

“Adaptación a la isquemia“ < tamaño infarto > función miocardio

SULFANILUREAS(-)

“Ischemic preconditioning” (I P) ó adaptación a la isquemia

Bloqueo de canales K ATP a nivel de páncereas (SUR-1) y miocardio (SUR-2 A). Gribble FM , Reimann F. Diabetologia 2003;46:875

Canales abiertos

Canales cerrados

Nicorandil →Apertura canales KATP

Interferencia de distintas sulfonilureas con acción del nicorandil (activador de canales SUR2A y SUR2B ). Reimann F et al. Diabetes 2001;50:2253

¿Existe “in vivo” una inhibición por sulfanilureas del proceso de “ischemic preconditioning” (I P)

miocárdico?.

1. Estudios experimentales en animales ( glibenclamida).(+)Gross (1992),Toombs (1993)…

2. Estudios experimentales en humanos ( glibenclamida aislada ó vs. glimepirida ó insulina)(+)Tomai (1994) , Klepzig (1999) ,Scognamiclio (2002), Lee , (2003)

3. Estudios clínicos .* Mortalidad tras infarto de miocardio .(+) Garrat (1999) (-) Jollis JG (1999), Halkin (2001), Danchin (2003)

Mortalitad temprana en DM2 con IAM y angioplastiaprimaria tratados con sulfanilureas

0

5

10

15

20

25

30

%

SULF No SULF

Mortalidad hospitalariaMortalidad hospitalaria

OR (95% CI)

SULF 2,53 (1,13-5,6)

Fracción eyección (<40%)

7,46(1,6-33,4)

CABG previa 3,81(1,35-10,7)

Edad 1,05(1,009-1,09)

185 DM2 (angioplastia con “balón”). Sulfanilureas (n:67). No sulfanilureas (dieta y/o insulina) (n:118).

Garratt KN et al. JACC 1999;33:119

OR: 2,77

Morbimortalidad hospitalaria en DM2 ancianos con IAM

0

10

20

30

40

50

60

%

Fallocardíaco

Shock Parada Muertehosp.

Muerte30 días

Sulfa.Insul.

Estudio retrospectivo (n: 64171 ).

Jollis JG et al. Am Heart J 1999;138: S376

0.01

Insulina como factor aterogénico

• Relación en estudios epidemiológicos en no diabéticos entre insulina y enfermedad cardiovascular (ECV) (Helsinki Study,1985,París Study, 1988, Quebec Cardiovascular Study, 1996..)

• Relación entre péptido C y ECV en DM2 (Schwabing Study1985)

• Relación patogénica entre hiperinsulinismo /IR y factores de riesgo (dislipemia, PAI-1, HTA?)

• Acción vascular de la insulina (síntesis parietal lipídica, actividad células musculares lisas..)(Stout,1990)

• Reestenosis post-angioplastia e hiperinsulinemia(Osanai,1998).

Hiperinsulinismo / AterosclerosisDificultad de interpretación

• Metodología (proinsulina vs. insulina)• Hiperinsulinismo vs. Insulinorresistencia• Hiperinsulinismo vs. otros factores de riesgo

cardiovascular asociados (HTA, dislipemia..)

Acción insulinica en situación de insulinorresistencia

Acción proaterogénica

Bonadonna (2004)

Hiperinsulinemia vs insulinorresistencia y aterogénesis

Comparación de complicaciones con diferentes tratamientos intensivos en DM 2

UKPDS (1998)

0 10 20 30 40 50

Eventos

Mort.DM

Mort.total

IAM

ACVA

Microv.

Total/1000 pacientes-año

Clorpr.Gliben.Ins.

No diferencias entre tratamientos

Tratamiento intensivo con metformina o sulfonilureas/insulina en DM2 obesos vs. tratamiento

convencional(dieta /ejercicio)

-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50

Red

ucci

ón r

iesg

o (%

)

Mor.Dia. Mor.Tot. Eventos IAM ACVA

METFSU/INS

**

**

UKPDS (1998)

Mortalidad en diabéticos tipo 2 tratados con antidiabéticos orales.

0

10

20

30

40

50

60

%

Mort.total Mort.CV Mort.total

SUMETSU+MET

Grupo total Insuficiencia cardíaca

+ 12 272. DM2. Seguimiento 2,1 años. Johnson JA. Diabetes Care 20002;25:2244. Eurich DT. Diabetes Care 2005;28:2345.

Mortalidad total y cardiovascular en pacientes con DM2

0

5

10

15

20

25

%

Mort. Total Mort. CV

SUMETSU+MET

Escocia .N=5370 pacientes. Seguimiento 8 años. Evans JMM et al. Diabetologia 2006; 49:930.

Morbi-mortalidad cardiovascular(Estudio ADOPT)

0

1

2

3

4

5

%

ECVtotal

ECVgrave

IAM fatal IAM nofatal

IC total

Rosi.Metf.Glib.

*

*

N: 4370 pacientes. Seguimiento: 4 años

Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355:2427

Evolución “stent” coronarioTratamiento con glitazonas

44,7

11,4

010

2030

4050

Placebo Rosiglitazona(4 mg)

Res

teno

sis

(%)

P LA CEBO MF/SU/INS0,59 0,64

Choi SA et al. Diabetes 2003;52 (supl.1):82OR(Seguimiento: 6 meses / 73 DM2)

Estudio de progesión de cardiopatía isquémica•Revascularización coronaria precoz y control glucémico estricto vs. control glucémico estrico

•Fármacos insulinosensibilizadores (glitazonas) vs. insulina ó fármacos insulinosecrtetores

Circulation 2003;107:636

Sulfanilureas





Evolución tratamiento DM2

05

101520253035404550

%

Dieta INS SU METF

Pacientes con monoterapia y HbA1c < 7 %

3 años6 años9 años

UKPDS 49. JAMA 1999;281: 2005

UKPDS (1998)Holman R R. Metabolism 2006; 55 (supl.1): S2

Fracaso terapeútico de las sulfanilureas

Fracaso terapeútico de las sulfanilureas añadidas a metforminaUKPDS (1998) Holman R R. Metabolism 2006; 55 (supl.1): S2

Valoración de función de célula beta tras tratamiento a largo plazo con AO. ADOPT Study

GL

MFRG

GLMFRG


Morfología de islotes humanos en DM2 en relación con tipo de tratamiento.

n: 124 autopsias DM2

Butler AE et al. Diabetes 2003;52: 102

Apoptosis de células beta inducida por sulfonilureas en cultivo de islotes humanos

Efectos de repaglinida (B), nateglinida (C) y glibenclamida ( D ) en islotes humanos, valorado por fragmentación de DNA de célula beta, determinada por dole tincción con TUNEL (fosfatasa alcalina) y anticuerpos antiinsulina (peroxidasa)

Maedler K et al. JCEM 2005;90: 501

Protección en cultivos celulares de la célula beta por sulfonilureas( gliclazida vs. glibenclamida) ante administracion de peróxido de hidrógeno

Kimoto K. et al. Biochem Biophys Res Commun 2003;303:112

Factores condicionantes de la masa celular beta. Donath MY et al. Diabetes 2003; 54 (suppl.2): S108

¿ Cómo y cuándo emplear las sulfanilureas?

Terapia combinada con sulfonilureas

5

5,5

6

6,5

7

7,5

8

8,5

9

9,5

HbA1c (%)

Troglitazona Metformina Acarbosa

IncioFinal

Riddle M. Am J Med 2000;108 (6 A): 15S

Tratamiento con Exenatide asociado a AO

-0,95

-0,75

-0,55

-0,35

-0,15

0,05

0,25

%

MET SU MET+SU

Variaciones HbA1c

Placebo Exe(5 ug.bid) Exe(10 ug.bid)

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Kg

MET SU MET+SU

Variación peso

Placebo Exe(5 ug.bid) Exe(10 ug.bid)

*

*

*

*

*

*

*

*

* **

(Seguimiento 30 semanas)

De Fronzo (Diabetes Care 2005;28:1092) Buse (Diabetes Care 2004;27:2628). Kendall(Diabetes Care 2005;28:1083)

Asociación de sulfanilureas e insulina

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

HbA1c(%) Peso(Kg)

SU+INSINS

Meta-analisis (16 RCT)

0.05

Dosis insulina (SU+INS) : ⇓ 11 U./día

Johnson JL et al. Arch Intern Med 1996;156:259

Terapia combinada en DM2 con fracaso a AO(Sulfanilureas + insulina )

5

6

7

8

9

10

11

HbA1c (%)

NPH(noche) Glargina(noche) Glargina(mañana)

IncioFinal

Fritsche A. et al. Ann Intern Med 2003;138:952

0.0002

0.009

Hipoglucemias.NPH(n) :38 % Glargina (n): 23 % Glargina (m) :17 %

Insulina inhalada asociada a AO (sulfanilureas / metformina)

01020

3040

5060

7080

90

% p

acie

ntes

Inhalada+2AO Inhalada 2AO

HbA1c<8%HbA1c<7%

Rosenstock J.et al. Ann.Intern.Med. 2005; 143:549.

Tratamiento DM2 (Consenso EASD /ADA).Diabetologia 2006;49:1711

1.- MF + SU

2.-MF + GZ + SU

3.- MF + SU + Insulina (basal)

Conclusiones

1. Las sulfanilureas (SU) son efectivas en el control glucémico de la diabetes y presentan como efectos secundarios evidentes la hipoglucemia y el incremento de peso.

2. La actividad sobre receptores cardiovasculares (SUR-2 A y Sur-2B) varia con el tipo de SU, siendo menor para gliclazida

3. No está comprobado efecto negativo sobre morbi-mortalidad cardiovascular desde un punto de vista clínico.

4. No muestran acción protectora a largo plazo sobre célula beta, lo que explica los fracasos terapeúticos secundarios.

5. Las sulfanilureas más recomendables son gliclazida y glimepirida

6. Su indicación terapeútica fundamental es la asociación a metformina en un segundo nivel de actuación y ocasionalmente en modalidades de triple terapia

Evitemos que la diabetes “rapte” al individuo

Efectividad a largo plazo de antidiabéticos orales ADOPT Study


Sulfanilureas y riesgo de infarto de miocardio

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

OR

GlimepiridaGliclazidaGlibenclamidaGlipizidaTolbutamida Insulina

(n: 6636. )Comparación con controles no diabéticos (Ajustado para HTA,EPOC, cirrosis,alcoholismo, tratamiento de HTA, de hiperlipemia ,anticoagulación)

Thisted H et al. Metabolism Clininical and Experimental 2006;55(suppl.1)S16-S19

Lugar Estado basal Estímulo Efecto

Glucosa ⇑

SUR-1 SUR-1 SUR-1 SUR-1Célula Beta Insulina ⇑

Isquemia⇓ Consumo energía “Preconditioning”

SUR-2ASUR-2A SUR-2A SUR-2AMiocardio

Isquemia

SUR-2BSUR-2BMúsculo liso vascular

VasodilataciónSUR-2B SUR-2B

Receptores de sulfanilureas (canales KATP dependientes)

Afinidad de secretagogos insulínicos por subtipos de receptores

SUR-1 (células beta)

SUR-2A (miocardio)

Tolbutamida +++ +Glibenclamida ++ ++Glimepirida ++ ++Gliclazida +++ +Nateglinida +++ +Repaglinida ++ ++Mitiglinida ++ ++

(Modificado de Meier JJ et al. Heart 2004;90:9)

SU

MET

SU+MET

*Estudio retrospectivo. N:12272 DM2 tratados con AO.

Mortalidad en diabéticos tipo2 con insuficiencia cardíacatratados con antidiabéticos orales. Eurich DT. Diabetes Care 2005;28:2345.

Porcentaje de pacientes con HbA1c < 7 % a 6 años de seguimiento

Asociación de tratamiento insulínico en pacientes con fracaso terapeútico a sulfonilureas. UKPDS (57).Diabetes Care 2002;25:330