QUIMICA MEDICINAL
Objetivo principal: diseño y descubrimiento de nuevos
compuestos químicos que puedan ser utilizados como drogas.
Drogas en este caso puede considerarse sinónimo de
medicamento.
Involucra:
# Química # Biología
# Bioquímica
# Farmacología
# Matemáticas
# Informática
# Medicina
El diseño de una nueva droga requiere:
-Diseño y síntesis
-Desarrollo de tests biológicos eficaces para comprobar su actividad
-Conocimiento de la naturaleza biológica y química de la enfermedad
DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS
UN POCO DE HISTORIA
*En la antigüedad se ha usado un gran número de productos
naturales para uso medicinal.
Fuentes:
Animal, vegetal y mineral.
*Información disponible a partir del siglo XV con el
advenimiento de la prensa escrita: primeras farmacopeas.
*Siglos XVI, XVII y XVIII mejoraron las comunicaciones y se
comenzaron a publicar efectos tóxicos de algunas preparaciones
*Siglo XIX: extracción de sustancias puras de plantas.
Aislamiento de morfina, cocaína.
*Siglo XX: búsqueda sistematizada de compuestos menos tóxicos
e introducción de sustancias sintéticas como drogas.
Los primeros productos sintéticos eran análogos de otros aislados
en la naturaleza denominados: “Compuestos Líder”
Compuestos Líder: es una molécula prototipo que tiene la
actividad biológica y farmacológica deseada, pero puede tener
también asociadas otras características indeseadas como,
toxicidad, otras actividades biológicas, insolubilidad o problemas
metabólicos.
El primer desarrollo racional de una droga sintética fue realizado por Paul
Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910
combinando síntesis con ensayos biológicos confiables y procediminentos
de evaluación de la droga. Para comparar la efectividad de diferentes
compuestos estableció el índice Quimioterapéutico (I.Q):
I.Q: Dosis mínima curativa /Dosis máxima tolerada
Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sífilis,
tratada en la época con Atoxyl, extremadamente tóxico. Juntamente con
Hata testearon más de 600 productos arsenicales estructuralmente
relacionados y así descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva
en humanos para tratar la enfermedad pero muy tóxica. Sin embargo
utilizada hasta mediados de los años 40 hasta el advenimiento de la
penicilina
H2N As O
OH
ONa
ATOXYL
HO As As
HCl.H2N
OH
NH2.ClH
Arsphenamine (Salvarsan)
La aproximación de Erhlich es aún hoy una de las técnicas que se usan
como base para el descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su Indice
Quimioterapéutico ha sido actualizado para tener en cuenta la variabilodad
de individuos tratados y ahora se denomina Indice Terapéutico (I.T)
I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)
Dosis que produce una respuesta terapéutica efectiva en el 50% de la
muestra testeada (ED50)
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin líder previo y vale la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium PENICILINAS: En 1928 A. Fleming observó que el crecimiento de un hongo verdoso alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impedía el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de la penicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que ocurrió porque una combinación de eventos inigualable se dio simultáneamente. A pesar de que Fleming sugirió que la penicilina podría ser útil como antiséptico tópico, su descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 años más tarde. Esto de debe a dos razones: *El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos. *La declaración de la Segunda Guerra mundial La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 por Sir Robert Robinson en Oxford y Karl Folkers (Merck)
N
S
CO2HO
CH3
CH3
HN HH
O
R
Penicilina V R: PhOCH3Penicilina G R: CH2Ph
Ambas se utilizan aún hoy en el tratamiento de infecciones bacterianas.
LIBRIUM
El primer tranquilizante benzodiacepínico: LIBRIUM [7-cloro-2-
(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina 4-oxido] (2.3) fue
descubierto completamente por el azar.
Leo Sternbach en Roche debía sintetizar una serie de drogas
tranquilizantes.
Debía preparar series de benheptoxdiazinas (2.4). Pero observó que cuando
R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una quinazolina-3-
oxido (2.5) Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie
tenía actividades biológicas interesantes.
Abandonó el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos
productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un último
intento se envió a testear el compuesto que se creyó era 2.5 (X:7-Cl, R1:
CH2NCH3, R2: C6H5 )
Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de
tranquilizantes.
Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la
quinazolina 3-oxido 2.5 sino que era la benzodiacepina-3-oxido LIBRIUM
(2.3), presumiblemente producida en una reacción inesperada del
correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido (2.6) con metilamina de
acuerdo a lo que se observa en el esquema 2.
N
N
O
NHCH3
Cl
2.3
-+
LIBRIUM
N
O
N
R2
R1
X
Y
2.4
X
Y
N
N
O-+
R2
R1
2.5
Esquema 2
N
HN
O
CH2Cl
Cl
CH3NH2
NHCH3
N
N
O
CH2Cl
Cl
N
N
OH
CH2Cl
NHCH3
Cl
N
N
O
NHCH3
Cl
-+
2.6
..
-
N
N
..
+
O
2.3
-+
CH2NHCH3
R2
-
Cl
+
LIBRIUM
CH3NH2
DISEÑO DE NUEVAS DROGAS
INVESTIGACIÓN BÁSICA DEL PROCESO QUE PROVOCA LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS
CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS PROCESOS BIOQUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS
EQUIPO ENTRENADO PARA DECIDIR EN QUÉ ETAPA CONVIENE INTERVENIR PARA
LOGRAR EL RESULTADO DESEADO
DECISIÓN DEL EQUIPO DE QUÉ ESTRUCTURA ES ADECUADA PARA SER CONSIDERADA COMPUESTO LIDER
DISEÑO DE UN CAMINO SINTÉTICO PARA PRODUCIR EL COMPUESTO LÍDER
SÍNTESIS DE ANÁLOGOS
TESTS BIOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS EFICIENTES
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
ESTEREOQUÍMICA Y DISEÑO
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR)
RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
CUANTITATIVA (QSAR)
QUÍMICA COMBINATORIA
DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA
Es bien conocido que la forma de una molécula es uno de los factores más
importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en
cuenta en el diseño de análogos.
Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en
una estructura mientras otros la hacen más flexible.
Otras estructuras dan estereoisómeros que pueden exhibir diferentes grados
de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados.
Analizaremos en detalle las siguientes características de las moléculas que
queremos modificar:
Grupos estructuralmente rígidos
Conformaciones
Cambios de tamaño y forma
Introducción de nuevos sustituyentes
Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto líder
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS Los grupos que son estructuralmente rígidos son: los grupos insaturados de todo tipo y los anillos saturados. Los primeros incluyen: ésteres y amidas así como sistemas alifáticos
conjugados y sistemas aromáticos y heteroaromáticos cíclicos.
La unión de esas estructuras rígidas a los sitios blanco pueden dar mucha
información sobre la forma de ese sitio así como de la naturaleza de la
interacción entre el sitio y el ligando.
Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para determinar la
conformación asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas
veces para fijar la misma
CHN
CC
H
H C
HHCH3
H
Selegiline (MAO Inhibitor)
H3CC
O
H
N
H
O CH3CH3
CH3
1-Ethoxycarbonyl-2-trimethylaminocyclopropane (acetylcoline mimic)
C
NH2
O O N(C2H5)
Procaine (local anaesthetic)
H3CC
O
H
N
H
O CH3CH3
CH3
Acetylcholine
CONFIGURACIÓN
La presencia de isómeros ópticos y geométricos implica sectores
rígidos en la molécula.
Debido a que los estereoisómeros tienen diferentes formas,
aquellos que son biológicamente activos frecuentemente exhiben
diferencias en su potencia o actividad.
Estas variaciones farmacológicas son más evidentes y
pronunciadas en el caso de que haya un centro estereogénico
presente. Como consecuencia de ello es necesario en la actualidad
hacer tests biológicos a los estereoisómeros aislados de cada
droga que se sintetiza.
También se modifican otras propiedades físcoquímicas como:
Absorción, metabolización y eliminación.
Ejemplos:
O
H3C OH
CCH
(-) Norgestrelse absorbe por vía bucal y vaginal2 veces más rápido que su enantiómero
O
H3C OH
CCH
(+) Norgestrel
Ph
CH3
OCl
Cl
HOOCCH2O
CH3
Ph
OCl
Cl
HOOCCH2O
R-IndacrinoneS-Indacrinone
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto
líder y sus análogos puede usarse para determinar las partes de la estructura
del compuesto líder que son responsables de sus propiedades biológicas
llamadas: FARMACÓFORO y también de sus efectos adversos.
Esta información es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan
*mejor actividad (optimización de su SAR)
*diferente actividad de drogas existentes
*menos efectos secundarios indeseados
*mejores formas de administración a los pacientes
Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios en la
estructura de un compuesto LIDER, asegurándose de mantener su
actividad. Se sintetizan un gran número de análogos y se prueban sus
actividades.
CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES
CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN
DEL COMPUESTO LÍDER. ISÓSTEROS
CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO
El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las
siguientes maneras:
i) Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos
ii) Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación
iii) Introduciendo o removiendo un anillo
i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos:
Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.
Observamos la figura 2.6 (a). Se cree que el aumento de la actividad por
aumento del número de metilenos es atribuída al aumento de la solubilidad
en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a través de las
membranas.
Por el contrario, una disminución de la actividad (observar fig 2.6.b ) con el
aumento en el número de grupos metilenos es atribuída una disminución de
la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en
agua puede resultar en una pobre distribución de los mismos en medio
acuoso así como la posibilidad de que queden atrapados en la porción
lipídica de las membranas. También el aumentar el número de metilenos se
observa la formación de micelas. Las micelas forman grandes agregados
que debido a su tamaño no pueden unirse a sitios activos ni receptores.
i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos (cont)
La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños , la
sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la
potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el
antipsicótico CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el
antidepresivo CLOMIPRAMINE
N
S
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CHLORPROMAZINE
N Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CLOMIPRAMINE
ii) Aumento o disminución del grado de insaturación La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las
moléculas, lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de
adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.
La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una
molécula . Si además se observa isomería geométrica los
isómeros E y Z pueden tener diferentes actividades como ya
hemos visto en la tabla 2.1
El reemplazo del átomo de S de las drogas antipsicóticas del tipo
PHENOTHIAZINE por un puente HC CH da el
antidepresivo dibenzacepínico PROTRIPTYLINE.
N
S
N
R H3CHN(H2C)3
Phenothiazine Drugs PROTRIPTYLINE
El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más activo
O
HOC
HOH2CO
OH
CORTISOL
O
HOC
HOH2CO
OH
PREDNISONA
iii) Introducción o remoción de anillos: La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el tamaño total del análogo con efectos impredecibles: El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga a su
blanco de acción.
EJEMPLOS:
Introducción de anillos grandes
El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam
ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria
aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo
hidrofóbico en el sitio activo de esta enzima
NH
OH3CO
H3CO
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactamantidepresivo
NH
OO
H3CO
ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces másactivo .
Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a
un doble enlace carbono-carbono
NH2NH2
TRANYLCYPROMINEantidepresivo más estable
1-amino-2-phenylethene
Incorporación de heterociclos
N
S
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CHLORPROMAZINEantipsicótico
N
S
Cl
CH2CH2CH2
PROCHLORPERAZINEactividad antiemética con reducida actividad neuroléptica
N N CH3
Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros
OCH3
CH3H2COCHN
Benzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)
OCH3
CH3H2COCHN
2-Phenylbenzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)
OCH3
CH3OCHN
Diphenylpenicilinresistente a beta-lactamasas
Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos
Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos
en su estructura lo que hace muy complicada su síntesis. Se han
diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y
eliminar los anillos que pudieran estar de más
CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN
a) Grupos metilo
b) Halógenos
c) Hidroxilos
d) Grupos básicos
e) Acidos carboxílicos y Sulfonas
f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre
GRUPOS METILO
La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la facilidad de absorción de un análogo a una membrana biológica, pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso intracelular. Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P mayor lipofilicidad. Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes en aceite de oliva/agua. Compuesto Estructura P Análogo Estructura P _____________________________________________________
Benceno 135 Tolueno CH3
490 Acetamida CH3CONH2 83 Propionamida CH3CH2CONH2 360 Urea NH2CONH2 15 N-metilurea CH3NHCONH2 44
La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:
ON
CH H
H
O N. .
. .
Diphenylhydramine,antihistamínico
o-Methyl analogue
impedimento estérico entre H y pares de electrones libres, no exhibe actividad antihistamínica
ON
HH3C
. .. .
p-Methyl analogue, 3.7 veces más activo
La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales:
i) Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de detoxificación)
C4H9NHCONHSO2 CH3
Oxidación C4H9NHCONHSO2 COOH
Tolbutamidaantidiabético
Metabolito menos tóxico
ii) Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos
a átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo unidos a otros heteroátomos pueden tambén demetilarse. Estas transferencias de metilos están asociadas a efectos tóxicos, sobre todo carcinogénicos
iii) Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de
un compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando así una tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en los casos en que sea necesario.
Ejemplo:
HS NH
HN SH
S
S
NABAN, agroquímico
NN
CS
CS HS N
N SH
S
S
Metabolito activo de Naban
CH3
CH3
derivado N-metilado, inactivo También pueden reducir los efectos colaterales indeseables Ejemplo:
HO NHCOCH3
PARACETAMOLanalgésico, hepatotóxico
H3C
H3C
o,o-dimetil-análogo,hepatotoxicidad reducida
HO NHCOCH3
HALOGENOS
La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más lipofílicos y menos solubles en agua. Se usan para aumetar la permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una indeseable tendencia a acumularse en los tejidos adiposos. Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos. El enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros halógenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar en la tabla periódica Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución. Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído es más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado voluminoso, impone en la posición orto , restricciones estructurales que lo hacen más activo
Cl Cl
N
NHHN
CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1
N
NHHN
Cl
Cl
ED20: 3.00 mgKg-1
GRUPOS HIDROXILO
La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo vcentro capaz de formar encaces puente hidrógeno que pueden ser muy importantes en la unión a sitios activos Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une más efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no hidroxilados
NNNHCH2CH2 N O
MINAPRINE
NNNHCH2CH2 N O
OH
ANÁLOGO o-Hidroxilado
La introducción de grupos hidroxilo también provee de un centro que en el caso de los fenoles puede actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen propiedades narcóticas Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vías metabólicas que pueden colaborar en la detoxificación de las drogas administradas.
GRUPOS BASICOS
Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas. Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto más básico es el compuesto, más capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de atravesar las membranas lipídicas.
N
H+
N H+
Todo tipo de aminas
R NH2
NH
R NH2
NH2
+
Amidinas
Guanidinas
HN NH2
NH
RHN NH2
NH2
R
H+
H+
La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno.Fig (a). Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de acción Fig (b)
C
O
OH
O
NH
H. .
. .
H
a)
C
O
O
NH
H
b)
Target siteTarget site
H
+
_
ionic bond
ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS
Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas activas puede cambiarles mucho la actividad
OH
FENOLantiséptico
OH
COOH
ACIDO SALICILICOanalgésico, antiinflamatorio
NH2
FENILETILAMINAsimpaticomimético
NH2
COOH
FENILALANINAsin activ.simpaticomimética
Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas
TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE
En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de
SAR de líderes, porque son rápidamente metabolizados por
oxidación.
SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO
SE NECESITAN AGENTES QUELANTES
CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN EL
COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS
La elección de los grupos que se van a sustituír depende de los
objetivos del diseño-
Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS
ISOSTEROS:
Son grupos que exhiben algunas similaridades en sus propiedades
químicas y/o físicas, como consecuencia de ellas pueden tambiñen tener
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas similares.
ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS
QUÍMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN
IDÉNTICAS CAOPAS EXTERNAS DE ELECTRONES.
ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR
GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES,
ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISÓSTEROS
EJEMPLOS DE DROGAS DESCUBIERTAS POR REEMPLAZOS ISOSTÉRICOS
N
NN
N
OHH
HIPOXANTINE
N
NN
N
SHH
6-MERCAPTOPURINE
N
N O
H
H
O
H
N
N O
H
H
O
F
URACILO FLUOROURACILO
N
S
R
N
R
PHENOTHIAZINE DRUGS DIBENZAZEPINE DRUGS
Ex: Protriptyline (VIVACTIL)
N
H3CHN(H2C)3
VIVACTIL
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