Rosa M. Suárez; 14/02/2013 1
Estudio sistemático de diversos modelos estructurales Estudio sistemático de diversos modelos estructurales sencillos basados en cationes quinolizinio. sencillos basados en cationes quinolizinio.
Síntesis de librería, estudio de propiedades intercalantes ADN Síntesis de librería, estudio de propiedades intercalantes ADN y evaluación de potencial actividad biológicay evaluación de potencial actividad biológica
Seminario de Equipo Heterobetaínas
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 2
N
X
R+ Y
N
R+
Y
Cationes heteroaromáticos
Cationes tipo azolio
Heterociclos de 5 miembros
Cationes tipo azolio
Heterociclos de 6 miembros
- Presentes en productos naturales
- Colorantes fluorescentes
- Surfactantes catiónicos
- Biocidas
- Compuestos antiproliferativos
- Líquidos iónicos …
- Presentes en productos naturales
- Compuestos antiproliferativos (1984)
- Inhibidores de proteínas quinasas de la familia CKII (1997)
- Colorantes fluorescentes (2005)
Cationes tipo quinolizinio
Biciclo, 2 de 6 miembros, N+-cabeza de puente
N
N
H
_X
+
Ej. cationes indolo[2,3-a]quinolizinio
N
X+
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 3
Productos naturales con motivos quinolizinio(heteroaromáticos, cationicos, N+ cabeza de puente)
N
X+
Quinolizinio
N Me
MeO
MeO
OMe
OMe
Cl+
Coralyne
NR
1
R2
+
Protoberberine alkaloids
X N
OMe
O
O
OMe
Cl+
Berberine
N
N
H
_X+
Indolo[2,3-a]quinolizinio
N
CO2
Et
NH
Flavocarpine
+
_
N
Et
Et
N
H
_Br+
Flavocorylene
N
N
Sempervirine
+
_
N
N
Et
MeO
N
Me
Me
OH
H
H
+
+
Afrocurarine
N
N
HN
NH
_X
+
Villagorgin B
1. Vaquero, Juan J.; Alvarez-Builla, J. Heterocycles Containing a Ring-Junction Nitrogen in Modern Heterocyclic Chemistry. Julio Alvarez-Builla, Juan J. Vaquero and Jose Barluenga Eds. 2011, WILEY-VCH Verlag, vol. 4, cap. 22.
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 4
Precedentes Grupo: quinolizinios con interés farmacológico
Etapa clave de la síntesis.
- Condensación de Westphal (mecanismo desconocido, fuertemente dependiente de la sal de cicloimonio de
partida, del compuesto 1,2-dicarbonílico, base, disolvente, temperatura …).2
- Condensación de Westphal intramolecular.3
- Condensación de Westphal en fase sólida.4
- Reacciones de metátesis.5
2. Como referencia en nuestro grupo : “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH.
3. “ Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN via condensación de Westphal inter- e intramoleculr”, tesis del Dr. Valentín Martínez. Noviembre 1999, UAH.
4. “Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Enrique J. Benito. Abril 2004, UAH.
5. “Síntesis de quinolizinio y cationes análogos por reacción de metátesis”; tesis de la Dr. Ana Nuñez. Marzo 2006. Posteriores trabajos de tesis de Beatriz Abarca, Raúl Custodio…
NX
R
R1
R1
CH2R
NXH
O
O
R1
R1
CH2R
NAr
++
R =H, EWG
N-Alkylation or
N-Amination Base
X=NH, CHCO2Et
Westphal, O.; Jahn, K.; Heffe, W. Arch. Pharm. 1961, 294, 37-45.J. J. Vaquero, J. Alvarez-Builla, Adv. Nitrogen Heterocycles, 2000, 159-245
NX
R
R1
R1
CH2R
NXH
O
O
R1
R1
CH2R
NAr
++
R =H, EWG
N-Alkylation or
N-Amination Base
X=NH, CHCO2Et
Westphal, O.; Jahn, K.; Heffe, W. Arch. Pharm. 1961, 294, 37-45.J. J. Vaquero, J. Alvarez-Builla, Adv. Nitrogen Heterocycles, 2000, 159-245
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 5
Objetivo : interés farmacológico.
- Síntesis de estructuras “grandes” por condensación de Westphal. Estudio intercalación o bisintercalación ADN en algunos de los ejemplos.
- Síntesis de un número limitado de dímeros simétricos, unidos a través de una cadena tipo diamida, 6,4 diamina (cuaternaria), 6,4 o alquino.2 Estudio intercalación ADN.6
2. “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH.
3. “ Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN via condensación de Westphal inter- e intramolecular”, tesis del Dr. Valentín Martínez. Noviembre 1999, UAH.
4. “Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de-carbolina”; tesis del Dr. Enrique J. Benito. Abril 2004, UAH.
5. “Síntesis de quinolizinio y cationes análogos por reacción de metátesis”; tesis de la Dr. Ana Nuñez. Marzo 2006. Posteriores trabajos de tesis de Beatriz Abarca, Raúl Custodio…
6. “Nuevos agentes intercalantes sobre ADN: derivados de pirido [1,2-a] y piridazino [1,6-a] bencimidazolio”; tesis del Dr. Joaquín Pastor. Octubre 1994, UAH; “Nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Andrés Molina. Mayo 1995, UAH; y, más recientemente, ref. 4.
7. “Desarrollo y validación de nuevas metodologías para la caracterización de la interacción de ligandos con ADN. Estudio de la unión de cromóforos catiónicos heteroaromáticos con potencialidad intercalante”; tesis de la Dr. Verónica García. Julio 2009.
Resultado : trabajos (tesis, publicaciones, …)
- Estructuras funcionalizadas con interés como intercalantes de ADN.
Precedentes Grupo: quinolizinios con interés farmacológico
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 6
1. “Nuevos agentes intercalantes sobre ADN: derivados de pirido [1,2-a] y piridazino [1,6-a] bencimidazolio”; tesis del Dr. Joaquín Pastor. Octubre 1994, UAH 2. “Nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Andrés Molina. Mayo 1995, UAH.3. “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH.4. “Síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN derivados de -carbolina”; tesis del Dr. Enrique J. Benito. Abril 2004, UAH.
Precedentes Grupo : Estructuras
N
N+
z
O
NH
N
N+z
ONH
X-
X-
n
N
N+
N
N
N+N
X-
X-
N+
N
N+z
N+
N
N+
z
H
H
H
H
X-
X-
n N+
N
N+
N
H
H
H
H
N+N
R'
R'
N+
NR'
R'
R
R
X-
X-
n
N+
ONH
NH
N+
NH
NHO
n
X-
X-
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 7
N
N+z
R
X-
Z = N, CCO2EtR = función de la cadenaunión deseada en dímero
NH
N+R
X-
N
R''
N+N
R'
R'
R
X-
Precedentes Grupo : Estructuras
N+
N
N+
N
H
H
H
H
N+N
R'
R'
N+
NR'
R'
R
R
X-
X-
n
N
N+
N
N
N+N
X-
X-
N+
N
N+z
N+
N
N+
z
H
H
H
H
X-
X-
n
N
N+
z
O
NH
N
N+z
ONH
X-
X-
n
N+
ONH
NH
N+
NH
NHO
n
X-
X-
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 8
N
N+z
R
X-
Z = N, CCO2EtR = función de la cadenaunión deseada en dímero
N
R''
N+N
R'
R'
R
X-
NH
N+R
X-
Estructuras “base”
N+
N
N+
N
H
H
H
H
N+N
R'
R'
N+
NR'
R'
R
R
X-
X-
n
N
N+
N
N
N+N
X-
X-
N+
N
N+z
N+
N
N+
z
H
H
H
H
X-
X-
n
N
N+
z
O
NH
N
N+z
ONH
X-
X-
n
N+
ONH
NH
N+
NH
NHO
n
X-
X-
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 9
Objetivos de nuestro proyecto
Síntesis + sencillos → ¡Compuestos no descritos!
- Selección de compuestos 1,4-dinucleófilos más SIMPLES: revisión de precedentes equipo.
› Síntesis de sales de cicloimonio (N+-NH2 y N+-CH2CO2Et).
- Condensación de Westphal (“end-game” series) con el 1,2-dicarbonílico más sencillo : DODO.
› Optimización.
Estudio sistemático de intercalación de ADN en función de la heterobetaínay evaluación de la actividad biológica de los productos.
Ensayos de Intercalación con el ADN → ¡No hay estudio sistemático!
- Estudio de las propiedades de intercalación de ADN : screening “homogéneo” de los compuestos preparados (mismas condiciones método: análisis de curvas de fusión interacción ADN-comp).
› Identificación de la “serie sencilla” más intercalante. → Diversificación.
- Evaluación de la posible selectividad por ácidos nucleicos (AT o GC).
Potencial actividad biológica, fluorescencia …
- Estudio de potencial actividad de los compuestos por citometría de flujo (colaboración ?)
- Posible interés como colorantes fluorescentes.
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 10
Estudio homogéneo del potencial intercalante
Métodos para estudiar la interacción selectiva con ADN
“Footprinting”
Calorimetría
Espectroscopía RMN
Cristalografía de rayos X
Desplazamiento de la fluorescencia, FID (“Fluorescent Intercalator Displacement”)
→ Análisis de curvas de fusión interacción ADN – compuesto. Prof. Alberto Domingo.
Librería de productos (≠ heterobetaínas sencillas)
Intercalantes
de ADN
Ensayo de selectividadde secuencia ADN
(preferencia AT vs GC)
Ensayo deIntercalacióncon el ADN
Selectividad
vs estructura
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 11
8. A. Domingo, V. García, Juan J. Vaquero, A highly sensitive and miniaturized fluorescence-based DNA melting assay for DNA-binding ligand screening and profiling, PCT/ES 210000264, 2010.
Melting curve analysis of FRET-labeled DNA
Nuevo método determinación selectividad por secuencia de ADN
“FRET-labeled DNA melting assay” Ensayo basado en curvas de disociación térmica de ADN 8
→ Ventajas vs métodos tradicionales:
Rápido
Bajo coste
Altamente reproducible
Muy poca cantidad de muestra
Aplicable a alto número de muestras (HTS)
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 12
Librería compuestostipo quinolizinio
Ensayo deintercalación ADN
IntercalantesADN
Ensayofluorescente
Compuestosfluorescentes
Selectividaden función de
estructura
“DNA dyes”Colorantes ADN
RT-PCR
Teñidode células
Ensayoantiproliferativo
Potential antitumoral
Interés de los compuestos sintetizados
Ensayo de selectividadsecuencia ADN
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 13
Síntesis librería: compuestos “sencillos”
NXH2
YH2
R1
R2
O
O
N+
Y
X R1
R2
het
X = N, C-GEAY = NH2, C-R
+base
het
H
H
O
O
glioxal
O
O OH
OH
DODO
Compuesto 1,2-dicarbonílico más sencillo : glioxal → 1,4-dioxano-2,3-diol = “DODO”,9 equivalente sintético (anh)
Etapa final común en síntesis de series : Condensación de Westphal..
Sales de alquil/amino cicloiminio más sencillas:
› Aminación (NH2,con MSH) o alquilación (CH2GEA = éster, acilo, nitrilo, … → CH2CO2Et, decarbox.)
› YH2 → CH3
› Parte del heterociclo → quimioteca del equipo (mín. 3 ciclos, ?).7
9. Angew. Chem.- Int. Ed. Eng. 1989, 588; J. Org. Chem. 1991, 4858.10. MSH = O-hidroxilaminomesitilensulfonilo.7. “Desarrollo y validación de nuevas metodologías para la caracterización de la interacción de ligandos con ADN. Estudio de la unión de cromóforos catiónicos heteroaromáticos con potencialidad intercalante”; tesis de la Dr. Verónica García. Julio 2009.
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 14
NH
N+
R
R = NH2, CH2CO2Et
Revisión de quimioteca del equipo: selección sales de cicloiminio
Sales de benzoimidazolio y naftoimidazolio Sales de-carbolinolio
Sales de-carbolinoliosSales de pirrolopirazinio
Sales de pirrolopirimidinio Sales de perimidinio
NH
N
NH2
+
Sal de-carbolinolio
NH
N+
R
R = NH2, CH2CO2Et
NH
N+
R
R = NH2, (CH2CO2Et)
N
N+NH2
N
N+
R
R = NH2, CH2CO2Et
NN
+
R
R = NH2, CH2CO2Et
N
N+
R
R = NH2, CH2CO2Et
N
N+
R
R = NH2, CH2CO2Et
16 compuestos
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 15
Trabajo realizado: serie benzoimidazolio y naftoimidazolio
Preparación de O-hidroxilaminomesitilensulfonato (MSH) a escala multigramo.11
Naftoimidazolio
S OOO
NO
O
NOH S OO
Cl
S OOO
NH2
+Et3N (1.1eq)
DMF, 0ºC 30 min
(1.1eq)
HClO4 , 0ºC
1,4-dioxane20 min
MSH
rso-029(62% global)
O-(mesitilensulfonil)-acetohidroximato de etilo
N
N+NMSTS-
√ Quimioteca: EBM-007
Benzoimidazolio
NH
N
N
N
CH3
1) NaH (60%, 1.1eq), THF 0ºC
2) MeI (1.2eq), 0ºC a t.a. 1h
rso-030, 04090% rdto.(cromatog.)
11. Synthesis 1977, 198, 53; proced.exp. N-aminación con MSH nuestro equipo: Tetrahedron 1991, 47(35), 7329-7342; J. Org. Chem. 1999, 64(11), 3907-3915.
N
N+NH2
CH3
S OOO
MSH (rso-029-s, 1.2eq)
CH2Cl2, 0ºC t.a. 8h
rso-03384% rdto.(precipitado)
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 16
Trabajo realizado: serie benzoimidazolio y naftoimidazolio
N
N+NH2
CH3
S OOO
O
O OH
OH
N
N+N
CH3
S OOO
Et3N (1.2 eq), DMF, 70ºC
(1.2 eq), 70ºC 2h
rso-03484% rdto. (sólido marrón,precip.)
Condensación de Westphal.
3. “Aplicación de la condensación de Westphal para la síntesis de nuevos agentes intercalantes de ADN”; tesis del Dr. Jorge G. Siro. Julio 1998, UAH. Para la optimización, hace un estudio factorial en dos niveles y para condiciones óptimas sigue el método “simplex básico” descrito en Carlson, R. “Design and optimization in organic synthesis” Elsevier, Amsterdam 1992, 89.12. Publicadas por el equipo en Tetrahedron 2000, 56, 2469-2472.
Tesis Dr. Jorge G. Siro y publicación del equipo: optimización de condiciones de reacción entre compuesto 1,2-dicarbonílico sencillo y un sustrato “modelo” (N-amino-2-picolina).3, 12 Parámetros considerados :
› Equivalentes sintéticos: glioxal acuoso, dihidrogenosulfito de glioxal, DODO / nº eq = 1-3
› Base: Et3N, NaOAc, K2CO3, KOH / nºeq.: 0.2-2
› Disolvente: EtOH, acetona, THF, CH2Cl2, DMF
› Temperatura reacción: 30 hasta 80ºC
→ Condiciones optimizadas (una sal de cicloiminio): 1.2 eq DODO, 1.2 eq Et3N, DMF, 70ºC 12
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 17
Trabajo realizado: series - y -carbolinas
-carbolina
-carbolinas
NH
N
NH
N+
NH2
Comercial
MSH (rso-029-s, 1.2eq)
CH2Cl2, 5ºC a t.a. 5h
rso-03294% rdto. (precipit.)
MSTS-
Et3N (1.2eq), DMF, 70ºC
DODO (1.2eq), 70ºC, 3h
NH
N+
NMSTS-
√ Quimioteca: PVL-027
NH
N+
N
rso-035, marrón claro68% rdto. (cromatog.)
[>purif. pdte]
MSTS-
NH
N
NH
N+
CO2Et
BrCH2CO2Et (1eq)
acetona, reflujo, 16h
rso-04687% rdto. (precipit.)
Br -
NH
N+Et3N (1.2eq), DMF, 70ºC
DODO (1.2eq), 70ºC, 3h
rso-056, verde oscuro40% rdto. (precip.)
[>purif. pdte]
MSTS-
Síntesis -carbolina N+-aminada
Síntesis -carbolina N+-alquilada
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 18
Trabajo realizado: series -carbolinas
Ensayo por microondas (doméstico). rso-017.13
Síntesis 4-cloro-2-metilpiridina
N N+
O
N+
O
NO2
N
Cl
H2O2 30%
AcOH, 75ºC, 16h
HNO3 60%
H2SO4, 95ºC, 8h
rso-001-s80% rdto (precip.)
rso-00469% rdto
(aceite anaranjadobajos p.f/p.ebull.)
1) PCl3, CH2Cl2, 0ºC (+1h reflujo)
2) AcCl, CH2Cl2, t.a. 16h
NH
NN
N
Cl
NN
N
N
NH
N
NH
N
+
ondasH4P2O7 (8eq)
ondas, 6minX
intermedio aislado
+160Watts
7min
rso-004(1 equiv)
Ensayo calentamiento convencional. rso-028.13
13. Publicado por el grupo en Tetrahedron Lett. 1993, 34(16), 2673-2676.
Más tiempo de irradiación (rso-019): no producto.
Calibración equipo necesaria ?
NH
NN
N
Cl
NN
N
N
NH
N
NH
N
+H4P2O7 (8eq)
X +150ºC
150ºC
rso-004(1.2 equiv)
Síntesis heterociclo: sustitución benzotriazol + descomposición
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 19
Trabajo realizado: series -carbolinas
NN
N
N
NH
N
NH
N
H4P2O7 (8eq)
165ºC, 2h30minX
intermedio aisladorso-048c+50c
+
rso-060
rso-061
Repetir con H3PO4 (+ cantidad) y continuar/finalizar síntesis
NH
N
NH
N
NN
N
N
+
80% conversión (purif. adicional)
65 mg !!
H3PO4 (8eq)
158ºC, 2h30min
intermedio aisladorso-048c+50c
1) Separac. cromat.(Rf isóm-1-metil/ Rf int)
2) N-aminac./ N-alquilac.
3) Westphal
Descomposición triazoderivado intermedio + ciclación = -carbolina. La nomenclatura … inorgánica !!
Publicación del equipo13 - texto: “with pyrophosphoric acid”
› Ácido pirofosfórico (ácido difosfórico): H4P2O7; Aldrich, Fluka, Acrôs …CAS [2466-09-3]
Publicación del equipo13 - esquemas: H2P2O7 → ??
› Ensayo con ácido polifosfórico (ácido ortofosfórico, ácido fosfórico(V)): H3PO4 CAS [7664-38-2]
13. Publicado por el grupo en Tetrahedron Lett. 1993, 34(16), 2673-2676.
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 20
Repetir con H3PO4 (+ cantidad) y continuar/finalizar síntesis
Trabajo a realizar: series -carbolinas
NH
NN
N
Cl
N
N
N
N
NH
N
NH
N
H3PO4 (8eq)+ +
150ºC
158ºC
rso-004(1.2 equiv)
N-amin.
N-alquil.
N-amin.
N-alquil.
Westphal
Westphal
Westphal
Westphal
N
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 21
Trabajo realizado: series pirrolopirazinio
NH Cl
NH3+ NNH2
NNH
O
TBASH (3%)NaOH (5eq)
Cl -(1eq)
Ac2O
AcOH, t.a. 16h
CH3CN, 85ºC 18hrso-003
82% rdto. (cromatog.)
N N
POCl3 (exc.)
106 ºC, 2h
rso-00782% rdto. (precip.)
N N
N NPd/C 30%
m-xylenes, 140ºC, 8h
rso-036; sólido amarillo75% rdto. (cromatog.)
N NN N
+NH2
NN
+
N
MSH (rso-044-s, 1.2eq)
CH2Cl2, 5ºC a t.a. 5h
rso-04968% rdto. (precip.)
Et3N (1.2eq), DMF
DODO (1.2eq)70ºC, 1h
MSTS-MSTS-
rso-053, marrón en proceso(purif/rdto?)
N NN N
+
CO2Et
NN
+
rso-04756% rdto. (precip.)
Et3N (1.2eq), DMF
DODO (1.2eq)70ºC, 1h
rso-056, rojo brillanteen proceso
(87% conv: purificar)
BrCH2CO2Et (1eq)
acetona, reflujo, 16h
Br -
Br -
Síntesis heterociclo precursor
Síntesis pirrolopirazinio N+-aminado
Síntesis pirrolopirazinio N+-alquilado
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 22
Trabajo realizado: series pirrolopirimidinio
› rso-005; 2 eq fenilendiam., calent. 30 min → no producto
› rso-006; 1 eq fenilendiam., calent. 4h → no producto
› Importancia orden adición: Tetrahedron Lett. 2006, 47, 799-801 - (no se llegó a probar).
Síntesis heterociclo precursor; condiciones Dña Patricia Sánchez Alonso. √
NH2
NH2
OMeO OMe NH
N
O
N
N+1) AcOH, 120ºC, 30 min
2) Ac2O, AcOH, t.a.X
POCl3
reflujo
NH2
NO2OMeO OMe
N
NO2
N
NH2+AcOH
(1.1 equiv)
120ºCaprox. 1h
rso-06668% (cromatog)
N2H4·H2O (50%,4eq)5h
Pd/C 10% (0.05eq)EtOH, 0ºC a t.a.
rso-07085% (cromatog)
N
NH
O
N
N
O
O
N
NH2
N
N
Ac2O (20 eq)
AcOH (35 eq)120ºC, 30 min
rso-076(cromatog)
+
POCl3 (5mL/mmol)
120ºC, 3hrso-079
65% global (cromatog.)
Síntesis heterociclo precursor; condiciones tesis del Dr. Valentín Martínez, 1999 4 – No reproducible ?
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 23
Trabajo realizado: series pirrolopirimidinio
N
N
N
N+
NH2
MSH (rso-044-s, 1.2eq)
CH2Cl2, 5ºC a t.a. 4h
rso-08970% (precip.)
Westphal
MSTS -
N
NN
N+
CO2Et
BrCH2CO2Et (1.1eq)
acetona, reflujo, 3h30min
rso-090en proceso
WestphalBr-
Síntesis pirrolopirimidinio N+-aminado
Síntesis pirrolopirimidinio N+-alquilado
N
N+
N
MSTS-
N
N+
Br-
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 24
Trabajo realizado: series perimidinio
NH2
NH2
NH
N
N
N
1) Ac2O(1.2eq), Et3N (1.2eq) CH2Cl2, 0ºC, 5h
2) POCl3 (5eq), 0ºC t.a., 16h
rso-02769% (cromatog.)
1)NaH 60% (1.1eq), THF, 0ºC
2) MeI (1.2eq), 0ºC t.a. 4h
rso-04180% (cromatog.)
Síntesis perimidinio N+-aminado
Síntesis heterociclo precursor
N
N
N
N+ NH2MSH (rso-044-s, 1.2eq)
CH2Cl2, 0ºC a t.a.15h
rso-051, amarillo 70% (precip.)
Westphal
MSTS-
N
N+ N
MSTS-
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 25
N
N
N
N+
CO2EtBrCH2CO2Et (1eq)
acetona, 56ºC, 16hX
BrCH2CO2Et (1.5eq)
EtOH, 80ºC, 2díasX
rso-052 (s.m.)
Br -
rso-068 (s.m.)
BrCH2CO2Et (1.5eq)
EtOH/DMF (3:1)ondas,
160ºC 1h + 185ºC 1h
X rso-073 (s.m.)
Trabajo realizado: series perimidinio
NH
N
NH2
NH2
N
N CO2Et
1) BrCH2CO2Et (1eq)
acetona, reflujo, 16h
2) Metilación:MeI, MeO3
+BF4-, ...
3) Westphal
Síntesis perimidinio N+-alquilado
Propuesta: invertir orden de alquilaciones.
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 26
Trabajo realizado: vista general
Naftoimidazolio
Benzoimidazolio
-Carbolina
-Carbolinas
√ Quimioteca: EBM-007
N
N+NMSTS-
N
N+NMSTS-
NH
N+
N
MSTS-
NH
N+
NMSTS-
N
N+
Br-
NH
N+
Br-
-Carbolinas
NH
N
NH
N
+
(purif. adic.)65 mg !!
PirrolopiraziniosN
N+
NMSTS-
NN
+
Br -
Pirrolopirimidinio
Perimidinio
√ rso-034-s
√ Quimioteca; PVL-27
√ rso-053-s+Purif. pdte.
√ rso-056-s+Purif. pdte.
√ rso-089-sWestphal pdte.
√ rso-035-B+Purif. pdte.
√ rso-051-sWestphal pdte.
X Pdte.N-alquil; Westphal
√ rso-056-B+Purif. pdte.
√ rso-061-B
Repetir (+cantidad); separ.isóm.; N-amin/N-alquil.; Westphal N
H
N+
Br-
NH
N+N
MSTS-
NH
N+N
MSTS-
NH
N+
Br-
N
N+
NH2
MSTS-
√ rso-090-BPdte.Rdto.;Westphal
N
N+
CO2Et
Br-
N
N+ NH2
MSTS-
N
N+
N
MSTS-
N
N+
Br-
N
N+
CO2Et
X-X Pdte.N-alquil; N-metil.;Westphal N
N+ N
MSTS-
N
N+
X-
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 27
Trabajo en proceso
1 Completando la síntesis de librería.
- Concluir síntesis de los productos indicados (sales de cicloiminio + Westphal).
- Mayor purificación de algunos compuestos finales.
› Trituración y lavados de los productos crudos.
› Purificación por filtración sobre sílice o cromatografía de intercambio catiónico.
2 Condensación de Westphal. Optimización en función de la sal de cicloiminio.14
› Para cada tipo de sal de cicloiminio. Condiciones tipo seleccionadas:
√ 1. DODO (1.2 eq), Et3N (1.2 eq), DMF, 70ºC; Siro: Tetrahedron 2000, 56, 2469-2472.
√ 2. DODO (1 eq), NaOAc (anh, 1 eq), acetona, 56ºC; Tetrahedron 1991, 47(35), 7329-7342.
3. DODO (1.1 eq), Et3N (1.1 eq), EtOH (t.a. o refl.); Dña. Patricia Sánchez Alonso.
14. No pretende ser una optimización “completa” (requeriría más tiempo –fin contrato-).
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 28
Trabajo por hacer
1 Completar la síntesis y pendiente toda la caracterización de productos.
› Intermedios no descritos.
› Casi todos los productos finales (nuevos).
2 Informes.
› Informe de mi labor desempeñada para el vicerrectorado de investigación UAH.
› Informe grupo: Parte experimental completa para el equipo.
Agradecimientos
Prof. Juan Jose Vaquero / Prof. Julio Álvarez-Builla
Prof. David Sucunza
Demás profesores y compañeros del equipo heterobetaínas
Financiación : Contrato postdoctoral del programa propio de la UAH
Rosa M. Suárez; 14/02/2013 29
Seminario Grupo Heterobetaínas Dept. Química Orgánica II