CURSO DE ACTUALIZACION EN ENDOCRINOLOGIA
AO 2009
SINDROME DE CUSHING
Dra. Viviana E. Flores
Definicin
El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clnica producida por la exposicin prolongada del organismo a cantidades suprafisiolgicas de glucocorticoides (GC).
La causa ms frecuente es la iatrognica
SINDROME DE CUSHING
ENDOGENO
CUSHING
ECTOPICO
SC
SUPRARRENAL
ENFERMEDAD DE
CUSHING
Se debe a un tumor en la glndula
pituitaria
Asociado a produccin de ACTH
Surge de la produccin autnoma
de ACTH o CRH a
partir de
enfermedades
tumorales
extrahipofisiarias.
Causado por un tumor suprarrenal o
por hiperplasia
nodular suprarrenal.
Asociado con niveles de ACTH suprimidos.
Carcinomas bronquiales
feocromocitomas
Tumores de timo,
pncreas , ovario
Clasificacin del SC endgeno
ACTH dependientes (70-75%): Pituitario Microadenoma 85-90 %
Macroadenoma 6-15 %
Sind. de secrecin Ectpica de ACTH (secretor de ACTH/CRH/ambos)
-Tumor de clulas pequeas de pulmn
-Carcinoide bronquial - Tmico
-Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides
-Tumores de los islotes pancreticos
-Leucemias, Linfomas - Melanoma Tumores de ovario
Clasificacin de SC endgeno
ACTH independientes (25-30%):
Tumores adrenales
Hiperplasia adrenal macronodular
Displasia adrenal nodular primaria pigmentada
Complejo de Carney
Receptores ilcitos adrenales a pptidos varios (LH, HCG, etc)
Incidencia
Es desconocida, por demoras en el diagnstico, aumento en el nmero de casos subclnicos, mayores dificultades en la toma de decisiones.
Pituitarios 2 a 5 casos/ milln/ao.
Adrenales 1 a 3 casos/milln/ao.
Ectpicos 1 caso/milln/ao.
En individuos con sindrome metablico fue reportado en 3 -5 %.
Es ms frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.
Clnica del Sindrome de Cushing
Obesidad: centrpeta, con mayor acumulacin en peritoneo, mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen. facies de luna llena, giba dorsal, almohadillas supraclaviculares.
Piel: atrofia cutnea, eritema facial central, equimosis, telangiectasias, estras rojo vinosas mayor a 1 cm (abdomen, raz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acn, dermatitis perioral, acantosis nigricans.
Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.
Clinica del Sindrome de Cushing
Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes (20- 50%). Aumento de la gluconeognesis y la glucogenlisis
Dislipemia
Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por una accin mineralocorticoide), mayor incidencia de insuficiencia cardaca congestiva.
El riesgo cardiovascular resulta de mltiples factores: insulinoresistencia, diabetes, HTA, dislipemia. Es causa de mortalidad en el Cushing.
Clnica del Sindrome de Cushing
Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminucin en laabsorcin intestinal de calcio y reabsorcin tubular,hiperparatiroidismo 2rio.
Hematolgicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia,hipercoagulabilidad y alteracin de la fibrinlisis yriesgo tromboemblico.
Inmunolgicas: mayor predisposicin a candidiasismucocutnea, tia versicolor y otras infeccionesoportunistas.
Clnica del sindrome de Cushing
SNC y psicolgico: dficit cognitivo, alt. del sueo yla memoria. Depresin (50-80 %), psicosis,irritabilidad, paranoia, tendencia suicida.
Endcrinas: hipogonadismo hipogonadotrfico(inhibe LHRH), alteraciones del ciclo, disminucin dela libido, disfuncin sexual. Supresin del ejetiroideo. Hiperandrogenismo con acn e hirsutismo.
Ocular: glaucoma, cataratas subcapsularesposteriores.
Signos clnicos de baja especificidadObesidad faciotroncular
HTA
Osteoporosis
Diabetes
Signos clnicos de alta especificidad
Atrofia cutnea
Relleno del hueco supraclavicular
Adaptado de Bruno y col
Cuadros clnicos que pueden cursar con hipercortisolismo
Sindrome de Cushing iatrognico
Pseudocushing
Cuadro clnico que puede semejar un verdadero SC endgeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.
Pseudocushing
Alcoholismo
Obesidad
Depresin Hiperactivacin del
Anorexia y bulimia nerviosa eje Hipotlamo-Hipfi-
Enfermedad crtica so - Adrenal
Stress
Gestacin Aumento de CBG
Anticonceptivos orales
En qu pacientes deberamos descartar un Sindrome de Cushing?
Obesidad
Sindrome metablico
Sindrome de Ovario Poliqustico
Cambios neuropsiquitricos recientes
Osteoporosis
Incidentaloma adrenal
Adaptado de Bruno y col
Diagnstico de SC
Diagnstico de deteccin
Diagnstico etiolgico
Diagnstico de deteccin
Descartar Hipercortisolismo
1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)
2- Test de Nugent
3- Test de Liddle 2 mg.
4- Ritmo circadiano de cortisol
Diagnstico de deteccin
1- CLU (RIA). Refleja la secrecin integrada de cortisol
VN: 80 120 ug/24 hs
Sensibilidad 95- 100 % Especificidad 98 %
Falsos + (3.3 %)
Falsos - (5.6%)
Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones).
Diagnstico de deteccin
2- Test de Nugent (1mg dexametasona)
Evala la conservacin del feed- back negativo normal del eje H-H-A a los GC.
Valor de corte: < 1.8 ug/dl
Cuanto ms bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad
Falsos + (Pseudocushing) Falsos (SC cclico)
Diagnstico de deteccin
3- Test de Liddle 2 mg
0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la ltima ingesta
VN: < 1.8 ug/dl
Sensibilidad 98 % Especificidad 97-100 %
Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
A- CLU de 22-23 hs
B- Cortisol plasmtico 23 hs
C- Cortisol salival 23 hs
Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
A- CLU en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )
VN: < 30 ng/mg de creatinina
Ayuno previo de 3 hs
Vaciar la vejiga a las 22 hs
Recolectar el vol total de orina a las 23 hs
Diagnstico de deteccin
4- Prdida del ritmo circadiano
B- Cortisol plasmtico 23 hs.Se debe realizar con el paciente previamente internado 48
hs para evitar el stress de la hospitalizacin
Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una especificidad del 96 % en el Dx de SC.
Diagnstico de deteccin
4- Perdida del ritmo circadiano
C- Cortisol en saliva 23 hs
Alta correlacin con el cortisol libre
En el Cushing se sensibiliza el mtodo (con ms de 20 ug/ 100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fraccin libre).
VN: < 3 nmol/ L
SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %
Diagnstico de deteccin
Recoleccin Cortisol salival 23 hs:
Tubo de polipropileno o vidrio.
2 hs de ayuno
Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y cepillado dental por 2 hs previas.
Puede permanecer congelado por 9 meses
Estable a temperatura ambiente por una semana
La contaminacin de la muestra con sangre puede dar falsos +.
Diagnstico etiolgico
1- Determinacin de ACTH basal
2- Pruebas funcionales:
Prueba de inhibicin con dexametasona 8 mg.
3- Cateterismo del seno petroso inferior
4- Imgenes
Diagnstico etiolgico
1- Determinacin basal de ACTH
Es degradada por proteasas plasmticas. Colocar la muestra en un tubo de Edta y enviar rpido al lab para centrifugado y refrigerado.
ACTH Independiente. < a 10 pg/ml
ACTH Dependiente: > 20 pg/ml
Diagnstico etiolgico
2- Pruebas funcionales
Prueba de inhibicin con Dex 8 mg:
- Cortisol basal 8 hs (da 0)- Dexametasona 8 mg a las 23 hs (da 0)- Cortisol basal 8 hs (da 1)
No inhibe: Ectpico Inhibicin > 80 %: ECAdrenal
Diagnstico etiolgico
Prueba de Inhibicin con Dex 8 mg
An en pacientes con EC puede no suprimir por:
Trastorno en la absorcin de la dexametasona.
Incremento en su clearence metablico.
Falta de cumplimiento en la toma de la medicacin.
Diagnstico etiolgico
3- Cateterismo de seno petroso inferior
Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente.
Si la imagen es dudosa, pequea o no evidente.
Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno petroso inferior.
Tumor corticotropo la secrecin de ACTH est aumentada en dicho seno respecto de la concentracin perifrica.
Diagnstico etiolgico
4- Imgenes
RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %.
La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 % (la mayora menores a 5 mm).
Diagnstico etiolgico
4- Imgenes
TAC de torax con/sin contraste multislice conreconstruccin torcica, con cortes seriados finos(para descartar lesiones de 3 mm si es posible).
Octreoscan con octreotide marcado para identificartumor ACTH dependiente con R de somatostatina.
Otros estudios: dosaje de calcitonina,catecolaminas, serotonina, gastrina, Ac 5 Hxindolactico.
SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Enfermedad de Cushing:De eleccin ciruga TSE.
Tratamiento mdico: Preparacin prequirrgica, disminuir el cortisol cuando hay contraindicacin quirrgica y asociada a la radioterapia.
- Nivel de accin: Hipotlamo hipofisario
Suprarrenal (ketoconazol)
Receptor de GC
Radioterapia
Adrenalectoma bilateral
SC ACTH Dependiente
Conducta teraputicaEnfermedad de Cushing
Tratamiento mdico: Ketoconazol- Inhibe varias enzimas de la esteroideognesis:
20-22 desmolasa, 11 beta hidroxilasa y 17 alfahidroxilasa.- Dosis: 400 a 1200 mg/da- Efectos colaterales: hepatotoxicidad, nuseas,
vmitos, prurito, cefalea, ginecomastia ydisminucin de la libido.
SC ACTH Dependiente
Conducta teraputica
Sindrome de Cushing ectpico
El tratamiento est orientado al tumor primario,paliativo o curativo segn el caso, bloqueofarmacolgico para disminuir la secrecin decortisol o adrenalectoma bilateral.
SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing.
Es ms frecuente en mujeres que en hombres.
La edad ms frecuente de presentacin es entre los 30 y 50 aos.
Origen monoclonal, asientan en la corteza.
Generalmente secretan cortisol.
Comienzo insidioso
SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminucin de SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg.
En la TC es unilateral, homogneo, contornos netos, no invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamao entre 1.5 y 3 cm. Tie escasamente con los contrastes y es hipodenso por el contenido graso.
En RM es hipointenso con anillo perifrico hipointenso por el contenido graso.
SC ACTH Independiente
Adenoma adrenal
El tratamiento de eleccin es la adrenalectoma unilateral.
Porcentaje de curacin es cercano al 100 %.
Luego de la ciruga tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por va oral hasta que se recupere el eje corticotrpo.
SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con una pronstico muy pobre.
Es ms frecuente en mujeres y en la quinta dcada de la vida.
Causa el 5 % de todos los Cushing
Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento de la presentacin, con compresin e invasin a estructuras vecinas. Solamente el 15 % tiene menos de 6 cm.
SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
La presentacin tpica incluye dolor abdominal, masa palpable y prdida de peso.El SC es tpico y de rpida evolucin por el
crecimiento tumoral. La virilizacin es un signo caracterstico. La HTA y la hipokalemia son ms comunes que en el
adenoma.
SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenal
TAC, RMN: es heterogneo por depsitos nodulillares de calcio y necrosis tumoral. Tie con los contrastes endovenosos. En RM hay aumento de la seal tisular y ausencia de anillo hipodenso de seguridad.
Tratamiento quirrgico, ndices de remisin bajos.
Posterior a la cx: tratamiento adrenoltico con mitotanecomo terapia adyuvante.
SC ACTH Independiente
Carcinoma adrenalTratamiento adrenoltico: MitotaneSe indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y
en casos de recurrencia y enfermedad metastsica no pasibles de cx.
Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la biosntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides.
Su eficacia a largo plazo es subptima.
Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismoen el 80 % de los casos.
Efectos colaterales: diarrea, nuseas, vmitos, somnolencia, ataxia, aumento de transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutneo.
SC ACTH Independiente
Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o hiperplasia micronodular
Posible causa autoinmune.
Pequeos ndulos suprarrenales pigmentados.
Por lo general los sntomas aparecen durante el 2do decenio de la vida.
Puede ser espordica, familiar.
Tto: adrenalectoma bilateral.
SC ACTH Independiente
Complejo de Carney
Autosmica dominante, con tumores multicntricos (mixomas cardacos, lesiones cutneas pigmentadas, PPNAD, fibroadenomas de mamas, tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores de GH y lesiones nerviosas perifricas).
SC ACTH Independiente
Hiperplasia suprarrenal macronodular
Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crnica, con formacin de ndulos que pueden autonomizarse.
Tto: adrenalectoma bilateral.
Sospecha de Sindrome de Cushing. Algoritmo DX
CLU 24 HS- Nugent Cortisol nocturno (plasma- saliva)
Normales Patolgico Dudoso
Se descarta Repetir estudio-Descartar
Pseudocushing
SINDROME DE CUSHING
ACTH disminuda o ND ACTH N o aumentada
ACTH INDEPENDIENTE ACTH DEPENDIENTE
DEX 8 mg (-) DEX 8 mg
ADRENAL INH (+) INH (- )
TAC/RM abdomen ENFERMEDAD ECTOPICO
DE CUSHING
Ciruga Localizacin
RM hipfisis
Cx TSE
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