UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
T E S I S
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
SUBESPECIALISTA EN INFECTOLOGÍA PRESENTA:
DRA. LUCÍA MARTÍNEZ HERNÁNDEZ
FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN INFECTOLOGíA
NEUMONÍA NOSOCOMIAL EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
DRA. PATRICIA AMALIA VOLKOW FERNÁNDEZ DIRECTOR DE TESIS
PROFESOR TITULAR DEL CURSO
MÉXICO, D.F. 2013
D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ
Dra. Patricia A. Volkow Fernández Asesora de Tesis
Profesor Titular del Curso de Especialización en Infectología
Instituto Nacional de Cancerología
Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia Subdirectora de Educación Médica Instituto Nacional de Cancerología
AGRADECIMIENTOS:
• En primer lugar y como ha sido hasta ahora, quiero agradecer a mi familia por todo su apoyo. En especial mi abuela, mi nana, mi ejemplo a seguir. Eres para mi la mujer más fuerte, te admiro y te amo, tú eres la responsable de esto que hoy termina.
• A mi tía Mónica y a mis hermanas Mónica, Claudia y Raquel, que a lo largo de estos 14 años han sido mi mayor apoyo, quienes me han alentado a seguir adelante sin darme nunca por vencida, quienes están orgullosas de mi. Las quiero profundamente, constituyen un pilar en mi vida.
• Evidentemente a Gabriel, eres mi motor, mi fuerza de vida, mi mejor amigo y el mejor compañero. Sin tu apoyo nunca lo hubiera logrado. Te admiro muchísimo y sobra decirte lo mucho que te amo. Ahora sí, de aquí para adelante.
• No tengo palabras para agradecer a la Dra. Volkow, ha sido usted el mejor ejemplo, la mejor profesora de vida y de medicina. Me ha enseñado a luchar por mis ideales, a ser honesta, trabajadora, a nunca decir que las cosas no se pueden hacer bien. Nunca podré pagarle el que haya creído en mi, luchado por mi. Es usted un gran ser humano y la persona más comprometida que he conocido en mi vida. Sin usted no hubiera logrado nada de esto. Gracias por su confianza y apoyo.
• A la Dra. Diana Vilar, no podría ni describir todo lo que me ha enseñado, es un privilegio que personas como usted se tomen el tiempo de enseñar. Le agradezco profundamente el que nunca hubiera un no como respuesta, el siempre estar ahí para ayudarme y enseñarme. La admiro, respeto y la quiero. Ha sido un honor poder trabajar con usted.
• A la Dra. Cornejo sin usted estoy segura de que esto no hubiera funcionado, muchísimas gracias por la paciencia, por la preocupación legitima y por todo lo que me enseñó.
• A mis demás maestros Dra. Carolina Pérez, Dra. Patricia Rodríguez, Dr. Rafael Valdez y obvio a Alice muchísimas gracias.
• Solo Dios sabe por que suceden las cosas, puso en mi camino a dos de las mejores personas que he conocido, a las Pamelas, sin duda esta experiencia ha sido increíble a su lado. Me han hecho reír, me han escuchado llorar y me han apoyado y enseñado lo que es trabajar en equipo. Esto apenas comienza.
• No hay forma de agradecer al Instituto Nacional de Cancerología, a mis compañeros residentes, a los profesores y a cada uno de sus pacientes, todos ustedes son ejemplos de lucha. Somos orgullosamente la primera generación de Infectología.
INDICE Marco teórico……………………………………………………………………. 1
Introducción………………………………………………………………. 1
Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH…………. 3
Pulmón como órgano blanco…………………………………………… 5
Mecanismos de defensa pulmonar…………………………………….
5
Neumonía bacteriana en pacientes con NH………………………….. 6
Neumonía fúngica en pacientes con NH……………………………… 9
Neumonía viral en pacientes con NH…………………………………. 11
Justificación ……………………………………………………………………... 13
Pregunta de investigación……………………………………………………… 14
Hipótesis…………………………………………………………………………. 14
Objetivos…………………………………………………………………………. 15
Materiales y métodos…………………………………………………………… 16
Diseño del estudio………………………………………………………. 16
Criterios de inclusión y exclusión 16
Definición de variables…………………………………………………. 18
Análisis estadístico……………………………………………………… 23
Cronograma de actividades……………………………………………. 23
Recursos para el estudio………………………………………………. 24
Humanos………………………………………………………….. 24
Materiales………………………………………………………… 24
Financieros………………………………………………………. 24
Consideraciones éticas………………………………………………….. 24
Resultados ……………………………………………………………………….
25
Discusión…………………………………………………………………………
33
Conclusiones
50
Referencias……………………………………………………………………..
52
Cuadros y figuras……………………………………………………………….. 57
Anexos……………………………………………………………………………
67
Hoja de Captura de datos…………………………………….. 67
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
1
MARCO TEÓRICO
En la última década han habido grandes avances en el tratamiento de los pacientes
con neoplasias hematológicas (NH), esto ha tenido como resultado un incremento
en la supervivencia global, pero también periodos de neutropenia más prolongados
debido al uso de tratamientos mielosupresores más agresivos. (1) Los pacientes
tratados con quimioterapia, radioterapia o trasplante de médula ósea se encuentran
en riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, lo que tiene como
consecuencia, incremento en la morbilidad, mortalidad, días de estancia
intrahospitalaria y finalmente en los costos de hospitalización. Estudios
retrospectivos realizados en varias instituciones de Europa han demostrado que el
costo por hospitalización, por episodio de fiebre y neutropenia es aproximadamente
entre de 7,100 a 9200 dólares. (2)
En pacientes con diagnóstico de leucemia aguda, aproximadamente el 90% de los
ciclos de quimioterapia estarán complicadas por fiebre y presencia de infección. (3)
Las infecciones pulmonares en pacientes con neoplasias hematológicas (NH)
sometidos a esquemas intensivos de quimioterapia, se consideran la segunda causa
de morbilidad y mortalidad, precedidas únicamente por la presencia de sepsis.
Los microorganismos encontrados en pacientes inmunocompetentes también se
encuentran presentes en los pacientes con leucemias y linfomas durante el
tratamiento de la enfermedad, sin embargo, existen diferentes tipos de
inmunodeficiencias que complican a los pacientes con alteraciones hematológicas,
las cuales los predisponen a infecciones por patógenos oportunistas. Este riesgo es
proporcional al grado y a la duración de la de neutropenia (CUADRO I). (4) En los
pacientes con Linfoma no Hodgkin (LNH), mieloma múltiple (MM) y en aquellos
sometidos a trasplante de médula ósea, la inmunidad humoral se encuentra
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
2
CUADRO I Espectro de inmunosupresión en pacientes con neoplasias
hematológicas MECANISMO DE INMUNOSUPRESIÓN
CAUSA DE INMUNOSUPRESIÓN
INFECCIÓN RESPIRATORIA
Neutropenia Leucemia Sx. Mielodisplásico Quimioterapia TCMH*
Bacilos Gram. negativos
Cocos Gram. positivos
Hongos (Candida, Aspergillus)
Disfunción neutrófilos
Linfoma Esteroides Sx. Mielodisplásico
Hongos (P.jiroveci; Aspegillus)
Defectos en LT Linfoma Leucemia linfoblástica Quimioterapia Anticuerpos monoclonales Esteroides TACH
Bacterias (Nocardia, micobacterias) Virus (CMV)
Hongos (Aspergillus, P. Jiroveci)
Defectos en LB Linfoma Leucemia Mieloma múltiple Esplenectomía Ac. monoclonales
Bacterias encapsuladas (S. pneumoniae, H.
influenzae)
Anatómicos Obstrucción tumoral Mucositis Catéteres centrales
Cocos Gram positivos Bacilos Gram negativos Anaerobios Candida
*TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas
disminuida, mientras que en los pacientes con Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia
Granulocítica Crónica (LGC) y en los pacientes sometidos a tratamientos
inmunosupresores, existen alteraciones en la inmunidad celular, la cual brinda
protección contra patógenos intracelulares. Así mismo, existen alteraciones en la
actividad fagocítica de los monocitos y macrófagos. (5)
La neutropenia es la inmunodeficiencia que se observa más frecuentemente en este
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
3
tipo de pacientes, es más frecuente en leucemias y en aquellos pacientes sometidos
a quimioterapia que cursan con mielosupresión. La quimioterapia, además de
disminuir la cuenta absoluta de neutrófilos ,interfiere con la capacidad fagocítica.
Los esteroides disminuyen la acumulación de neutrófilos en el sitio de inflamación y
alteran la capacidad de adherencia y quimiotaxis.
Los pacientes neutropénicos son susceptibles a infecciones por Enterobacterias,
Pseudomonas aeruginosa, cocos Gram positivos y hongos como Candida,
Asperigillus sp, zigomicetos, Fusarium spp y Blastomicetos.
Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH:
Ambientales:
Se ha reconocido que uno de los principales factores de riesgo en pacientes que se
encuentran hospitalizados son los factores ambientales. La presencia de
construcciones en el hospital o la ausencia de protección del tracto respiratorio con
aislamiento en flujos laminares puede resultar en la aerolización de patógenos.
Desde la década de los ochenta se ha reconocido que las deficiencias en los
sistemas de ventilación hospitalarios pueden ser causa de brotes, específicamente
de neumonía por Aspergillus sp. (6)
Factores propios del paciente
El riesgo de infección se incrementa cuando la cuenta absoluta de neutrófilos cae
por debajo de 500 células/mm3, y es mucho mayor cuando es menor a 100
células/mm3. La tasa de disminución y la duración de la neutropenia son
considerados también como factores de riesgo. A mayor duración de la neutropenia,
mayor probabilidad de infección. La mayoría de pacientes con cuentas de neutrófilos
por debajo de 100 células/mm3 por más de 3 semanas presentará fiebre. En un
estudio se documentó que el riesgo de infección por Aspergillus sp es del 1% por
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
4
día durante las primeras 3 semanas de neutropenia, incrementándose a 4% por día
después de este periodo (7).
Otros factores que incrementan el riesgo de infecciones en pacientes con NH son la
presencia de mucositis secundaria a quimioterapia (predispone a la aspiración o
translocación de microorganismos desde el tracto gastrointestinal), la inserción de
catéteres vasculares, nutrición parenteral y esplenectomía que compromete la
producción de anticuerpos.
Específicamente para neumonías nosocomales, el riesgo está determinado por 2
factores, (1) Exposición epidemiológica del paciente y (2) Naturaleza y duración del
inmunocompromiso. Son determinantes la neoplasia hematológica de base, la fase
de la enfermedad, las condiciones concomitantes o enfermedades que pudieran
CUADRO II
Complicaciones pulmonares en pacientes con NH
Causas infecciosas No infecciosas
Bacterias
Micobacterias
Nocardia
Aspergillus sp
P.jiroveci
*CMV
Virus respiratorios
Edema pulmonar
Daño pulmonar por transfusiones
Daño alveolar difuso
Neumonitis por radiación
Proteinosis alveolar
Tromboembolia pulmonar
Bronquiolitis obliterante
Progresión de neoplasia de base
* Cuadro tomado de referencia (11), * CMV: citomegalovirus
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
5
incrementar el daño inmunológico. (8)
El pronóstico está directamente relacionado con la edad del paciente y con la
administración apropiada de antibióticos.
Pulmón como “ órgano blanco”
El pulmón se encuentra afectado en un 40 a 60% de pacientes que desarrollan
neutropenia y fiebre, y la neumonía representa la primera causa de muerte en este
grupo de pacientes. Las infecciones pulmonares se diagnostican hasta en el 90% de
los pacientes con NH que fallecen, y en casi el 50% de los casos el diagnóstico se
establece al momento de la autopsia. (9) El diagnóstico diferencial de neumonía
incluye causas infecciosas y no infecciosas, como malignidad, sobrecarga hídrica,
daño inducido por radiación, tromboembolia pulmonar, bronquiolitis obliterante,
hemorragia pulmonar y enfermedad de injerto contra huésped (EICH) entre otras
(CUADRO I). (10)
Mecanismos de defensa pulmonar
Debido a las propiedades anatómicas y funcionales del pulmón, éste se encuentra
en un riesgo incrementado de complicaciones infecciosas. En los últimos años ha
existido un progreso en determinar la patogénesis de la enfermedad pulmonar en
pacientes gravemente inmunosuprimidos, como son los pacientes con NH. (11)
Los mecanismos de defensa pulmonares, cuando funcionan de manera apropiada,
son altamente eficientes en mantener la esterilidad de las vías respiratorias bajas.
Estos incluyen tanto a la inmunidad innata como la adaptativa. Los mecanismos de
defensa del tracto respiratorio incluyen la secreción de IgA y el aclaramiento
mucociliar. Las inmunoglobulinas son capaces de remover la mayoría de las
partículas inhaladas (<5 micrones) y los bronquios de los individuos sanos son
estériles. El transporte mucociliar está ausente a nivel del espacio alveolar y por lo
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
6
tanto los PMN y los macrófagos constituyen la defensa primaria en el control de
infecciones bacterianas y fúngicas.
Los neutrófilos son cruciales en la respuesta inflamatoria pulmonar. Secretan
sustancias que incrementan la respuesta inmune, activan al complemento y la
cascada de coagulación, lo que se traduce en la eliminación de los microorganismos
(12). La inmunidad mediada por células es el mecanismo central de la inmunidad
adaptativa a nivel pulmonar, especialmente para microorganismos intracelulares
que pueden sobrevivir en los macrófago pulmonares (Micobacterium, Legionella).
Los linfocitos en el pulmón tienen 3 funciones, (1) Producción de anticuerpos, (2)
Actividad citotóxica, (3) Mediadores de la inflamación. El parénquima pulmonar
normal contiene pocas células linfoides, los linfocitos presentes son células de
memoria localizadas en la submucosa, se cree que se encuentran “pre activadas”
esperando estimulación por los antígenos inhalados en el alveolo. Los defectos
adquiridos en la inmunidad, como lo son la presencia de linfoma, leucemia
granulocítica crónica o mieloma múltiple, predisponen a la presencia de neumonía.
(13)
Neumonía bacteriana:
La bacterias constituyen la causa más frecuente de infección pulmonar en los
pacientes con NH, representan el 15% de las infecciones pulmonares y la
mortalidad atribuible a neumonía bacteriana en pacientes con NH es de 22%. (14)
La descripción principal, de acuerdo a la duración de la neutropenia sobre los
patógenos relacionados a alteraciones pulmonares en neutropenias prolongadas,
está hecha para pacientes sometidos a trasplante de células madre
hematopoyéticas (FIGURA 1). De acuerdo a la duración de la neutropenia los
pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar ciertas infecciones oportunistas.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
7
Ésto se ha extrapolado a pacientes con otras NH y neutropenias profundas.
Los bacilos Gram negativos de origen gastrointestinal o de la mucosa oral,
constituyen el grupo principal de microorganismos relacionados al desarrollo de
neumonía en pacientes con NH (Pseudomonas, Klebsiella y Enterobacterias,
principalmente). Recientemente se ha reportado un incremento en la presencia de
choque séptico y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) por bacterias
Gram positivas, como S. aureus, E. faecium y estreptococo alfa hemolítico. Los
anaerobios pueden causar neumonía posterior a broncoaspiración. (5)
De manera poco frecuente se ha reportado neumonía por Legionella . Un estudio de
49 pacientes encontró que la presencia de linfopenia, el uso de esteroides
sistémicos y la aplicación de quimioterapia, son los factores de riesgo más
relacionados. Se encontraron antígenos urinarios positivos en un 84% de los casos
y la mortalidad atribuible fue del 31%. (15)
La tuberculosis es una complicación poco común, se consideran en riesgo aquellos
FIGURA 1. Línea de tiempo de las complicaciones pulmonares después de TCMH. VHS: virus herpes simple, CVC: catéter venoso central, EICH: enfermedad injerto contra huésped, VSR: virus sincitial respiratorio.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
8
pacientes que fueron sometidos a tratamientos con esteroides, otros tratamientos
inmunosupresores (TACH, irradiación corporal total, EICH crónico), y aquellos que
habitan en áreas endémicas. La incidencia de M. Tuberculosis varía dependiendo el
área geográfica. Existen reportes en donde la incidencia de es de 0.4 a 5.5%. (16).
En un centro para cáncer de Estados Unidos (EU), la tasa global de infección por M.
tuberculosis fue de 0.2 en 1,000 nuevos diagnósticos de cáncer. Cinco pacientes
cursaban con NH y 4 con neutropenia profunda. (17)
En un reporte de la India de 130 pacientes con leucemias agudas, 9 casos (6.9%)
tuvieron tuberculosis activa. (18) Las manifestaciones clínicas y radiológicas de
tuberculosis son similares a la población no inmunosuprimida, sin embargo, las
presentaciones atípicas, como lo es una enfermedad rápidamente progresiva,
ausencia de cavitaciones y manifestaciones extra pulmonares, han sido descritas.
(19)
El diagnóstico de tuberculosis se realiza por tinciones y mediante cultivo. El
tratamiento es similar a otras poblaciones, sin embargo, la rifampicina debe usarse
con precaución debido a las interacciones medicamentosas potenciales (fluconazol,
inhibidores de la calcineurina). Existen estudios que sugieren 1 año de tratamiento.
(20)
Nocardia asteroides, aunque es un patógeno raro, puede estar presente en los
pacientes con inmunosupresión, y la neumonía tiene una incidencia de 0.3 a 1.7%
en NH. La infección pulmonar puede estar presente como neumonía lobar, múltiples
nódulos o micro nódulos cavitados con empiema. El diagnóstico se hace mediante
lavado bronquialveolar (LBA) o biopsia. En un 36% de los casos existe coinfección
con otros microorganismos como Aspergillus o Citomegalovirus (CMV). (21)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
9
Neumonía Fúngica:
Aspergillus:
La Aspergilosis Pulmonar Invasiva (API) es la infección fúngica más común en
pacientes hematológicos. La incidencia es de 2.3 a 15%. En pacientes sometidos a
trasplante se menciona una incidencia bimodal, con un pico en el primer mes post
trasplante asociado a la presencia de neutropenia, y el segundo pico con la
aparición de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), con una mediana de 78
días. (22)
La mortalidad relacionada a API es de 85%. En un estudio retrospectivo de 385
casos de API en pacientes con NH en un periodo de 9 años, se encontró una
superveniencia global y libre de enfermedad de 52% y 60% respectivamente. Los
factores predisponentes para mortalidad fueron: neutropenia, progresión de la
enfermedad de base, uso de esteroides, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar
previa, aspergilosis diseminada y presencia de derrame pleural. (23)
Aspergillus es un hongo filamentoso, se encuentra distribuido en el ambiente, las
esporas infecciosas son inhaladas de manera regular. En los pulmones cambian a
hifas, cortas y septadas en ángulo recto. Los macrófagos alveolares y los neutrófilos
de la sangre periférica constituyen la primera línea de defensa. Los linfocitos T
mediante la producción de citocinas (TNF-α, interferón γ, IL-12 e IL15) incrementan
la actividad de los macrófagos y neutrófilos. La presencia de neutropenia y los
defectos en linfocitos T en pacientes con NH los colocan en riesgo incrementado de
infecciones invasivas.
Aspergillus es introducido a las vías aéreas mediante inhalación de las esporas
infectantes, puede iniciar en localizaciones diferentes al pulmón como senos
paranasales, tracto gastrointestinal o la piel. Los pacientes tienes síntomas
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
10
inespecíficos, como fiebre que no responde a tratamiento antibiótico, tos, disnea,
dolor pleurítico y hemoptisis. La infección por Aspergillus puede diseminarse a otros
órganos por vía hematógena (cerebro, piel, riñones, pleura e hígado), aunque los
hemocultivos generalmente son negativos. (24)
La significancia del aislamiento de Aspergillus en cultivos de expectoración depende
del estado inmunológico del huésped. En pacientes con NH, el aislar Aspergillus en
expectoración predice una enfermedad invasiva con un valor predictivo positivo del
90%. (25)
El tratamiento debe considerarse tan pronto como se sospeche la infección, debido
a la alta mortalidad.
Otros hongos:
Otras infecciones fúngicas pueden invadir el pulmón en pacientes con NH. Estas,
aunque de manera primaria involucran el parénquima pulmonar, pueden
diseminarse a otros órganos. Se observan de manera principal en pacientes con
neutropenia. Las principales infecciones fúngicas que se han reportado incluyen a
los hifomicetos hialinos ( Fusarium y Scedosporium los más comunes), Zigomicetos
y hongos endémicos.
Los hongos hialinos son los principales hongos no Aspergillus reportados en
pacientes con NH, por histología asemejan a Aspergillus y el cultivo es la única
manera de realizar el diagnóstico preciso. El pulmón se encuentra afectado en el
84% de las infecciones, pero tienen tendencia a diseminarse. La mortalidad
reportada es del 65%. (26)
Las Zigomicetos como Rhyzopus y Mucor, involucran de manera principal a los
senos paranasales y pulmones, es rara la diseminación a otros órganos y se
caracterizan por la invasión vascular, lo que resulta en trombosis y necrosis del
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
11
tejido. La incidencia de cigomicosis en pacientes con NH es de 0.5 a 1.9%. (27).
Estos organismo son resistentes a voriconazol y la mortalidad reportada es hasta
del 80%.
Las infecciones por Candida sp se desarrollan en el 11 a 16% de pacientes con NH.
La afección pulmonar generalmente es secundaria a diseminación hematógena.
Estudios de autopsia han demostrado que hasta un 50% de pacientes con
candidemia tienen afección pulmonar. La neumonía primaria por Candida es
extremadamente rara. (28)
La incidencia de neumonía por P. Jiroveci en pacientes con NH es de un 20%, los
pacientes con enfermedades linfoproliferativas son los que se encuentran en mayor
riesgo. La administración prolongada de esteroides y los análogos de purinas, como
la fludarabina, se relacionan con el desarrollo de esta infección. (29)
Neumonía viral:
Antes de 1990 existía poca información que documentara la ocurrencia de
infecciones de etiología viral. Con los nuevos métodos diagnósticos, los virus
adquiridos en la comunidad como Influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio
y picornavirus, han sido reconocidos como causas de infecciones graves en
pacientes con NH, con tasas de mortalidad reportadas del 50 al 70%. (30)
La mayoría de los virus respiratorios se transmiten por contacto directo o por
aerosoles, y los periodos de incubación varían entre 1 y 10 días.
La incidencia de infecciones virales en pacientes con NH varía de un 11 a un 65%,
de manera frecuente la enfermedad se autolimita, la progresión a neumonía se ha
documentado en un 35% de los pacientes, con tasas de mortalidad entre el 50 y
70%. (31) Los pacientes en mayor riesgo son: receptores de trasplante de células
madre hematopoyéticas (TCMH), pacientes con leucemia, mayores a 65 años,
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
12
neutropenia y linfopenia grave. La mortalidad reportada es del 15%, y el mayor
predictor de mortalidad es la linfopenia. (32) El diagnóstico debe sospecharse en
pacientes con síntomas respiratorios superiores.
Los virus respiratorios de manera frecuente son copatógenos con otros
microorganismos, incluyendo bacterias y hongos.
La prevención de la infección, mediante medidas de control y la inmunización para
patógenos para los cuales existen vacunas, es de vital importancia.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
13
JUSTIFICACIÓN :
Existen pocos estudios que reporten la incidencia de infecciones nosocomiales en
pacientes con NH, la mayoría de los reportes son de pacientes que han sido
sometidos a trasplante de células madres hematopoyéticas y en población
pediátrica.
El desarrollo de NN en pacientes con NH ha sido poco investigada. En nuestro país
no existen reportes acerca de la epidemiología, microbiología y curso clínico de
estas infecciones. Se desconoce el impacto del desarrollo de NN en nuestra
población.
A partir de numerosos reportes en la literatura, se sabe que el desarrollo de NN en
pacientes con NH condiciona un alto riesgo de mortalidad (entre 40 y 60%). Los
pacientes con NH e infiltrados pulmonares requieren un tratamiento agresivo, y la
etiología debe ser identificada lo más temprano posible. Se ha demostrado que un
diagnóstico temprano, tanto en infecciones virales como fúngicas, disminuye la
mortalidad de manera significativa. (33)
En el último lustro se ha observado un incremento de 5 veces en la razón de
incidencia de NN en el área de hospitalización de los pacientes con NH del INCan.
Dicha área no cuenta con sistema de aire filtrado, aunque el monitoreo y filtración
aérea se recomienda por la CDC. En otros hospitales no parece tener un impacto en
disminuir la NN en este grupo de pacientes.
Es indispensable identificar los factores de riesgo asociados a la aparición de NN en
nuestra población, lo que permitirá establecer políticas preventivas y de diagnóstico
temprano para disminuir la mortalidad.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
14
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
¿Cuáles son los factores de riesgo relacionados a muerte en pacientes con NN y
cuál es la mortalidad atribuible en pacientes con neoplasias hematológicas ?
HIPÓTESIS
Hipótesis verdadera:
La NN en pacientes con NH tiene una alta mortalidad. Se presenta en pacientes con
factores de riesgo, como hospitalizaciones previas y uso previo de antibióticos,
aunque la presencia de neutropenia, la profundidad y duración de la misma, es el
principal factor de riesgo.
La mortalidad es mayor en pacientes con neumonía por Aspergillus, en pacientes en
recaída, en los que requieren ingreso a UCI, y en aquellos que desarrollan más de
un evento de infección nosocomial
Hipótesis nula
La NN no es un factor de riesgo para mortalidad en pacientes con diagnóstico de
NH.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
15
OBJETIVOS: Objetivo general:
• Describir la epidemiología de la NN en una cohorte de pacientes
hemato oncológicos del INCan del año 2010 al 2012.
Objetivos específicos: • Identificar los factores riesgo asociados a la NN en el INCan
• Régimen de quimioterapia, profundidad y duración de
neutropenia.
• Describir la microbiología de la NN en los pacientes hematológicos
• Describir la evolución y los descenlaces de pacientes con neoplasias
hematológicas y NN.
• Cuantificar la mortalidad atribuible a la NN.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
16
MATERIAL Y METODOS:
El Instituto Nacional de Cancerología es un hospital de referencia para adultos con
cáncer, el cual tiene 170 mil visitas anuales.
Cuenta con 135 camas censables, 34 camas en el servicio de hematología, 48
camas en el cirugía y 43 camas en el servicio de oncología médica.
DISEÑO DEL ESTUDIO
• Unicéntrico, descriptivo
• Observacional
• Ambidirecional
• Transversal
SELECCIÓN DE MUESTRA
Criterios de inclusión
• Pacientes con diagnóstico de neumonía nosocomial de acuerdo a los criterios
establecidos por la CDC y a lo referido en la NOM-045 para infecciones
nosocomiales.
• Diagnóstico hematológico de:
o Leucemias agudas y crónicas (mieloides y linfoides)
o Linfomas
o Mieloma múltiple
o Síndrome mielodisplásico
• Hospitalizados por más de 24 horas en el área de hematooncología del
INCan entre enero del 2011 y diciembre del 2012.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
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Criterios de Exclusión
• Pacientes hospitalizados en el periodo de estudio en el área de
hematooncología sin diagnóstico de neoplasia hematológica.
Criterios de Eliminación
• Todos aquellos pacientes que no cumplieran con la definición operacional de
NN.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
18
DEFINICIÓN DE VARIABLES
Variable dependiente principal:
• Defunción atribuible a NN (cualitativa ordinal): de acuerdo a lo asentado en
certificado de defunción como causa directa de la muerte.
Variables independientes:
Sociodemográficas:
• Edad (cuantitativa continua) cumplida en años, de acuerdo a lo asentado en
el expediente clínico.
• Sexo (cualitativa nominal): Masculino o femenino, como aparece en el
expediente clínico.
• Clasificación socio económica (cualitativa ordinal): Categoría otorgada por
trabajo social, de acuerdo con el estudio socio económico del paciente
• Afiliación a seguro popular (cualitativa nominal).
• Diabetes Mellitus (cualitativa continua dicotómica): hiperglucemia en ayuno
≥126 mg/dL en más de una ocasión.
Antecedentes clínico demográficos:
• Hospitalizaciones previas (cualitativa nominal dicotómica): Se registraron las
hospitalizaciones 30 días previos al ingreso actual.
• Uso previo de antibióticos de amplio espectro (cualitativa nominal
dicotómica): De acuerdo a lo asentado en el expediente clínico.
• Profilaxis antimicrobiana (cualitativa nominal dicotómica): Administración de
agentes antimicrobianos con la finalidad de prevenir la aparición de fiebre,
neutropenia y complicaciones infecciosas en pacientes con riesgo alto.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
19
Variables relacionadas con la neoplasia hematológica:
• Diagnóstico hematológico (cualitativa nominal): Diagnóstico hematológico por
el cual fue ingresado al INCan, confirmado por histología, morfología celular o
inmunohistoquímica, y para el cual se encuentra recibiendo tratamiento. De
acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Estado de la enfermedad (cualitativa nominal): Al momento del diagnóstico de
NN. De acuerdo a lo expresado en el expediente clínico.
• Esquema de quimioterapia (cualitativa nominal): Régimen de medicamentos
antineoplásicos administrados, de acuerdo al diagnóstico oncológico.
• Pacientes con riesgo bajo de complicaciones infecciosas (cualitativa
nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) < 500 células/mm3 por ≤ de 7
días, sin comorbilidades ni evidencia de disfunción renal o hepática.
• Pacientes con riesgo alto de complicaciones infecciosas (cualitativa nominal):
Aquellos pacientes en los que se espera una CAN < 500 células/microL por >
de 7 días. Pacientes con comorbilidades importantes (disfunción renal o
hepática).
• Índice de MASCC (cuantitativa ordinal): Sistema de puntuación para riesgo
de complicaciones en pacientes neutropénicos febriles, basado en el modelo
predictivo Multinational Association for Supportive Care in Cancer. El máximo
valor es 26, y un score de >21 predice un riesgo <5% para complicaciones
graves y una muy baja mortalidad (<1%) en pacientes neutropénicos febriles.
Registrado al momento del ingreso hospitalario. (34)
Variables relacionadas con NN:
• Infección nosocomial (cualitativa nominal): multiplicación de un patógeno en
el paciente que puede o no dar sintomatología y que fue adquirido dentro del
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
20
hospital o unidad médica. (NORMA Oficial Mexicana NOM-045-SSA2-2005)
• Neumonía Nosocomial (NN cualitativa nominal): De acuerdo a la NOM-045-
SSA2-2005 para la prevención y control de las infecciones nosocomiales.
Para el diagnóstico de NN se requiere 4 de los siguientes criterios:
§ Fiebre, hipotermia o distermia
§ Tos
§ Esputo purulento o drenaje purulento a través de cánula
endotraqueal, que al examen microscópico en seco débil
muestra <10 células epiteliales y > 20 leucocitos por campo.
§ Signos clínicos de infección de vías aéreas inferiores
§ Radiografía de tórax compatible con neumonía.
§ Siendo los dos últimos suficientes para hacer el diagnóstico
• Fiebre (cuantitativa dicotómica): Una sola temperatura oral > 38.3 o una
temperatura de 38 grados de manera sostenida por mas de una hora.
• Neutropenia (cualitativa nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos <1500
células/microL.
• Neutropenia grave (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos <
500 células/microL.
• Neutropenia profunda (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos <
100 células micro/L
• Bacteriemias por NOM-045-SSA2-2005 (cualitativa nominal): paciente con
fiebre, hipotermia o distermia con hemocultivo positivo.
• Datos tomográficos sugestivos de infección fúngica (cualitativa nominal
dicotómica): Cualquiera de los siguientes nuevos infiltrados: signo del halo,
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
21
presencia de signo de cuarto creciente, datos de cavitaciones en presencia
de consolidación y presencia de nódulos pulmonares. (35)
• Enfermedad fúngica invasiva definitiva: espécimen de patología o
citopatología que demuestre la presencia de hifas asociado a daño tisular
(por biopsia o imagen), o cultivo positivo obtenido mediante un procedimiento
estéril de un sitio generalmente estéril, junto con evidencia clínica o
radiológica consistente de infección. Excluyendo mucosas y orina. (35)
• Enfermedad fúngica probable: Se requieren de criterios de huésped
(neutropenia> 7 días, fiebre persistente > 96 horas a pesar del uso de
antibióticos de amplio espectro, agentes inmunosupresores utilizados en los
últimos 30 días), criterios microbiológicos ( cultivo positivo de un sitio estéril,
galactomanano en LBA en > 2 ocasiones) y clínicos (signos y síntomas de
infección de vías aéreas inferiores como tos, disnea, dolor pleurítico, así
como nuevos infiltrados por tomografía). (35)
• Enfermedad fúngica posible: Paciente con factores de riesgo, sin evidencia
microbiológica de infección invasiva. (35)
• Aislamiento microbiológico (cualitativa nominal): Hemocultivos, cultivos de
expectoración, lavado bronquioalveolar o biopsia pulmonar con desarrollo de
microorganismos asociados a la presencia de datos clínicos y radiológicos de
NN.
Variables relacionadas al tratamiento:
• Esquema antimicrobiano utilizado (cualitativa nominal): antibiótico(s)
utilizados durante el episodio de NN.
• Esquema antimicrobiano adecuado (cualitativa ordinal): Antibióticos utilizados
de acuerdo al asilamiento microbiológico.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
22
• Tratamiento empírico (cualitativa nominal): Régimen antibiótico que se
administra durante el periodo antes de la recepción de los resultados del
hemocultivo y antibiograma.
Desenlaces:
• Días de estancia en la UCI (cuantitativa continúa)
• Uso de ventilación mecánica asistida (cualitativa nominal dicotómica)
• Uso de aminas vasoactivas (cualitativa nominal dicotómica)
• Egreso hospitalario (cualitativa nominal): de acuerdo a lo asentado en el
expediente clínico, por mejoría, por defunción atribuible a la enfermedad o
egreso por máximo beneficio.
• Días de estancia hospitalaria (cuantitativa discreta).
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
23
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Las variables cualitativas se describieron como número y porcentaje, las variables
continuas como media, mediana y desviación estándar (SD).
La incidencia de NN fue el número de NN por 1.000 días paciente de hospitalización
en riesgo.
Se realizó un análisis univariado de acuerdo con la distribución de las variables (t de
Student, Wilcoxon).
Se cuantificó la asociacion de variables de riesgo conocidas y muerte. En el análisis
univariado se determinaron diferencias estadísticas entre los grupos mediante una
prueba de chi cuadrada o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.
Las variables con P≤ 0.15 se introdujeron a un modelo de regresión logística
condicional. El nivel de significación fue de ≤P 0.05. El análisis estadístico se realizó
con Stata 12.0
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES:
• En enero del 2011 se identificó por parte del sistema de vigilancia
epidemiológica (CODESIN) un incremento en la incidencia y mortalidad de
NN en pacientes hematológicos.
o Búsqueda de la literatura de incidencia, importancia y los factores de
riesgo para desarrollo de NN en pacientes con NH.
o Realización de hoja de captura con las variables a identificar en la
población.
• Marzo 2011 a enero 2013
o Se identificaron y registraron los casos de NN en el área de
hospitalización de hematología.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
24
o Se realizó una revisión del expediente clínico electrónico y físico con
llenado de hoja de captura.
• Enero 2013 a abril 213
o Ser realizó la base de datos electrónica con los resultados obtenidos.
• Abril 2013 a mayo 2013
o Análisis estadístico e interpretación de los datos.
RECURSOS PARA EL ESTUDIO Humanos
• La sustentante de la tesis, el asesor y el revisor como responsables directos
de la realización del estudio y revisión del contenido con sustento científico.
• Personal del archivo clínico general
Materiales
• Expedientes clínicos de la base de registros clínicos del archivo general del
INCan.
• Hoja de registro para cada paciente (Anexo 1).
• Computadora personal.
• STATA 12 .
Financieros
• El financiamiento del proyecto fue a través de los recursos propios del
investigador principal. Los investigadores no recibieron ningún pago por la
participación en este proyecto. En ninguno de los casos existió conflicto de
intereses.
CONSIDERACIONES ÉTICAS
• Este estudio se llevó a cabo bajo el principio de las “Buenas prácticas
clínicas” y de acuerdo con la declaración del Helsinki y con la ley General de
Salud vigente en nuestro país.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
25
RESULTADOS
En 2011 ingresaron 1312 pacientes en el área de hospitalización de
hematooncología y 1204 pacientes en 2012. En el año 2012 se registraron 670
nuevos casos de NH.
A través del sistema prospectivo de vigilancia epidemiológica se identificaron 105
NN en el periodo de estudio, con una razón de incidencia de 4.34 egresos para el
2011 y 4.5 en el 2012, y una incidencia de NN de 5.2 x 1000 días paciente en 2011
y de 4.5. x 1000 días paciente en 2012. No se documentó incidencia estacional
(FIGURA 2).
Variables sociodemográficas:
En el CUADRO VII se muestran las características basales de la población.
Cincuenta y cinco pacientes fueron hombres (52.4%) y 50 mujeres (47.6%). El
promedio de edad fue de 40 años (rango15-77).
El cuarto de hospitalización más frecuente fue el 122, el 48% de los pacientes
tenían clasificación socioeconómica 1, y el 27% tenían cobertura por el seguro
popular.
El 60% no cursó con ninguna comorbilidad. La más frecuente fue la presencia de
Diabetes Mellitus (DM) en un 11.5%, seguida por hipertensión arterial sistémica
(HAS) en un 6%. 4% tenía historia de cáncer previo. El 3% de la población fue VIH
positiva y 2% tenían síndrome de Down.
Variables relacionadas con la neoplasia:
El diagnóstico de ingreso más frecuente fueron las leucemias agudas en 46%
(CUADRO VII), leucemia linfocítica aguda (LAL) en 25% y mieloide en 21%, seguido
por el Linfoma no Hodgkin en un 37%, mieloma múltiple en 9%, Linfoma Hodgkin
4%, síndrome mielodisplásico en 3% y una Leucemia Granulocítica Crónica (LGC)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
26
en fase blástica en 1%. En cuanto al estado de la enfermedad de base, 53 pacientes
(50%) tenían un diagnóstico reciente, siendo vírgenes a tratamiento mielosupresor,
24 pacientes (22.9%) estaban en recaída de la enfermedad, 22 (21%) pacientes sin
respuesta al tratamiento y 6 pacientes en recuperación completa o remisión (5.8%).
De acuerdo al diagnóstico hematológico, 55 pacientes (52%) se encontraban en una
primera línea de tratamiento o en inducción a la remisión, 25 (24%) en una segunda
línea o más de tratamiento, 9 (8.6%) en tratamiento de mantenimiento y dos
pacientes con mieloma múltiple (1.9%) estaban recibiendo únicamente tratamiento
con radioterapia paliativa.
EL motivo de ingreso en 38 (37.2%) fue la aplicación de quimioterapia, seguida por
la presencia de fiebre y neutropenia en 15 (14%). El promedio de índice de MASCC
en estos pacientes fue de 7 puntos.
Los esquemas de quimioterapia utilizados fueron: Hyper-CVAD en 19%, IDAFLAG
en 18.1%,” 7+3” en 10.5% y CHOP-R en 8.6%, Talidomida y dexametasona en 5
(4.8%), CHOP 4 (3.8%) y otros 14 (13.3%). Tres pacientes recibieron únicamente
tratamiento con radioterapia (2.9%). La mediana de días al desarrollo de neumonía
después de aplicación de quimioterapia fue de 12 días (rango 1-92).
Antecedentes clínico epidemiológicos:
En el CUADRO VIII se muestran las hospitalizaciones y el uso de antibióticos en los
30 días previos a la hospitalización. El 54% de la población de estudio había estado
hospitalizada en el último mes, y de éstos, 46 (85%) recibieron antibióticos
terapéuticos durante la hospitalización previa. La mayoría de los pacientes
recibieron múltiples antibióticos en el internamiento 17 (37%), ceftriaxona 7 (15%),
meropenem 7 (15%), ceftazidima 6 (3%), ciprofloxacino 4 (9%) y amoxicilina con
clavulanato en 2 (4%) pacientes.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
27
El CUADRO IX muestra la utilización de profilaxis en los pacientes con NN y NH en
el internamiento actual. Recibieron profilaxis antimicrobiana 12 (11.4%), 6 pacientes
con amoxicilina con clavulanato y 6 con ciprofloxacino. La profilaxis antiviral se dio
en 17 (16.2%) pacientes, todos con Aciclovir. La profilaxis antimicótica en 29
(27.6%) pacientes, todos con fluconazol.
Variables clínicas al momento de la NN:
Al momento del diagnóstico de NN, el 60% de la población de estudio cursaba con
neutropenia febril, con una mediana de 6 (1-45) días de neutropenia previa al
desarrollo de NN.
En la FIGURA 5. se muestran los signos y síntomas al momento del diagnóstico de
NN. El síntoma más común fue la fiebre en 73 pacientes (70%), tanto en pacientes
neutropénicos (53%) como sin neutropenia (47%) (P=0.15). Seguido por la
presencia de tos en 61 (58%) pacientes, siendo más frecuente en pacientes con
neutropenia (65%) que sin neutropenia (35%) (P=0.98).
En el CUADRO X. se muestran los laboratorios relevantes al momento del
diagnóstico de NN. La mediana de hemoglobina fue de 7.8 (min 3- max 17.9) g/dL,
plaquetas 52 mil (13- 624) /mm³, leucocitos 2.0 (0.1 –78.5) mil/mm3, linfocitos
absolutos 0.3 (0-45.5) mil/mm3. . La mediana de creatinina sérica fue de 0.6 (0.2 a 8)
mg/dL, glucosa de 107 (67-314) mg/dL, Deshidrogenasa láctica (DHL) de 205 (91-
1291) UI y albúmina sérica de 2.2 ( 0.9- 4.5) mg/ dL.
La mediana de días de neutropenia posterior al diagnóstico de NN fue de 9.5 (1-56)
días.
El estatus de VIH en 27 (25.7%) se consideró desconocido, 75 (71.4%) pacientes
fueron negativos y 3 ( 2.9%) positivos.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
28
Pruebas de abordaje diagnóstico para NN:
-Abordaje radiológico (CUADRO VII):
Se le realizó radiografía de tórax a todos los pacientes, el hallazgo más frecuente
fue la presencia de consolidación lobar en 48 (46%) pacientes, seguido de
neumonía intersticial en 28 (26%), neumonía de focos múltiples en 21 (19%) y
derrame pleural en 10 (9%).
Se realizó tomografía en 99 de la población (93.3%). Los hallazgos por tomografía
fueron consolidación lobar en 39 (37.1%), nódulos pulmonares en 21 (20%),
infiltrado intersticial 16 (15.2%), derrame en 11 (10.5%), otras 8 (7%) (FIGURA 6A).
De acuerdo a la interpretación por radiología, 45 pacientes (43%) tuvieron hallazgos
sugestivos de infección fúngica por imagen. Los hallazgos sugestivos de micosis
fueron nódulos bilaterales 26 (58%), nódulos unilaterales 12 (26%), micronódulos 5
(11%) y signo del halo en 2 (5%). (FIGURA 6B).
- Abordaje microbiológico (FIGURA 7):
Se realizaron estudios microbiológicos en 66% de los pacientes al momento de la
sospecha de neumonía.
Se tomaron 45 hemocultivos, de los cuales 30 (67%) tuvieron desarrollo de
microorganismos. De éstos, el 56% fueron CGP (S.aureus 7%, MRSA 7%,
Enterococcus faecium sensible 17%, Enterococcus faecium resistente a
vancomicina en 7% y otros 6%). El 44% fueron BGN (E. coli BLEE 30%, E. coli
sensible 9%, Pseudomonas sp multidrogo resistente (MDR) 3%, Klebsiella spp
BLEE 2% y Klebsiella spp sensible 1%) (FIGURA 8A).
Se realizaron 51 cultivos de expectoración, de los cuales 37 (71%) tuvieron
desarrollo de microorganismos. De éstos, el 76% fueron BGN (Acinetobacter
baumanii MDR en 17%, Pseudomonas aeuruginosa MDR 11%, E. coli sensible
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
29
11%, en 10 (19.6%) Aspergillus sp, 11.7% corresponde a Acinetobacter baumanii
MDR, Pseudomonas MDR en un 9.8%, Klebsiella pneumoniae en 3.9%, S. aureus
en 3.9% y Stenotrophomona spp en 3.9%. (FIGURA 8B)
Fueron 9 lavados bronquioalveolares realizados, de los cuales 5(55.5%) no tuvieron
desarrollo, S. aureus en 2(22,2%), Pseudomomnas aeuruginosa sensible en 1(11%)
y Enterococcus fecalis sensible a ampicilina en 1(11%).
Se realizaron 5 biopsias pulmonares en el periodo de estudio, de las cuales 3 no
presentaron desarrollo de microorganismos (60%), en una se identifico S. aureus
meticilino resistente(20%), y una con S. epidermidis (20%).
De los 15 estudios de galactomanano sérico realizados, 9 (60%) resultaron
positivos, todos se solicitaron en pacientes con sospecha de infección fúngica
invasiva.
Tratamiento:
El esquema antibiótico utilizado se consideró adecuado en 58.7% de los pacientes,
ya que fue administrado en base al germen aislado en cultivos, en 37 (36%)
pacientes el tratamiento se consideró empírico, ya que no hubo ningún aislamiento
microbiológico.
Al momento de la sospecha de NN, 97 (92.3%) se encontraban recibiendo
antibiótico, con una mediana de 6 días (rango1-26). Se utilizó previo al diagnóstico
de NN: Ceftazidima y amikacina en 61 pacientes (63.9%), vancomicina en 32 (31%)
meropenem en 25 (25%), la combinación de ceftriaxona y claritromicina en 11
(10%) y ciprofloxacino en 1 (1%) paciente.
Posterior al diagnóstico de NN se realizó el cambio del esquema antimicrobiano, y la
combinación más utilizada fue meropenem y amikacina en 68 (67%), colistina y
rifampicina en 14 (13%), dicloxacilina 8 (7%), otros 14 (13%).
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
30
Se utilizó vancomicina en 58 (52.2%), anfotericina B 55 (52.4%), voriconazol 24
(22.9%), y oseltamivir en 4 (3.8%) pacientes.
-Pacientes con micosis invasiva posible:
Fueron 55 pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva, los cuales
recibieron tratamiento antifúngico con Anfotericina B deoxicolato. De éstos, 45
(81%) tenían alteraciones tomográficas sugerentes de infección fúngica. Se
solicitaron 15 pruebas de galactomanano sérico (73% en pacientes con alteraciones
tomográficas), de los cuales 9 fueron positivos (60%), y de éstos 7 (77%) fueron en
sujetos con sospecha de neumonía fúngica por tomografía.
El 60% de pacientes con aislamiento de Aspergullus spp en expectoración tuvo
alteraciones tomográficas sugestivas de micosis. Se solicitó galactomanano en el
60% de los sujetos, siendo positivo en todos los casos. El 80% tuvieron otro
asilamiento microbiológico, todos BGN.
Falleció el 58% de pacientes con sospecha de infección fúngica y el 80% de los
pacientes con aislamiento de Aspergillus sp en expectoración.
De acuerdo a los criterios establecidos por la EORTC (Organización Europea Para
el Estudio del Cáncer), no se encontraron micosis invasiva comprobadas, fueron 41
micosis invasivas posibles y 9 micosis invasivas probables.
Al 100% de los pacientes con sospecha de infección fúngica por imagen (N=45) se
le realizaron hemocultivos y cultivos de expectoración. Se aisló Aspergillus sp en 6
pacientes. Los 45 recibieron tratamiento con Anfotericina B deoxicolato y 39 (55.5%)
con voriconazol.
Desenlaces y complicaciones:
El promedio de días de estancia hospitalaria posterior a la NN fue de 20 días (1-88),
con un total de 35 (3-122) días.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
31
Se requirió ventilación mecánica en 42 (40%) casos, aminas vasoactivas en 44
(42%), 31 pacientes (28.6%) fueron trasladados a la UCI (con una mediana de 4
días de estancia), fallecieron el 67% de los pacientes trasladados a UCI (P=0.01) , el
73% de los pacientes sometidos a VM (P=0.001) y el 80% de pacientes con
aislamiento de Aspergillus en expectoración (P=0.05).
En total hubo 53 defunciones, (50%) como consecuencia directa la infección.
La supervivencia a 1 mes de la NN en pacientes con NH hospitalizados en el INCan
durante el periodo 2011-2012, fue del 63% (IC 95%; 0.5- 0.7); a 2 meses del 56%
(IC 95%; 0.46-0.45); a 6 meses del 48% (IC 95% 0.37-0.58) y a un año del 40% (IC
95% 0.2-0.5) (FIGURA 9).
Factores de riesgo relacionados a muerte:
De las variables independientes por análisis univariado se encontraron 7 factores de
riesgo relacionados a muerte (CUADRO XII):
1. El traslado a la UCI con RR de 2.6 (IC 95% 1.1-6.31; P=0.05)
2. Utilización de ventilación mecánica con RR de 5.2 (IC 95% 2.2-12; P=0.001)
3. Utilización de aminas vasoactivas con RR 4.1 (IC 1.8-9.4; P=0.01)
4. presencia de Aspergillus sp en expectoración con RR 6.5 (IC 95% 1.3-31.2; P
0.04)
5. Estar recibiendo segunda línea o más de quimioterapia con RR 1.8 (IC 95% 0.8-
3.9, P= 0.13)
6. Tener 7 días o más de neutropenia previo al diagnóstico de NN con RR de 1.6
(0.8-3.9, P=0.12).
El haber recibido tratamiento de acuerdo a aislamiento microbiológico en cultivos se
encontró protector por análisis univariado, con una disminución del riesgo de muerte
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
32
del 42% y un RR 0.58 (IC 95% 0.3-0.8; P=0.01), con una disminución del riesgo de
muerte.
Por análisis multivariado, las variables asociadas a muerte fueron:
1. La utilización de VM con RR de 4.6 (IC 95% 1.2-16; P= 0.01)
2. DHL al ingreso mayor a 250 UI con RR de 3.3 (1.2-9.4; P=.01)
3. Estar en una segunda línea o más de quimioterapia con RR de 2.7 (1.0-
7.2;P=0.05).
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
33
DISCUSIÓN
En las últimas décadas ha habido grandes avances en la medicina, prolongando la
supervivencia de los pacientes con cáncer. Numerosos estudios han reportado un
incremento en las complicaciones infecciones en esta población reportando alta
morbilidad y mortalidad. (39)
La presencia de neumonía se ha reconocido como una de las principales
complicaciones, el pulmón es altamente vulnerable al daño por la quimioterapia y a
las infecciones. Existen pocos reportes acerca de la incidencia, factores de riesgo y
desenlaces de pacientes con NN y NH.
En este estudio los objetivos fueron: Describir la epidemiología de la NN y la
mortalidad asociada en pacientes con NH del INCan, en el periodo comprendido
entre enero del 2011 y diciembre del 2012, en un intento de aumentar la conciencia
de especialistas sobre el tratamiento y al abordaje diagnóstico de estos pacientes.
CUADRO III Comparación de incidencia de NN en NH
Dettenkofer et al 2003
Engelhart et al 2002
Huio et al 2013
INCan 2012
Pacientes 351 110 3,355 105 Periodo de estudio (meses)
54 8 84 48
Tasa de incidencia de NN *
5.4 9.7 3.3 4.8
* Referencia (36) *Referencia (37) *Referencia(38)
CUADRO III. Comparación de incidencia de NN en pacientes con NH en diferentes series.*Incidencia por 1000 días paciente
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
34
Engerlhart reportó una incidencia de NN de 9.7 por 1000 días paciente en cuartos
que no contaban con equipo de presión positiva y filtración de aire similares a los
nuestro. En este estudio, la incidencia fue de 5.2 y 4.5 por 1000 días paciente en
2011 y 2012 respectivamente. Otras series, que sí cuentan con cuartos de presión
positiva y filtración del aire, han reportado incidencias similares a las nuestras. (37)
Factores de riesgo:
La incidencia de infecciones fúngicas invasivas se ha incrementado
sustancialmente en los últimos 30 años. La presencia de neutropenia prolongada es
el mayor factor de riesgo asociado. Otros factores relacionados con el huésped
incluyen el uso de antibióticos de amplio espectro, corticosteroides, presencia de
catéteres venosos centrales de larga estancia, mucositis y exposición del medio
ambiente. (40)
Varios de estos factores de riesgo podrían haber desempeñado un papel en la
aparición de infecciones fúngicas invasivas en la población estudiada. El 60% se
encontraba en neutropenia grave, con una mediana de 6 días al momento del
diagnóstico, y el 58% había recibido antibióticos de amplio espectro en el último
mes.
FIGURA 3A: Toma de cultivo en el cuarto 122 mediante el sistema
volumétrico Andersen de 2 etapas. FIGURA 3B Cultivo del aire en agar soya (E1: partículas >5 µ y E2: partículas < a 5µ.
!
3A 3B
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
35
Debido al incremento de las NN y a las constantes restauraciones en el INCan, en
abril del 2011 se realizó un muestreo de aeropartículas viables en las habitaciones
122 y 130 del área de hematología, que no cuentan con sistema de ventilación. El
muestreo se realizó en 2 etapas, dependiendo el tamaño de las partículas (>5µ o
<5µ respectivamente). Se encontró la presencia de Aspergillus spp en más del 40%
en la segunda etapa, que representan partículas que por su tamaño son capaces de
llegar y alojarse en los alveolos, causando infecciones nosocomiales (CUADRO IV).
CUADRO IV Cultivos ambientales
Etapas (UFC/m3)
Habitación 122
1 Cladosporium 40% Micelio esporulado NI 40% Micelio no esporulado 20%
2 Cladosporium 57% Aspergillus niger 14% Micelio no esporulado 29%
Habitación 130
1 Cladosporium 40% Aspergillus niger 20% Levaduras 40%
2 Aspergillus 42% Penicillium 46% Micelio no esporulado 12%
El muestreo y cultivo del aire provee información importante acerca del
funcionamiento de los sistemas de ventilación, lo que permite asegurar que los
cuartos se encuentren limpios y presurizados de manera adecuada.
En los cuartos de pacientes inmunocomprometidos, el muestreo del aire debe
mostrar la menor cantidad de partículas no viables y hongos. Los recambios de aire
por hora deben ser mayores a 12, y la presión del cuarto mayor a 0.01 pulgadas
columna de agua. La Comisión Conjunta Internacional (Joint Comission
International), ha establecido criterios para identificar, evaluar y prevenir las
infecciones transmitidas por el aire. De acuerdo a lo establecido, se debe monitorear
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
36
la calidad del aire antes de realizar cualquier construcción o remodelación
hospitalaria, para prevenir la aparición de infecciones nosocomiales por Aspergillus
sp.
Estudios publicados han hecho énfasis en la importancia del muestreo del aire para
mantener un ambiente hospitalario seguro. Cualquier falla en el tratamiento del aire
puede resultar en exposición del paciente a esporas o patógenos ambientales. (41)
Creemos que las actividades de renovación en nuestro hospital podrían ser un
factor importante para las infecciones fúngicas invasivas en nuestros pacientes, a
pesar del hecho de que nosotros no usamos la profilaxis antimicótica de rutina.
Características generales:
No hubo diferencia estadística en la incidencia de NN entre hombres y mujeres
(P=0.8).
La cama de hospitalización que se asoció a mayor incidencia de NN fue la 122,
siendo el cuarto que no cuenta con sistema de ventilación, sin embargo, no se
documentó ninguna neumonía fúngica en esta habitación.
Sólo el 28% de la población tenía seguro popular. Éste se introdujo en el INCan en
2011 para los pacientes con linfomas, lo que explicaría que no toda la población
contara con el mismo apoyo.
La mayoría de los pacientes tenían diagnósticos de leucemias agudas de reciente
diagnostico, que ingresaron a hospitalización para aplicación de quimioterapia, la
mayoría con esquemas de quimioterapia con Hiper-CVAD o IDAFLAG. Ambos
esquemas asociados a neutropenias profundas y prolongadas (mayor a 10 días). De
acuerdo a las guías publicadas por NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) y la IDSA (Infectious Diseases Society of America), los pacientes con
leucemia aguda, en tratamiento con quimioterapia de inducción o consolidación
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
37
tienen un alto riesgo de complicaciones infecciosas.
Está bien descrito que los pacientes con leucemias tienen un espectro amplio de
complicaciones pulmonares infecciosas por patógenos oportunistas (Candida sp,
Aspergillus, Nocardia), debido al desequilibrio que existe entre los neumocitos tipo 2
y los macrófagos alveolares. Los macrófagos alveolares cursan con disminución en
la fagocitosis secundaria a alteraciones en la inmunidad celular, la cual se exacerba
con la quimioterapia. (13)
La evaluación del riesgo de complicaciones infecciosas se debe realizar como parte
de la evaluación inicial en todo paciente con neutropenia y fiebre. Un índice
predictor reciente y ampliamente validado fue desarrollado por la Asociación
Multinacional para Tratamiento de Soporte en Cáncer (MASCC por sus siglas en
ingles). El índice de MASCC se deriva de un modelo que incluye diversos puntajes
basados en la extensión de la enfermedad, evidencia de inestabilidad clínica o
comorbilidades (hipotensión, EPOC, deshidratación), historia de infecciones
fúngicas, sitio de atención primaria (hospitalaria versus comunidad) y la edad (valor
de corte de 60 años). Los pacientes con un índice < 21 se consideran de alto riesgo.
La duración anticipada de la neutropenia puede considerarse como factor de riesgo.
Un paciente con neutropenia profunda (≤100 células/mm3) que se anticipa una
duración mayor a 7 días se considera también de alto riesgo, independientemente
del índice de MASCC. El índice promedio en los pacientes con fiebre y neutropenia
al ingreso fue de 7 puntos.
Pruebas de abordaje diagnostico:
Uno de los principales problemas en pacientes con NH es la incapacidad para
identificar los microorganismos causales, lo cual puede infraestimar la incidencia de
estas infecciones. (42) Así mismo, la presentación de la neumonía bacteriana en
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
38
pacientes con NH puede ser sutil, y muchas veces los pacientes se presentan con
fiebre y neutropenia sin signos o síntomas de respuesta inflamatoria sistémica. Los
signos radiológicos pueden estar modificados. La radiografía de tórax muestra datos
de consolidación focal, sin embargo, ésta puede ser normal. Los infiltrados
progresan de manera rápida a cambios difusos o multifocales compatibles con
síndrome de distrés respiratorio. (43)
En los pacientes con neumonía es esencial realizar un diagnóstico con precisión y
comenzar los antibióticos adecuados en el momento oportuno para un resultado
favorable. En los pacientes con NH se requiere un alto índice de sospecha. (44)
Las técnicas de imagen deben seleccionarse con la finalidad de lograr una alta
sensibilidad y un valor predictivo negativo apropiado.
Pruebas no invasivas
-Radiológicas:
La radiografía es utilizada ampliamente cuando se sospecha de neumonía o desea
excluirse. Es poco específica.
Los hallazgos comunes son densidades redondas, cavitaciones, infiltrados
sugestivos de infartos pulmonares. Todos los pacientes tuvieron alteraciones
radiográficas nuevas, que orientaron al diagnóstico de NN.
El 99% tenían alteraciones tomográficas, y en un 43% se encontraron hallazgos
sugerentes de infección fúngica con presencia de nódulos bilaterales como hallazgo
más común. Solamente 2% tuvieron signo del halo creciente.
La tomografía de tórax de alta resolución, en los estadios tempranos de la
enfermedad, puede demostrar infiltrados pulmonares hasta en 50% de pacientes
con radiografía de tórax negativa, mejora el pronóstico en pacientes con NH, ya que
ayuda a determinar si existe la necesidad de realizar estudios posteriores como
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
39
broncoscopía o biopsia pulmonar. (45)
Los hallazgos más característicos son la presencia de múltiples nódulos y el “ Signo
del halo” el cual es más frecuente en pacientes neutropénicos y en estadios
tempranos de la enfermedad (primera semana). Otro signo más tardío es el “Signo
de aire creciente”, ninguno de los dos se considera patognomónico de API. Se han
detectado hasta en un 61% de los pacientes y se correlaciona con una mejor
respuesta al tratamiento antifúngico. (46)
En un estudio de 235 pacientes con aspergilosis pulmonar se encontró que el 94%
de los casos confirmados de API tuvieron por lo menos un nódulo pulmonar por
tomografía. (47)
La tomografía computada fue la herramienta más utilizada para establecer el
diagnóstico probable de API. La guías de la NCCN recomiendan la realización de
tomografía computada en pacientes con >10 días de neutropenia y fiebre
persistente de origen desconocido, que no ha tenido respuesta al tratamiento
antimicrobiano.
-Microbiológicas:
Se recomienda realizar hemocultivos y cultivos de expectoración en todo paciente
con sospecha de NN, de ser posible deben realizarse antes del inicio de antibióticos.
Al momento del diagnóstico de NN únicamente el 66% de los pacientes tenia algún
estudio de abordaje microbiológico. Los gérmenes encontrados con mayor
frecuencia por hemocultivo fueron los CGP y en expectoración los BGN (FIGURA
7).
Un estudio reciente de la Universidad de Texas que incluyó 3451 pacientes
demostró que la etiología infecciosa se documenta únicamente en 27% de los
episodios, mientras que en el 47% la etiología permanece inconclusa. (48)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
40
En nuestra serie de pacientes el redimiendo diagnóstico de los hemocultivos y
cultivos de expectoración es mucho mayor a lo reportado en la literatura, siendo
mayor al 60%, lo que demuestra que son una herramienta diagnóstica indispensable
en nuestra población.
El 60% de las bacterias BGN fueron resistentes y el 50% de los S. aureus fueron
MRSA (FIGURA 7).
El uso de antibióticos de amplio espectro asociados al “tratamiento empírico” en los
pacientes con NH que cursan con fiebre y neutropenia ha llevado a la selección de
patógenos resistentes, actualmente es considerado un problema de salud pública.
Las guías para NN de la Sociedad Americana de Tórax (ATS) hacen énfasis en que
el tiempo para el desarrollo de NN es un factor de riesgo para infección por
microorganismos resistentes. La NN tardía (después de 5 días de hospitalización)
es factible que sea causada por bacterias MDR y conllevan un peor pronóstico. Los
pacientes con NH tienen riesgo de infección por gérmenes MDR
independientemente del tiempo de inicio de la NN.
De acuerdo con las guías de la ATS, son factores de riesgo para infección por
microorganismos resistentes el uso de antibióticos en los últimos 90 días,
hospitalización por más de 48 horas en los 90 días previos, miembro de la familia
con un germen MDR. Otros factores de riesgo reportados en la literatura son las
hospitalizaciones prolongadas y/o repetidas, la admisión a la UCI, la presencia de
sondas urinarias y la edad avanzada. Todas estas condiciones se encuentran
presentes en nuestra población. (49)
La incidencia de infecciones por BGN era alta en la década de los setenta. El
incremento en el uso de catéteres de largan estancia y la utilización de antibióticos
de amplio espectro contra BGN han llevado al incremento en las infecciones por
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
41
patógenos Gram positivos a partir de la década de los noventas. (50) Se ha
reportado un incremento significativo en la incidencia de CGP como S. aureus
MRSA y Enterococo resistente a vancomicina en varios centros.
Además, de manera reciente ha habido un incremento en el número de infecciones
por gérmenes mutlidrogo resistentes (MDR) como Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, y BGN con beta
lactamasas de expectoro extendido (BLEE). (51)
En el INCan hay series publicadas donde se documentó que E. Coli BLEE
representa el 64% de los asilamientos en hemocultivos realizados, siendo el
principal factor de riesgo la exposición previa a cefalosporinas. (52)
En este estudio Aspergillus sp fue el tercer microorganismo aislado con mayor
frecuencia (10%), mucho menor que lo reportado en otras series, donde la
frecuencia de Aspergilosis pulmonar se reporta hasta en 57% en pacientes con LAM
o LAL. (38) Esto puede deberse a la baja tasa de estudios de abordaje diagnósticos
realizados. Se menciona que hasta el 70% de los cultivos de expectoración
realizados en pacientes con API comprobada los cultivos de expectoración pueden
ser negativos. (53)
Procedimientos de diagnósticos invasivos:
Se realizaron en total 9 lavados bronquio alveolares (LBA) y 5 biopsias pulmonares.
Los procedimientos de diagnóstico invasivos están indicados en las siguientes
situaciones: el curso clínico no sugiere infección bacteriana; 2) El paciente no ha
respondido al tratamiento antibiótico inicial; 3) los procedimientos no invasivos
arrojan resultados negativos.
El LBA tiene una rendimiento diagnóstico alto para infecciones causadas por P.
jirovecii, M. tuberculosis y virus respiratorios. La sensibilidad del LBA para lesiones
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
42
focales (como nódulos) es variable. En lesiones mayores a 2 cm la sensibilidad va
de 50 a 80%. (54) Los cultivos cuantitativos o por cepillado incrementan la
especificidad en neumonía bacteriana, y distingue de colonización bacteriana. En
los pacientes altamente inmunosuprimidos se deben considerar los siguientes
estudios en LBA: Tinciones y cultivos para bacterias, hongos Legionella,
micobacterias, Nocardia, VHS, CMV y virus respiratorios comunes (Antígeno rápido
y cultivo), así como inmunofluorescencia para P. jirovecci. (55)
Cuando el LBA o la biopsia percutánea no son diagnósticas, se debe considerar
realizar biopsia de la lesión por toracoscopía, siempre y cuando el conteo de
plaquetas sea adecuado. En nuestra población la mayoría de los pacientes se
encuentran con alteraciones hematológicas graves como pancitopenia, que dificulta
la realización de procedimientos invasivos.
Sin embargo, por estas mismas razones no se identificaron otros hongos
filamentosos como Zigomicetos (Rhyzopus) o Fusarium, los cuales están reportados
en la literatura como causantes de infecciones pulmonares en NH. La histología y el
cultivo de tejido son claves en el diagnostico, sin éstos es probable que dichas
infecciones se confundan con API.
-Galactomanano sérico:
En el INCan tenemos acceso a la prueba de galactomanano sérico en pacientes con
sospecha de API desde 2012. Este fue positivo en el 60% de los casos. Todos los
pacientes con aislamiento de Aspergillus sp en expectoración tuvieron una
determinación de galactomanano positiva.
Un metaanálisis demostró que la sensibilidad del galactomanano sérico es del 70%
y la especificidad del 89% para API. (56) Existen diferentes variables que afectan el
rendimiento del galactomanano. La sensibilidad se disminuye con la utilización de
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
43
agentes antifúngicos concomitantes, y falsos positivos con la administración de
piperacilina tazobactam y amoxicilina clavulanato IV. A pesar de estas limitaciones,
en un paciente con alto riesgo de aspergilosis invasiva con hallazgos clínicos y
radiológicos (nódulos >1 cm) debe solicitarse, y de ser positivo iniciarse tratamiento
con voriconazol.
En un estudio prospectivo reciente que involucró 200 pacientes con NH y
neutropenia profunda, se encontró que la sensibilidad del galactomanano en LBA es
del 100%. (57) Otro estudio realizado por Musher et al demostró que al añadir PCR
cuantitativo y galactomanano al LBA incrementa la identificación diagnóstica de las
especies de Aspergillus que causan enfermedad pulmonar en pacientes con NH.
(58)
La EORTC/MSG ha revisado sus criterios para el diagnóstico de infecciones
fúngicas invasivas. (35) Estos criterios consisten en factores del huésped, y
microbiológicos menores y mayores. De acuerdo a estos criterios no tuvimos
ninguna infección fúngica comprobada, fueron 9 infecciones fúngicas probables y 46
posibles, ya que no se tuvo aislamiento microbiológico. Podemos concluir que el
abordaje diagnóstico con nuevas técnicas moleculares como PCR, galactomanano
sérico o en LBA han sido subóptimos, lo que podría explicar que no se tuvieran
ninguna API definitiva.
Es importante mencionar que los criterios de la EORTC/MSG no son basados en
evidencias y no se han validado de manera prospectiva. Por lo contrario, su objetivo
es servir como una guía para investigación clínica y microbiológica y no necesitan
estar presentes en cada paciente tratado para API.
Tratamiento:
Se sabe que los pacientes con signos tempranos de infección en los cuales se inicia
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
44
un tratamiento antimicrobiano inadecuado en las primeras 48 horas tienen mayores
tasas de mortalidad, a pesar de que posteriormente se realice el cambio por un
antibiótico adecuado basado en los datos microbiológicos.
A pesar de que la etología infecciosa se documenta únicamente en el 20-30% de
los casos, el tratamiento empírico en pacientes con antibióticos de amplio espectro
logra disminuir los episodios de fiebre en el 60% de los pacientes y la mortalidad en
un 50%.
En el momento de sospecha de NN, el 53% de la población recibió un tratamiento
de acuerdo a la microbiología y el 33% fue empírico, ya que no se identificaron
agentes causales.
El esquema más utilizado, en 60%, fueron los carbapenémicos con actividad anti
Pseudomonas sp (meropenem) en combinación con aminoglucósido.
Las guías recomiendan para NN tardía la utilización de un betalactámico anti
Pseudomonas (ceftazidima, cefepime, meropenem, imipenem) más un
aminoglucosido. Se debe agregar vancomicina para cobertura de MRSA si es que
existen factores de riesgo. El esquema inicial debe ajustarse de acuerdo a los
cultivos. En pacientes con NH y neutropenia los expertos recomiendan continuar el
tratamiento antimicrobiano hasta que la cuenta absoluta de neutrófilos se encuentre
por arriba de 500 células/mm3. (59)
Las infecciones fúngicas invasivas (de manera particular aspergilosis) tienen una
tasa de mortalidad que excede el 50%. Actualmente voriconazol ha demostrado
mejor actividad que anfotericina B. (60)
Todos los pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva ya sea por imagen
(45 pacientes) o por persistencia de fiebre (10 pacientes) recibieron tratamiento con
Anfotericina B deoxicolato y solo el 30% con voriconazol, esto puede explicarse por
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
45
los altos costos que representa para el paciente la adquisición de voriconazol.
Los pacientes que recibieron el tratamiento adecuado tuvieron el 40% menos de
mortalidad (P=0.01) (CUADRO).
Ingreso a la UCI:
De un total de 105 NN, se requirió traslado a la UCI por complicaciones infecciosas
en el 29% de la población.
En los últimos años se han hecho importantes avances en el tratamiento de
pacientes con NH que requieren ingreso a la UCI, como resultado, la supervivencia
se ha incrementado en la última década. Actualmente se estima que
aproximadamente un 15% de los pacientes con NH requerirán admisión a la UCI
para el tratamiento de diversas complicaciones médicas y hasta 20% requerirán
apoyo con ventilación mecánica.
En un estudio de 89 pacientes con NH que requirieron ingreso a UCI en un periodo
de 10 años, 61 ingresos fueron por insuficiencia respiratoria aguda (IRA), y de estos
CUADRO V Causas de ingreso a UCI
Respiratorias 48% Bacterianas 23% Fúngicas 19 Polimicrobiana 4% Edema agudo 4% Otras no infecciosas 6% Sepsis 23% Cardiacas 19% Neurológicas 6% Sangrado 2% Otras 2%
* Cuadro tomado de referencia (61)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
46
el 60% fue por neumonía. (10) Otros estudios también han encontrado que las
causas infecciosas son en 80% la causa de ingreso a UCI en NH, particularmente
en aquellos pacientes que cursan con neutropenia prolongada.
La mortalidad de pacientes con NH que requieren ingreso a UCI es hasta del 50%,
esto correlaciona con nuestros hallazgos, aunque los pacientes que requirieron ser
trasladados a UCI fue mayor a lo reportado en otras series.
Shuster et al demostró una mortalidad de 80% en pacientes con NN y NH que
requirieron ser trasladados a la UCI. (62)
Es de resaltar que muchas veces los pacientes críticamente enfermos reciben
tratamiento en piso de hospitalización, el 36% de los pacientes que requirieron VM
y el 30% de pacientes con vasopresores no fueron trasladados a la UCI, siendo
mayor la mortalidad en este grupo de pacientes (63 vs 70%).
Desenlaces:
Debido a la naturaleza de la enfermedad de base, en este estudio no puede
asumirse causalidad del episodio de NN para mortalidad a largo plazo.
En un estudio de 65 pacientes, se identificó, por análisis multivariado, que los
factores de riesgo independientes para mortalidad por NN son: neoplasia de base,
aspergilosis invasiva comprobada, la necesidad de utilización de aminas
vasoactivas y ventilación mecánica. Otros análisis han demostrado que la presencia
de 3 factores son predictores de un desenlace fatal. (63)
Este reporte correlaciona con nuestros hallazgos, el riesgo de muerte de un
paciente con NH y NN hospitalizado en el INCan sometido a VM es de 4.6 (IC 95%),
aquel con DHL elevada de 3.3 veces (IC 95%) y aquel en segunda línea de
tratamiento un riesgo de 2.7 veces (IC 95%). Todas estas variables han sido
descritas previamente por otros autores, sin embargo, en población mexicana no se
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
47
contaba con información. Estos factores de riesgo asociados a muerte deben
conocerse y considerarse para mejorar la calidad de la atención hospitalaria en el
área de hematooncología del INCan.
Prevención de NN:
Múltiples estudios han intentado determinar las mejores estrategias para la
prevención de neumonías bacterianas, fúngicas y virales en pacientes
hematológicos. Sin embargo no existe hasta el momento una estrategia que por si
sola se considere eficaz. La progresión de la infección en pacientes neutropénicos
puede ser rápida, y los antibióticos profilácticos deben ser administrados de manera
temprana al inicio de fiebre. La selección del tratamiento adecuado debe tomar en
cuenta la presentación clínica, los factores de riesgo inmunológicos, historia previa
de infección, uso reciente de antibióticos y los patrones locales de susceptibilidad.
Algoritmo diagnóstico para NN:
Se demostró que en nuestra población los pacientes que tienen tratamiento
antimicrobiano de acuerdo a la microbiología, tienen una reducción del riesgo de
mortalidad de 40% (P=0.01). Es imperativo tener diagnóstico microbiológico para
disminuir la mortalidad.
CUADRO VI Factores de riesgo independientes de mortalidad en pacientes con
cáncer
Causa se IRA OR IC 95% P ICC 0.16 0.03-0.72 0.01 Aspergilosis invasiva
3.78 1.05-14.24 0.049
Vasopresores 3.19 1.28-7.95 0.01 Ventilación mecánica
8.75 2.35-32.54 0.001
*Cuadro tomado de referencia (64)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
48
En base a esto, proponemos un algoritmo diagnóstico para los pacientes con NH y
sospecha de NN que se encuentren hospitalizados en el INCan (FIGURA 10).
Ante la presencia de los factores de riesgo se debe sospechar NN en cualquier
paciente con NH y síntomas respiratorios inespecíficos como tos, fiebre o
desaturación. Se requiere realizar hemocultivos y cultivos de expectoración, ya que
el rendimiento diagnóstico en nuestra institución es mayor al 60%, así como
radiografía de tórax en busca de nuevos infiltrados.
En pacientes que ingresan con neutropenia febril debe calcularse el índice de
MASCC para predecir el riesgo de complicaciones infecciosas, y en pacientes con
más de 7 días de neutropenia y persistencia de fiebre debe considerarse API, e
iniciarse de manera temprana el tratamiento antifúngico con Anfotericina B.
Debido al alto valor diagnóstico de la tomografía en API, se prefiere como método
de abordaje diagnóstico. Se recomienda la realización de antígeno sérico de
galactomanano una vez por semana y la realización de biopsia de cualquier lesión
pulmonar nodular.
Pacientes con nuevos infiltrados por imagen deben ser llevados a broncoscopía con
LBA para descartar causas infecciosas, con toma de cultivos para piógenos y
hongos.
Vacunación:
Existe una pobre respuesta a vacunas en pacientes recibiendo quimioterapia. A
pesar de esto, se debe vacunar a los pacientes con los esquemas específicos para
la edad. Las vacunas no deben administrarse de manera concomitante a la
quimioterapia. Los pacientes que tengan esquemas de vacunación incompletos,
deben recibir la vacuna a la mitad del ciclo de quimioterapia. Las vacunas con virus
inactivados y purificadas nunca estarán contraindicadas y todos los pacientes deben
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
49
recibir la vacuna estacional para influenza. Los pacientes esplenectomizados están
en riesgo de infecciones por microorganismos encapsulados. (65)
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
50
CONCLUSIONES
• Estudio unicéntrico que permitió comparar las tendencias reportadas en la
literatura con las propias para darles validez interna y externa.
• La incidencia de NN es menor a la reportada a la literatura.
• La población más afectada son pacientes con leucemias agudas (mieloide o
linfoide) que reciben una segunda línea de quimioterapia.
• En pacientes con neutropenias mayores a 10 días y estancias hospitalarias
mayores a una semana que persisten con fiebre a pesar de tratamiento
antimicrobiano, se está obligado a descartar NN.
• El abordaje diagnóstico fue subóptimo, ya que sólo el 66% tenian algún
cultivo al momento de sospecha de NN. No se pudo comprobar ninguna
neumona fúngica por biopsia.
• La tasa de recuperación microbiológica para NN en los hemocultivos y
cultivos de expectoración en el INCan es alta.
• A pesar de que en el Instituto no se utiliza de manera rutinaria la profilaxis
antimicrobiana, la incidencia de gérmenes MDR es mayor al 60% para BGN y
del 50% en CGP.
• Se demostró el valor de la tomografía como herramienta diagnóstica en
pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva, permitiendo un
tratamiento empírico temprano.
• El germen asociado a mayor mortalidad fue Aspergillus spp.
• Recibir tratamiento de acuerdo al aislamiento microbiológico en pacientes con
NH y NN disminuye la mortalidad en un 40%. Se requiere incrementar la tasa
de procedimientos diagnósticos para ofrecer un tratamiento dirigido.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
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• La mortalidad atribuible a la infección fue del 52%. Los factores de riesgo
asociados a muerte fueron: necesidad de VM, DHL elevada al ingreso y el
estar recibiendo una segunda línea de quimioterapia. Es indispensable
conocer los factores de riesgo en nuestra población para tomar medidas
preventivas que contribuyan a incrementar la calidad de la atención.
• Debemos introducir nuevas técnicas diagnosticas como galactomanano
sérico, galactomanano en LBA, PCR para Aspergillus, y PCR para virus
respiratorios, así como hacer énfasis en la realización de cultivos, como
hemocultivos y cultivos de expectoración, los cuales demostraron un alto
rendimiento diagnóstico.
• El mayor determinante para la supervivencia de los pacientes con NH y NN
es la sospecha diagnóstica. Se debe de hacer un rápido abordaje diagnostico
que incluya criterios clínicos, microbiológicos y radiológicos, de manera
secuencial y estandarizada con la finalidad de disminuir la mortalidad.
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
52
REFERENCIAS 1. Carlisle PS, Gucalp R, Wiernik PH. Nosocomial infections in neutropenic cancer
patients. Infection control and hospital epidemiology : the official journal of the Society of
Hospital Epidemiologists of America. 1993;14(6):320-4. Epub 1993/06/01. 2. Lyman GH, Kuderer N, Greene J, Balducci L. The economics of febrile neutropenia: implications for the use of colony-stimulating factors. Eur J Cancer. 1998;34(12):1857-64. Epub 1999/02/19. 3. Specchia G, Pastore D, Carluccio P, Mele G, Montagna MT, Liso A, et al. Pneumonia in acute leukemia patients during induction therapy: experience in a single institution. Leukemia & lymphoma. 2003;44(1):97-101. Epub 2003/04/15. 4. Boeckh M, Englund J, Li Y, Miller C, Cross A, Fernandez H, et al. Randomized controlled multicenter trial of aerosolized ribavirin for respiratory syncytial virus upper respiratory tract infection in hematopoietic cell transplant recipients. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2007;44(2):245-9. Epub 2006/12/19. 5. Girmenia C, Martino P. Pulmonary infections complicating hematological disorders. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2005;26(5):445-57. Epub 2005/11/04. 6. Pizzo PA. The value of protective isolation in preventing nosocomial infections in high risk patients. The American journal of medicine. 1981;70(3):631-7. Epub 1981/03/01. 7. Gerson SL, Talbot GH, Hurwitz S, Strom BL, Lusk EJ, Cassileth PA. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia. Annals of internal medicine. 1984;100(3):345-51. Epub 1984/03/01. 8. Poletti V, Costabel U, Semenzato G. Pulmonary complications in patients with hematological disorders: pathobiological bases and practical approach. Seminars in respiratory and critical care medicine. 2005;26(5):439-44. Epub 2005/11/04. 9. Rossini F, Verga M, Pioltelli P, Giltri G, Sancassani V, Pogliani EM, et al. Incidence and outcome of pneumonia in patients with acute leukemia receiving first induction therapy with anthracycline-containing regimens. Haematologica. 2000;85(12):1255-60. Epub 2000/12/13. 10. Ewig S, Torres A, Riquelme R, El-Ebiary M, Rovira M, Carreras E, et al. Pulmonary complications in patients with haematological malignancies treated at a respiratory ICU. The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. 1998;12(1):116-22. Epub 1998/08/13. 11. Poletti V, Salvucci M, Zanchini R, Molinari AL, Zuffa E, Poletti G, et al. The lung as a target organ in patients with hematologic disorders. Haematologica. 2000;85(8):855-64. Epub 2000/08/16. 12. Poletti V, Trisolini R, Tura S. Pulmonary disease in patients with hematologic malignancies. Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases : official journal of WASOG / World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. 2002;19(1):29-45. Epub 2002/05/11. 13. Agostini C, Chilosi M, Zambello R, Trentin L, Semenzato G. Pulmonary immune cells in health and disease: lymphocytes. The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. 1993;6(9):1378-401. Epub 1993/10/01. 14. Lossos IS, Breuer R, Or R, Strauss N, Elishoov H, Naparstek E, et al. Bacterial pneumonia in recipients of bone marrow transplantation. A five-year prospective study. Transplantation. 1995;60(7):672-8. Epub 1995/10/15.
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53
15. Oren I, Zuckerman T, Avivi I, Finkelstein R, Yigla M, Rowe JM. Nosocomial outbreak of Legionella pneumophila serogroup 3 pneumonia in a new bone marrow transplant unit: evaluation, treatment and control. Bone marrow transplantation. 2002;30(3):175-9. Epub 2002/08/22. 16. Roy V, Weisdorf D. Mycobacterial infections following bone marrow transplantation: a 20 year retrospective review. Bone marrow transplantation. 1997;19(5):467-70. Epub 1997/03/01. 17. Aisenberg GM, Jacobson K, Chemaly RF, Rolston KV, Raad, II, Safdar A. Extrapulmonary tuberculosis active infection misdiagnosed as cancer: Mycobacterium tuberculosis disease in patients at a Comprehensive Cancer Center (2001-2005). Cancer. 2005;104(12):2882-7. Epub 2005/10/26. 18. Mishra P, Kumar R, Mahapatra M, Sharma S, Dixit A, Chaterjee T, et al. Tuberculosis in acute leukemia: a clinico-hematological profile. Hematology. 2006;11(5):335-40. Epub 2007/07/04. 19. Keung YK, Nugent K, Jumper C, Cobos E. Mycobacterium tuberculosis infection masquerading as diffuse alveolar hemorrhage after autologous stem cell transplant. Bone marrow transplantation. 1999;23(7):737-8. Epub 1999/04/28. 20. Yuen KY, Woo PC. Tuberculosis in blood and marrow transplant recipients. Hematological oncology. 2002;20(2):51-62. Epub 2002/07/12. 21. Morrison VA. The infectious complications of chronic lymphocytic leukemia. Seminars in oncology. 1998;25(1):98-106. Epub 1998/03/03. 22. Morgan J, Wannemuehler KA, Marr KA, Hadley S, Kontoyiannis DP, Walsh TJ, et al. Incidence of invasive aspergillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of a prospective multicenter surveillance program. Medical mycology : official publication of the International Society for Human and Animal Mycology. 2005;43 Suppl 1:S49-58. Epub 2005/08/23. 23. Nivoix Y, Velten M, Letscher-Bru V, Moghaddam A, Natarajan-Ame S, Fohrer C, et al. Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;47(9):1176-84. Epub 2008/09/24. 24. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1998;26(4):781-803; quiz 4-5. Epub 1998/06/13. 25. Soubani AO, Qureshi MA. Invasive pulmonary aspergillosis following bone marrow transplantation: risk factors and diagnostic aspect. Haematologia. 2002;32(4):427-37. Epub 2003/06/14. 26. Marom EM, Holmes AM, Bruzzi JF, Truong MT, O'Sullivan PJ, Kontoyiannis DP. Imaging of pulmonary fusariosis in patients with hematologic malignancies. AJR American journal of roentgenology. 2008;190(6):1605-9. Epub 2008/05/22. 27. Costa SF, Alexander BD. Non-Aspergillus fungal pneumonia in transplant recipients. Clinics in chest medicine. 2005;26(4):675-90, vii. Epub 2005/11/03. 28. Goodrich JM, Reed EC, Mori M, Fisher LD, Skerrett S, Dandliker PS, et al. Clinical features and analysis of risk factors for invasive candidal infection after marrow transplantation. The Journal of infectious diseases. 1991;164(4):731-40. Epub 1991/10/01. 29. Varthalitis I, Aoun M, Daneau D, Meunier F. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with cancer. An increasing incidence. Cancer. 1993;71(2):481-5. Epub 1993/01/15. 30. Neuburger S, Maschmeyer G. Update on management of infections in cancer and stem cell transplant patients. Annals of hematology. 2006;85(6):345-56. Epub 2006/03/15. 31. Martino R, Ramila E, Rabella N, Munoz JM, Peyret M, Portos JM, et al. Respiratory virus infections in adults with hematologic malignancies: a prospective study. Clinical
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
54
infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2003;36(1):1-8. Epub 2002/12/20. 32. Chemaly RF, Ghosh S, Bodey GP, Rohatgi N, Safdar A, Keating MJ, et al. Respiratory viral infections in adults with hematologic malignancies and human stem cell transplantation recipients: a retrospective study at a major cancer center. Medicine. 2006;85(5):278-87. Epub 2006/09/16. 33. Elizaga J, Olavarria E, Apperley J, Goldman J, Ward K. Parainfluenza virus 3 infection after stem cell transplant: relevance to outcome of rapid diagnosis and ribavirin treatment. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2001;32(3):413-8. Epub 2001/02/15. 34. Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2004;39 Suppl 1:S32-7. Epub 2004/07/14. 35. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Calandra T, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;46(12):1813-21. Epub 2008/05/09. 36. Dettenkofer M, Ebner W, Bertz H, Babikir R, Finke J, Frank U, et al. Surveillance of nosocomial infections in adult recipients of allogeneic and autologous bone marrow and peripheral blood stem-cell transplantation. Bone marrow transplantation. 2003;31(9):795-801. Epub 2003/05/07. 37. Engelhart S, Glasmacher A, Exner M, Kramer MH. Surveillance for nosocomial infections and fever of unknown origin among adult hematology-oncology patients. Infection control and hospital epidemiology : the official journal of the Society of Hospital Epidemiologists of America. 2002;23(5):244-8. Epub 2002/05/25. 38. Huoi C, Vanhems P, Nicolle MC, Michallet M, Benet T. Incidence of hospital-acquired pneumonia, bacteraemia and urinary tract infections in patients with haematological malignancies, 2004-2010: a surveillance-based study. PloS one. 2013;8(3):e58121. Epub 2013/03/09. 39. Nosari A, Barberis M, Landonio G, Magnani P, Majno M, Oreste P, et al. Infections in haematologic neoplasms: autopsy findings. Haematologica. 1991;76(2):135-40. Epub 1991/03/01. 40. Cooper EE, O'Reilly MA, Guest DI, Dharmage SC. Influence of building construction work on Aspergillus infection in a hospital setting. Infection control and hospital epidemiology : the official journal of the Society of Hospital Epidemiologists of America. 2003;24(7):472-6. Epub 2003/07/31. 41. Alberti C, Bouakline A, Ribaud P, Lacroix C, Rousselot P, Leblanc T, et al. Relationship between environmental fungal contamination and the incidence of invasive aspergillosis in haematology patients. The Journal of hospital infection. 2001;48(3):198-206. Epub 2001/07/06. 42. Rolston KV. The spectrum of pulmonary infections in cancer patients. Current opinion in oncology. 2001;13(4):218-23. Epub 2001/06/29. 43. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel G, Fischer B, Mildenberger P, Thelen M. Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: use of thin-section CT. AJR American journal of roentgenology. 1997;169(5):1347-53. Epub 1997/11/14. 44. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
55
America. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;46(3):327-60. Epub 2008/01/08. 45. Kuhlman JE, Fishman EK, Burch PA, Karp JE, Zerhouni EA, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia. The contribution of CT to early diagnosis and aggressive management. Chest. 1987;92(1):95-9. Epub 1987/07/01. 46. Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW, Stark P, Durand C, Lortholary O, et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2007;44(3):373-9. Epub 2007/01/06. 47. Greene R. The radiological spectrum of pulmonary aspergillosis. Medical mycology : official publication of the International Society for Human and Animal Mycology. 2005;43 Suppl 1:S147-54. Epub 2005/08/23. 48. Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1999;29(3):490-4. Epub 1999/10/26. 49. Gudiol C, Tubau F, Calatayud L, Garcia-Vidal C, Cisnal M, Sanchez-Ortega I, et al. Bacteraemia due to multidrug-resistant Gram-negative bacilli in cancer patients: risk factors, antibiotic therapy and outcomes. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2011;66(3):657-63. Epub 2011/01/05. 50. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2011;52(4):427-31. Epub 2011/01/06. 51. Carratala J, Roson B, Fernandez-Sevilla A, Alcaide F, Gudiol F. Bacteremic pneumonia in neutropenic patients with cancer: causes, empirical antibiotic therapy, and outcome. Archives of internal medicine. 1998;158(8):868-72. Epub 1998/05/07. 52. Cornejo-Juarez P, Perez-Jimenez C, Silva-Sanchez J, Velazquez-Acosta C, Gonzalez-Lara F, Reyna-Flores F, et al. Molecular analysis and risk factors for Escherichia coli producing extended-spectrum beta-lactamase bloodstream infection in hematological malignancies. PloS one. 2012;7(4):e35780. Epub 2012/04/28. 53. Tang CM, Cohen J. Diagnosing fungal infections in immunocompromised hosts. Journal of clinical pathology. 1992;45(1):1-5. Epub 1992/01/01. 54. Shelhamer JH, Toews GB, Masur H, Suffredini AF, Pizzo PA, Walsh TJ, et al. NIH conference. Respiratory disease in the immunosuppressed patient. Annals of internal medicine. 1992;117(5):415-31. Epub 1992/09/01. 55. Levine SJ. An approach to the diagnosis of pulmonary infections in immunosuppressed patients. Seminars in respiratory infections. 1992;7(2):81-95. Epub 1992/06/01. 56. Pfeiffer CD, Fine JP, Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2006;42(10):1417-27. Epub 2006/04/19. 57. Penack O, Rempf P, Graf B, Blau IW, Thiel E. Aspergillus galactomannan testing in patients with long-term neutropenia: implications for clinical management. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2008;19(5):984-9. Epub 2008/01/30. 58. Musher B, Fredricks D, Leisenring W, Balajee SA, Smith C, Marr KA. Aspergillus galactomannan enzyme immunoassay and quantitative PCR for diagnosis of invasive
Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas
56
aspergillosis with bronchoalveolar lavage fluid. Journal of clinical microbiology. 2004;42(12):5517-22. Epub 2004/12/08. 59. Mulinde J, Joshi M. The diagnostic and therapeutic approach to lower respiratory tract infections in the neutropenic patient. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 1998;41 Suppl D:51-5. Epub 1998/08/04. 60. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. The New England journal of medicine. 2002;347(6):408-15. Epub 2002/08/09. 61. Darmon M, Azoulay E. Critical care management of cancer patients: cause for optimism and need for objectivity. Current opinion in oncology. 2009;21(4):318-26. Epub 2009/05/14. 62. Schuster DP, Marion JM. Precedents for meaningful recovery during treatment in a medical intensive care unit. Outcome in patients with hematologic malignancy. The American journal of medicine. 1983;75(3):402-8. Epub 1983/09/01. 63. Maschmeyer G, Link H, Hiddemann W, Meyer P, Helmerking M, Eisenmann E, et al. Pulmonary infiltrations in febrile patients with neutropenia. Risk factors and outcome under empirical antimicrobial therapy in a randomized multicenter study. Cancer. 1994;73(9):2296-304. Epub 1994/05/01. 64. Azoulay E, Thiery G, Chevret S, Moreau D, Darmon M, Bergeron A, et al. The prognosis of acute respiratory failure in critically ill cancer patients. Medicine. 2004;83(6):360-70. Epub 2004/11/05. 65. Sullivan KM, Dykewicz CA, Longworth DL, Boeckh M, Baden LR, Rubin RH, et al. Preventing opportunistic infections after hematopoietic stem cell transplantation: the Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America, and American Society for Blood and Marrow Transplantation Practice Guidelines and beyond. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2001:392-421. Epub 2001/11/28.
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CUADROS Y FIGURAS
VARIABLES SOCIODEMOGRÁFICAS Y RELACIONADAS CON LA NEOPLASIA
05
10ca
sos
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24mes del año
FIGURA 4. Distribución de la NN por 48 meses del periodo de estudio
2011 -2012
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CUADRO VII Características generales de la población N =105 (%)
Edad (años min-max) 40 (15-77)
Sexo
Hombres 55( 52.4) Mujeres 50 (47.6)
Cama hospitalización Mediana Moda
122 122
Clasificación de trabajo social 1 51(48.6)
2 21(22.9) 3 27(25.7) 4 2(1.9) 6 1( 1)
Seguro popular No 77(73.3) Si 28 (26.7)
Diagnóstico hematológico LNH 39(37.1) LLA 26(24.8) LAM 22(21) MM 9(8.6) LH 4(3.8) Sxe. mielodisplásico 3(2.9) LLC 1(1)
Estado de la enfermedad Reciente diagnóstico 53(50.5) Recurrencia de enfermedad 33(30.9) Sin respuesta al tratamiento 13(12.4) Progresión de la enfermedad 9(8.6) Recuperación 3( 2.9) Remisión completa 2(1.9) No valorable 1(1)
Periodo de quimioterapia Inducción a la remisión 55(52.4) Segunda línea 20(19) Sin quimioterapia 12(11.4) Mantenimiento 9(8.6) Tercera línea o más 5(4.8) Otras 4(3.9)
Motivo de ingreso Aplicación de QT 38 (37.2) Fiebre y neutropenia 15(14.3) Score de MASCC promedio 7 puntos Otras 14(13.3) Insuficiencia respiratoria 11 (12.4) Hemorragia 8(7.6) DHE 6 (5.7)
Comorbilidades Ninguna 66(62.9) DM2 11(11.5) HAS 6 (5.7) VIH 3 (2.9) Cáncer previo 4 (3.8) Sx. Down 2(1.9)
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Uso de profilaxis antimicrobiana en el internamiento actual N=105 (%)
Antimicrobiana No 93(88.6) N(%) Si 12(11.4) Cual Amoxicilina/clavulanato 6(50)
Quinolonas 6(50) Antiviral No 88(83.8)
Si 17(16.2) Cual Aciclovir 17(100) Antimicótica No 76(72.4)
Si 29 (27.6) Cual Fluconazol 28 (27)
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ANTECEDENTES CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICOS
Uso de antibióticos 30 días previos a hospitalización actual N=105 (%)
Hospitalizaciones último mes
No 51(49) Si 54(51)
Antibióticos previos último mes
46 (85) Cual
Múltiples 17(37) Ceftriaxona 7 (15)
Meropenem 7(15) Ceftazidima 6(13) Ciprofloxacino 4(9) Amoxi/clav 2(4) Otros 3(7)
CUADRO VIII. Antecedente de utilización de antibióticos previo a la hospitalización
CUADRO IX. Porcentaje de utilización de profilaxis antimicrobiana en el internamiento actual
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VARIABLES CLÍNICAS
Laboratorios al momento del diagnóstico N=105 Mediana (Mínimos-Máximos)
Hemoglobina 7.8 (3-17.9) gr/dL Plaquetas 52 (13-624) mil/mm³ Leucocitos 2.0 (0.1-78.5) mil/mm³ Linfocitos Absolutos 0.3 (0-45.5) mil/mm³ Creatinina 0.6 (0.2-8) mg/dL Glucosa 107 (67-314) mg/dL DHL 205(31-1291) UI Albúmina 2.2 (0.9-4.5) gr/dL N(%) Pacientes con neutropenia al momento de neumonía
No 45 (42.9) Si 60 (57.1)
Media de días de neutropenia previos a la neumonía (min-max)
6.2(1-45)
Días totales de neutropenia Neutropenia moderada 1 (1-15) Neutropenia grave 1 (1-30) Neutropenia profunda 7 (1-80)
VIH Desconocido 27 (25.7) Negativo 75 (71.4)
FIGURA 5. Signos y síntomas en 105 pacientes con NH y NN
CUADRO X. Laboratorios al momento del diagnóstico de NN
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VARIABLES RADIOLÓGICAS
Radiografía 100%
Tomografía 99%
Datos de micosis por TC
Si
43%
CUADRO 11. Diagnostico de NN por imagen
CUADRO 11 y FIGURA 6 . Alteraciones radiológicas y tomográficas en 105 pacientes con NH y NN
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VARIABLES MICROBIOLÓGICAS
Pru
ebas
de
diag
nóst
ico
mic
robi
ológ
ico
Hemocultivos N=45
Positivos N=30 (67%)
Gram negativos 44%
Gram positivos 56%
Cultivos de expectoración N=51
Positivos N=37 (71%)
Gram negativos 76%
Gram positivos 6%
Hongos 20%
Galactomanano N=15
Positivos N=8 (53.3%)
PCR influenza N=4
Positivos N=1 (25%)
H1N1 100%
FIGURA 7. Pruebas de abordaje microbiológico
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VARIABLES MICROBIOLÓGICAS
FIGURA 8A. Aislamiento microbiológico en 30 hemocultivos
FIGURA 8B. Aislamiento microbiológico en 37 cultivos de expectoración
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DESENLACES
1
115 21
2 10 81 2 3 3 3
12
2 1
105
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 3 6 9 12 15 18Meses de seguimiento
Curva de supervivencia de 105 pacientes con NN y NH
FIGURA 9. Curva de supervivencia en meses en 105 pacientes con NN y NH.
FIGURA
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FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS A MUERTE
CUADRO XII. Modelo de regresión logística condicional
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PROPUESTA DE ALGORÍTMO DIAGNÓSTICO EN PACIENTES CON NN
FIGURA 10. Propuesta de algoritmo diagnóstico para NN en pacientes con NH
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APENDICE 1. Hoja de Captura de Datos
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