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TEMA 7: PROFRMACOS1. INTRODUCCIN
2. CONCEPTO DE PROFRMACO
3. PROCEDIMIENTOS PARA LA CONSTRUCCIN DE
PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES
4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADA A RESOLVER
PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA
5. MODULACIN DEL PASO A TRAVS DE MEMBRANAS
BIOLGICAS
6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS
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2
7.1.INTRODUCCINEl objetivo fundamental del diseo de frmacos no es nicamente la bsqueda de
molculas con la actividad biolgica mxima.
Hay que tener en cuenta que,dentro de una serie de compuestos, el ptimo no esnecesariamente el de mayor actividad, sino el que presenta un mayorINDICE TERAPUTICO (IT).
Este IT es una medida cuantitativa de la relacin entre actividad y toxicidad.
DL50
DE50ejemplo=
Actividad
ToxicidadIT =
7.1.-INTRODUCCIN
DE50 y DL50 estn enrelacin inversa conactividad y toxicidad.
OPTIMIZAR UN CABEZA DE SERIE LOGRAR EL MXIMO VALOR DE IT
DE50 actividad DL50 toxicidad
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7.1.INTRODUCCIN
7.1.-INTRODUCCIN
La toxicidad de un frmaco est ntimamente relacionada con su capacidad dealcanzar selectivamente su lugar de accin, pues en ese caso se puedenadministrar dosis inferiores.
La toxicidad de un frmaco tambin est relacionada con su metabolismo, comose ha visto en temas anteriores.
Existen adems otros problemas de ndole galnico, farmacocintico y/otoxicolgico que pueden impedir en la prctica el empleo de un compuesto dealta actividad:
Problemas relacionados con la formulacin farmacutica y la administracin
- Escasa hidrosolubilidad- Escasa estabilidad in vitro- Problemas en la administracin, inyeccin dolorosa, olor o sabor desagradable.
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4
Problemas relacionados con la etapa farmacocintica:
- Problemas en el paso a travs de las membranas biolgicas, absorcin ydistribucin.
- Inespecificidad en la distribucin- Inactivacin metablica antes de alcanzar sitio de accin- Accin demasiado breve- Toxicidad derivada del metabolismo
7.1.-INTRODUCCIN
Estos problemas deben ser superados para poder disponer de un frmacoadecuado.
Existen diferentes mtodos para llevarlo a cabo: Fsicos Biolgicos Qumicos:
Sintetizar un anlogo que no plantee estos problemas EMPLEO DE PROFRMACOS
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TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN
2. CONCEPTO DE PROFRMACO
3. PROCEDIMIENTOS PARA LA CONSTRUCCIN DE
PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES
4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADA A RESOLVER
PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA
5. MODULACIN DEL PASO A TRAVS DE MEMBRANAS
BIOLGICAS
6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS
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6
7.2. CONCEPTO DE PROFRMACO
PROFRMACO: COMPUESTO QUE REQUIERE SER TRANSFORMADO
DENTRO DEL ORGANISMO POR UN PROCESO QUMICO O ENZIMTICO
PARA QUE SE MANIFIESTE SU EFECTO.
Sinnimos: frmacos latentes o derivados biorreversibles
CLASIFICACIN:
A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR
B) BIOPRECURSORES
7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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77.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura delfrmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando unanueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en elorganismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin dehidrlisis enzimtica.
F
PROFRMACO CON GRUPO
TRANSPORTADORF-G F-G F-G
Hidrlisis
FRMACO
Problemas que limitan la utilidad de un
frmaco
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O
ONH
OH
CH3
C
C
COCH3
H3CCH3
OCCH3
H3CCH3
HO
HONH
OH
CH3
HIDRLISIS
DIPIVALOILADRENALINA, DIPIVEFRINA(Profrmaco con grupo transportador)
ADRENALINA(Activo)
7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura delfrmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando unanueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en elorganismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin dehidrlisis. Ejemplo: Dipivaloiladrenalina (profrmaco) y Adrenalina (Frmaco)
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97.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a laactiva, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente nohidroltico y a veces complejo.
F
BIOPRECURSOR
PROFRMACO CON GRUPO
TRANSPORTADORF-G F-G F-G
Hidrlisis
F F FUna o varias reacciones
no hidrolticas
PROFRMACOS
Problemas que limitan la utilidad de un
frmaco
7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a laactiva, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente nohidroltico y a veces complejo. Ejemplo: CLOROGUANIDA (Bioprecursor) yCICLOGUANILO (Frmaco activo, antimalrico)
7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
Cl
NH
NH
NH
NH
NHH3C
H3C
Cl
NH
NH
NH
NH
NHH3C
H3COH
Cl
N NH
NH
NH
NHH3C
H3C
Cl
N N
NH2
N NH2
H3C
H3C
OXIDACIN
-H2OCLOROGUANIDA(Bioprecursor)
CICLOGUANILO(Frmaco activo, antimalrico)
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CARACTERSTICAS DE UN PROFRMACO IDEAL:
1. La unin del frmaco con el grupo modulador debe sercovalente
2. Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posiblesreacciones metablicas y que su eliminacin
3. Ni el profrmaco, ni el grupo modulador, una vezliberados, deben ser txicos, ni dar lugar a metabolitostxicos. Puesto que la mayor parte de los efectos txicosderivados del metabolismo se deben a las reaccionesoxidativas, es preferible que la bioactivacin de losprofrmacos sea hidroltica.
7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN
2. CONCEPTO DE PROFRMACO
3. PROCEDIMIENTOS PARA LA CONSTRUCCIN DE
PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES
4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADA A RESOLVER
PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA
5. MODULACIN DEL PASO A TRAVS DE MEMBRANAS
BIOLGICAS
6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOSSOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES:
3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES
3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOSCON GRUPOS NH CIDOS
3.4. PROFRMACOS DE AMINAS
3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
7.3.-CONSTRUCCIN DE PROFRMACOS
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOSSOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES:
3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES
3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOSCON GRUPOS NH CIDOS
3.4. PROFRMACOS DE AMINAS
3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
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167.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc
7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS7.3.1.A) STERES
La amplia distribucin de las esterasas en el organismo hace que los steressean los profrmacos ms comunes para los frmacos con estructura de cidoscarboxlicos.
COOHF CFO
O R
Sntesis Qumica
EsterasaLa principal limitacin de este mtodo se debe a la excesiva estabilidad in vivode algunos steres cuyo grupo carbonilo es inaccesible al centro activo de laesterasa por motivos de impedimento estrico.
N
SHN
O CH3
CH3
HNH2
O
O OCH3Grupo sterimpedido
N
SHN
O CH3
CH3
HNH2
O
O OH
Hidrlisis enzimtica lenta
STER SIMPLE DE LA AMPICILINAAMPICILINA
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Este problema se ha resuelto a travs de la preparacin de ACILOXIMETIL STERES en losque el grupo ster extremo es ms facilmente accesible al centro activo de la esterasa. Lahidrlisis de estos aciloximetil steres conduce a HIDROXIMETIL STERES quimicamenteinestables que pierden formaldehido para regenerar el frmaco.
Grupo sterimpedido
N
SHN
OCH3
CH3
HNH2
O
O
O O
O
R
Grupo sterno impedido
N
SHN
OCH3
CH3
HNH2
O
O
O OH
Hidrlisis enzimtica
rpida
N
SHN
O CH3
CH3
HNH2
O
O OH
H CO
H
No enzimticaACILOXIMETIL STER DE AMPICILINA
HIDROXIMETIL STER DE AMPICILINA
AMPICILINA
7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc
La capacidad de las esterasas para hidrolizarsteres no impedidos depende de la especie: lasesterasas de ratn hidrolizan fcilmente lossteres no impedidos, cosa que es imposible paralas esterasas humanas.
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Mala absorcin oral
7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc
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Mala absorcin oral
7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc
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7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS7.3.1.B) CARBONATOS CCLICOS
7.3.1.-PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOSc
Otro tipo de Profrmacos de cidos carboxlicos son los CARBONATOS CCLICOS del tipo 2-OXO-1,3-DIOXOL-4-ILO
O
O
O O
R
O
F
H2O
O
OHF
H2C
O O
R
O OH
ESPECIE ACTIVA
+R
OO
H3C
-CO2
PROFRMACO
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOSSOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES:
3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES
3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOSCON GRUPOS NH CIDOS
3.4. PROFRMACOS DE AMINAS
3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
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7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES
7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
7.3.2.A) STERES: misma estrategia que para los cidos carboxlicos. Los teresordinarios no son profrmacos adecuados de los hidroxiderivados porque su desalquilacinno es lo bastante rpida. Por ello se han utilizado ACILOXIMETIL TERES TIOTERES, basandose en la inestabilidad qumica de los hidroximetil derivados queresultan del ataque por esterasas.
Esterasas
OFO
ROHF
EsterasasPROFRMACO DE TIPO STER
FO O R
O
PROFRMACO DE TIPO ACILOXIMETIL TER
FO OH
ESPECIE ACTIVA:ALCOHOLES, FENOLES
H CO
H
OF R7
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7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES
7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
7.3.2.A) STERES: ejemplos
O
O
NHOH
CH3
O
O
Dipivaloilepinef rina(antiglaucoma)
HO
HO
NHOH
CH3IN V IVO
Epinefrina
O
OO
O
Dibenzoil-ADTN(antiglaucoma)
HO
HO
ADTN
IN V IVO
Profrmacos tiles para tratamiento local en cornea:Derivatizacin de alcoholes y fenoles
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
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7.3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOLES
7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
7.3.2.A) STERES: ejemplos
MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS
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7.3.2.B) CARBAMATOS (FENOLES): debido a la buena estabilidad del oxgeno aromticode los fenoles como grupos saliente en este caso se puede utilizar un tipo de steres demenor reactividad, LOS CARBAMATOS. Entre ellos son interesantes los derivados deIMIDAZOL que liberan al frmaco correspondiente en un proceso no enzimtico.
7.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
Hidrlisis no enzimtica
PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO DERIVADO DE IMIDAZOL
F
O N
O
N
PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO
F
OHN
O
R
ESPECIE ACTIVA:FENOLES
F
OHEsterasas
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267.3.2.-PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES y TIOLES
7.3.2.C) TIOLES: se emplean profrmacos similares (TIOSTERES y ACILOXIMETILTIOTERES).
Adems se han desarrollado profrmacos con estructura de DISULFURO teniendo encuenta la facilidad con la que stos se reducen en el organismo con la intervencin delglutatin (misma estrategia que para los cidos carboxlicos).
FS R
O
SHFEsterasas
FS O R
O
Esterasas
PROFRMACOTIPO TIOSTER
FS
SR
G SHG S S GPROFRMACO
TIPO DISULFURO
PROFRMACO TIPO ACILOXIMETIL TIOETER
ESPECIE ACTIVA:TIOLES, TIOFENOLES
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOSSOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES:
3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES
3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOSCON GRUPOS NH CIDOS
3.4. PROFRMACOS DE AMINAS
3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS
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7.3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS.
7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS
R CO
NH2AMIDAS
CARBOXLICAS
R S
O
O
NH2
AMIDASSULFNICAS
NHZ
O
O
Z = CH2 Succinimidas
Z = O Oxazolidinadionas
Z = NH Hidantoinas
Z = CO-NH Barbitricos
BASE DE MANNICH: el procedimiento de bioactivacin presenta el mecanismoinverso al de la formacin de la base de Mannich y no requiere la intervencin deuna enzima.
FHN N
R
R
O
F NH-
O+
H2CN+
R
RN
R
RHO
H
O
H
R
HNR
+- OHPROFRMACO DE TIPOBASE DE MANNICH
H+ F NH2
OESPECIE ACTIVA
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BASE DE MANNICH: el principal defecto de estos profrmacos es suinestabilidad in vitro. La velocidad de degradacin aumenta notablemente por elaumento de los efectos estricos de los sustituyentes de la amina y por elaumento de la acidez del componente amdico, ya que supone la estabilizacin delgrupo saliente R-CO-NH-
N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: Obtenidos por condensacin directa de laamida con formaldhido. Son de manera general inadecuados para amidas porque subioactivacin es lenta.
F CO
HN
F CO
NH2
HO
H+
LENTO
OH
F CO
HN
F CO
NH2
HO
H+
LENTO
7.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS
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307.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS
N
O
O
OO
R Esterasas N
O
O
OH
N-
O
O
No enzimtica H+ NH
O
O
N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: N o obstante, este tipo de activacin s esadecuada para los compuestos tipo imida ya que la vecindad de dos gruposcarbonilo contribuye a estabilizar la carga negativa del grupo saliente de lareaccin. La reaccin sigue siendo no enzimtica.
PROFRMACOS DE PPTIDOS:
La fcil degradacin de los enlaces peptdicos en el aparato digestivo haceimposible su uso por via oral, lo que ha motivado el desarrollo de lospeptidomimticos y por otra el desarrollo de PROFRMACOS RESISTENTES ALA HIDRLISIS.La introduccin de un grupo N-HIDROXIALQUILMETIL, protege de la hidrlisisal grupo afectado y al adyacente, en el segundo caso por motivos estricos.
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317.3.3.-PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y DERIVADOS
NH
R
N
O
HO RO
NH
RHN
O
O
R RRH
O
N-HIDROXIALQUILMETIL DERIVADO DE PPTIDO
ACTIVO
ESPECIE ACTIVA
NH
R
N
O
O
R
NCH3H3C H
NH
RHN
O
O
R
N
CH3H3C
NH
RHN
O
O
R
NH2
O
CH3H3CH2O
PROFRMACOS DE PPTIDOS: enpptidos cuyo AA C-terminal est en formade carboxamida, puede prepararse underivado de 4-IMIDAZOLIDINONA porreaccin con un compuesto carbonlico.Estos derivados se hidrolizanespontaneamente a pH fisiolgico.
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOSSOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES:
3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES
3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOSCON GRUPOS NH CIDOS
3.4. PROFRMACOS DE AMINAS
3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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337.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
F NH2
F NHO
O Ar
PROFRMACO TIPOCARBAMATO FENLICO 1) Esterasa
2) -CO2
F NHO
OO
R
PROFRMACO TIPON-ACILOXIMETIL CARBAMATO
ESPECIE ACTIVA
1) Esterasa2) -HCHO3) -CO2
F NH
O NH2
R
PROFRMACO TIPOAMIDA
PeptidasaF NH
NH
OR
PROFRMACO TIPOBASE DE MANNICH
Descomposicin
no enzimtica
F N
PROFRMACO TIPOIMINA (ENAMINA) DE UN
COMPUESTO -DICARBONLICO
OOEt
Hidrlisisno enzimtica
F N
H OOEt
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347.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
A) AMIDAS: no son en general buenos profrmacos debido a que se hidrolizancon demasiada lentitud; sin embargo si el compuesto carboxlico es un aminocidola hidrlisis se produce a una velocidad adecuada gracias a la abundancia depeptidasas en el organismo.
NH2FF NH C
O
R R COH
O+
R = aa, no es lenta
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357.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
F NH2
F NHO
O Ar
PROFRMACO TIPOCARBAMATO FENLICO 1) Esterasa
2) -CO2
F NHO
OO
R
PROFRMACO TIPON-ACILOXIMETIL CARBAMATO
ESPECIE ACTIVA
1) Esterasa2) -HCHO3) -CO2
F NH
O NH2
R
PROFRMACO TIPOAMIDA
PeptidasaF NH
NH
OR
PROFRMACO TIPOBASE DE MANNICH
Descomposicin
no enzimtica
F N
PROFRMACO TIPOIMINA (ENAMINA) DE UN
COMPUESTO -DICARBONLICO
OOEt
Hidrlisisno enzimtica
F N
H OOEt
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36
B) CARBAMATOS: Se activan por el ataque de ESTERASAS
- CARBAMATOS DE FENOLES
Esterasas
- CO2ESPECIE ACTIVA
PROFRMACO DE TIPO CARBAMATO
7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
B) CARBAMATOS:
- ACILOXIMETIL CARBAMATOS
FNH
C
O
ONH2FO R
O
ESPECIE ACTIVAPROFRMACO DE TIPO N-ACILOXIMETIL CARBAMATO
Esterasas
- HCHO
- CO2
F NH2
F NHO
O Ar
PROFRMACO TIPOCARBAMATO FENLICO 1) Esterasa
2) -CO2
F NHO
OO
R
PROFRMACO TIPON-ACILOXIMETIL CARBAMATO
ESPECIE ACTIVA
1) Esterasa2) -HCHO3) -CO2
F NH
O NH2
R
PROFRMACO TIPOAMIDA
PeptidasaF NH
NH
OR
PROFRMACO TIPOBASE DE MANNICH
Descomposicin
no enzimtica
F N
PROFRMACO TIPOIMINA (ENAMINA) DE UN
COMPUESTO -DICARBONLICO
OOEt
Hidrlisisno enzimtica
F N
H OOEt
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377.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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387.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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39
C) BASE DE MANNICH:
ESPECIE ACTIVAPROFRMACO DE TIPO BASE DE MANNICH
Descomposicinno enzimtica
7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
C) PROFRMACOS DE TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO -DICARBONLICO: su estabilizacin a travs de un enlace de hidrgenointramolecular hace que se hidrolicen a una velocidad adecuada
NH2FF N O
OCH3
Et FN
CH3
HOEtO ESPECIE ACTIVA
Hidrlisis no enzimtica
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407.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
C) PROFRMACOS DE TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO -DICARBONLICO:
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417.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
PROFRMACOS DE AMIDAS POR HIDRLISIS DISTAL: Generacin de la amina por hidrlisis de la amida catalizada por un grupo hidroxilo presente en la propia molcula.
Se introduce aqu el concepto de PROFRMACOS EN CASCADA.
Ejemplo 1. amidas derivadas de cidos 2-ariloximetil benzoicos
ESPECIE ACTIVA
C
CH2
O
NH F
O C R
O
C
CH2
O
NH F
OH
O
O
NH2FEsterasas
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427.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
Ejemplo 2. DERIVADOS FENLICOS TIPO 2 se hidrolizan para dar loscompuestos tipo 3. En 3 la presencia de grupos metilo prximos fuerza a lamolcula para dar una conformacin adecuada para una ciclacin que libera la aminade forma casi instantnea.
Esterasas
Reduccinvia reductasa
23
4
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437.3.5.-PROFRMACOS DE ALDEHIDOS y CETONAS
3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOSSOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES:
3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS
3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES
3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOSCON GRUPOS NH CIDOS
3.4. PROFRMACOS DE AMINAS
3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
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447.3.5.-PROFRMACOS DE ALDEHIDOS y CETONAS
7.3.5.a) ENOL STERES. En aquellos frmacos que contengan un grupocarbonilo enolizable es posible atrapar la forma enlica por alquilacin oacilacin. Los enol steres as obtenidos pueden ser tiles como profrmacosdebido a su fcil hidrlisis.x
ESPECIE ACTIVA7.3.5.b) HETEROCICLOS tipo AZOLIDINAS. Tambin se han empleado comoprofrmacos derivados del grupo carbonilo con estructura de oxazolidina (Z=O) ytiazolidina (Z= S).
Z = O, OXAZOLIDINAZ= S, TIAZOLIDINA
N
Z
R2
R1
R
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457.3.5.-PROFRMACOS DE ALDEHIDOS y CETONAS
Z = O, OXAZOLIDINAZ= S, TIAZOLIDINA
ESPECIEACTIVA
PROFRMACO DE TIPOO-CARBOXIMETILOXIMA
Otros derivados como los acetales cclicos presentan una hidrlisis ms lenta.
7.3.5.c) OAXIMAS: Las OXIMAS se hidrolizan lentamente, aunque un tipoespecial, las O-CARBOXIMETILOXIMAS se hidrolizan con mayor facilidad debidoa una asistencia intramolecular por parte del grupo carbonlico
N
Z
R2
R1
R
H+
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TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN
2. CONCEPTO DE PROFRMACO
3. PROCEDIMIENTOS PARA LA CONSTRUCCIN DE
PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES
4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADA A RESOLVER
PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA
5. MODULACIN DEL PASO A TRAVS DE MEMBRANAS
BIOLGICAS
6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS
7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
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7.4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADAA RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACINFARMACETICA Y ADMINISTRACIN
7.4.1. INCREMENTO DE LAHIDROSOLUBILIDAD
7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDADIN VITRO
7.4.3. RESOLUCIN DE PROBLEMAS DEADMINISTRACIN
7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
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487.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD
Una hidrosolubilidad deficiente puede tener serias consecuenciasnegativas en la utilidad de un frmaco. Por una parte dificulta oimposibilita la preparacin de formas farmacuticas en disolucin(inyectables, colirios etc..). Por otra parte puede hacer que la absorcin por via oral seadeficiente, incluso si se emplean formas farmacuticas slidas comolos comprimidos porque hace difcil la liberacin de la molculaactiva desde la forma farmacutica hasta el medio intestinal que esacuoso. Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:
7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS
7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
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497.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD
Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:
7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS.7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH
7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos
7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH27.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O
7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
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507.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD
Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:
7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS.7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH
7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos
7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH27.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O
7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
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517.4.1.1.1.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO
Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidoso bsicos. Los grupos cidos ms utilizados son los HEMISUCCINATOS y los FOSFATOS. En algunos casos concretos se utiliza directamente un grupo CARBOXI.
HN
O
NCl
O
OH
Ejemplo CLORAZEPATO, se descarboxila en el organismo debido a suestructura de -oxocido.
BENZODIAZEPINAS (BZD):Ansiolticos, hipnticos, relajantes musculares
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Ejemplo de HEMISUCCINATOSHN
O
NClO CO CH2 CH2 COOH
Hemisuccinato deOXAZEPAM
La hidroxilacin en C3 hace la eliminacin ms fcil
3-hidroxi-BZD: Se utilizan como hipnticos.
Los hemisuccinatos se activan por via no enzimtica, en una reaccin catalizada por el grupocarboxlico del grupo solubilizante. Esto hace que sean poco estables in vitro, debido a lo cuales frecuente formularlos en forma de liofilizados a partir de los cuales se preparan lasdisoluciones poco antes de utilizarlas.
ESPECIE ACTIVA
cido Succnico
PROFRMACO DE TIPOSUCCINATO Anhidrido Succnico
7.4.1.1.1.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO
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53
Un segundo factor que puede afectar a los hemisuccinatos y suestabilidad es la presencia de grupos hidroxilo en respecto alcarbonilo del grupo hemisuccinato ya que se originanHEMIORTOSTER CCLICO
HEMISUCCINATO DEL CLORANFENICOL
HEMIORTOSTER
Cloranfenicol: Antibacteriano inhibidor peptidiltransferasa, (interacciona con Acdos nuclecos)
O2N
OH
HN
O
O
O2N
O
HN
O
HO
O
O
OH
OCl
OCl
7.4.1.1.1.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO
21/04/2008 7:43
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Ejemplo de FOSFATOS.
HO OH
O
O RO
R =
O
O
ONa
PO
ONaONa
PROFRMACOS HIDROSOLUBLEDE LA PREDNISOLONA
Los fosfatos se suelen hidrolizar a una velocidad adecuada gracias a la relativaabundancia de fosfatasas en el organismo y adems son estables in vitro.
7.4.1.1.1 1AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO
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55
Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos.
El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste enla formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino quese aprovecha para la preparacin de sales.
Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso losprofrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupoamino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo sonpreferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos.
Tambin se pueden usar como grupos solubilizantes HETEROCICLOSBSICOS COMO LA PIRIDINA.
7.4.1.1.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS
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FO
N+ F
O
OH
R
R
Hn
FO
O
X-
X-
FO
O
N+
HX-
N RR
H
+
ESTERASA
El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste enla formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino quese aprovecha para la preparacin de sales.
7.4.1.1.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS
21/04/2008 7:43
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57
FO
N+ F
O
OH
R
R
Hn
FO
O
X-
X-
FO
O
N+
HX-
N RR
H
+
ESTERASA
Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso losprofrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupoamino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo sonpreferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos.
7.4.1.1.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS
21/04/2008 7:43
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58
FO
N+ F
O
OH
R
R
Hn
FO
O
X-
X-
FO
O
N+
HX-
N RR
H
+
ESTERASA
Tambin se pueden usar como grupos solubilizantes HETEROCICLOS BSICOSCOMO LA PIRIDINA.
7.4.1.1.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS
21/04/2008 7:43
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597.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD
Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:
7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS.7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH
7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos
7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH27.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O
7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
21/04/2008 7:43
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607.4.1.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.2- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE COOH
La solubilizacin de DERIVADOS CARBOXLICOS se resuelvemediante la preparacin de STERES similares a lo ya comentado.
Ejemplo: profrmaco hidrosoluble del cido difenilhidantonico que a suvez es un profrmaco del agente anticonvulsivo y antiarrtmicoFENITOINA.
PROFRMACO HIDROSOLUBLEDE FENITOINA
FENITOINACIDO DIFENILHIDANTOICO
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617.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD
Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:
7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS.7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH
7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos
7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH27.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O
7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
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627.4.1.1.3 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.3- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE AMINOS
En el caso de FRMACOS CON UN GRUPO AMINO lo ms adecuado esformar amidas con aa ya que estos derivados son estables in vitro.Suelen presentar una buena hidrosolubilidad y son bioactivados rapidamentegracias a la abundancia de peptidasas.
EtO2C
HN
O
NH3+
R
Cl-
EtO2C
NH2Peptidasa
PROFRMACO HIDROSOLUBLEDE BENZOCAINA
BENZOCAINAEspecie ActivaAnestsico local
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637.4.1.1.3 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.3- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE AMINOS
En el caso de FRMACOS CON UN GRUPO AMINO lo ms adecuado esformar amidas con aa ya que estos derivados son estables in vitro.Suelen presentar una buena hidrosolubilidad y son bioactivados rapidamentegracias a la abundancia de peptidasas.
Peptidasa
Ciclacin espontnea DIAZEPAMHipntico-sedante
21/04/2008 7:43
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647.4.1.1.3 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.3- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE AMINOS
PROFRMACOS TIPO BASE DE MANNICH que contienen un grupo aminoterciario lo que permite la preparacin de sales hidrosolubles.
21/04/2008 7:43
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657.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD
Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:
7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS.7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH
7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos
7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH27.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O
7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
21/04/2008 7:43
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
667.4.1.1.4 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.1.4.- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE CARBONILOSFRMACOS TIPO ALDEHIDO O CETONA, preparacin de sales de O-carboximetil oximas.
NR1
R2
O
O-O
HO
H
O
N
CH3
OO- NH4+
O
OH
H
O
O
CH3
MENADIONA, Especie Activa(anticoagulante)
21/04/2008 7:43
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677.4.1 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1. INCREMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD
Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas:
7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS.7.4.1.1.1.- Sobre grupos OH
7.4.1.1.1.1.- Introduccin grupos cidos7.4.1.1.1.2.- Introduccin grupos bsicos
7.4.1.1.2.- Sobre grupos COOH7.4.1.1.3.- Sobre grupos NH27.4.1.1.4.- Sobre grupos C=O
7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
21/04/2008 7:43
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687.4.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.2. INTRODUCCIN SUSTITUYENTES QUEHAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE LA REDCRISTALINAAlgunos frmacos especialmente heterociclosportadores de funciones amida o imida forman redescristalinas muy estables ya que las molculas estanfuertemente asociados por enlaces de hidrgeno.Esta estabilidad limita su solubilidad en cualquiertipo de medio (acuoso o lipfilo) y se refleja tambinen su elevado punto de fusin.La manera de disminuir la estabilidad de la redcristalina consiste en reemplazar los H cidos de losgrupos NH por otros sustituyentes.
Uracilo 340 31-metiluracilo 232 203-metiluracilo 180 2001,3-dimetiluracilo 123 500
Punto de fusin (C) Sol. H2O (mg(ml)
21/04/2008 7:43
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697.4.1.2 AUMENTO HIDROSOLUBILIDAD
7.4.1.2. INTRODUCCIN SUSTITUYENTES QUEHAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE LA REDCRISTALINAEJEMPLO: ALOPURINOL (antigotoso).Frmaco con alta tendencia a la asociacin por enlaces de hidrgeno.Estrategia: sustitucin H cidos por grupos aciloximetiloObjetivo: profrmaco hidrosoluble, que origine el frmaco por hidrlisis y perdida de formaldehido
HN
N NH
N
O
ALOPURINOLSol. H2O = 0,45 mg/mlLog Poctanol-agua = - 0,55
HN
N NN
O
OR
O
HN
N NN
O
O
O
N
ACILOXIMETIL DERIVADOS DEL
ALOPURINOL.
Sol. H2O = 4,5 mg/mlLog Poctanol-agua = + 0,20
Grupo amino para incrementar an ms la hidrosolubilidad y permitiradministracin rectal (poco volumen de lquido, se necesita altaconcentracin).
21/04/2008 7:43
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
70
7.4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADAA RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACINFARMACETICA Y ADMINISTRACIN
7.4.1. INCREMENTO DE LAHIDROSOLUBILIDAD
7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD INVITRO
7.4.3. RESOLUCIN DE PROBLEMAS DEADMINISTRACIN
7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
21/04/2008 7:43
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
717.4.2 INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN VITRO
7.4.2.INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD IN VITRODINOPROSTONA (PG E2), oxitcico. Inestable por su estructura de compuesto -hidroxicarbonlico que experimenta una reaccin de eliminacin que origina un sistema conjugadocon un doble enlace en las posiciones 10 y 11.Hacer estable al almacenamiento:PROFRMACO 1 en el que se enmascara el grupo carbonlico en forma de acetal cclico(administracin via oral el acetal se hidroliza en las condiciones cidas del estomago).PROFRMACO 2, se esterifica el grupo carboxlico y evita la catlisis cida del proceso deeliminacin por dicho grupo carboxlico.
DINOPROSTONA
PROFRMACO 1PROFRMACO 2
21/04/2008 7:43
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
72
7.4. MANIPULACIN ESTRUCTURAL ORIENTADAA RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACINFARMACETICA Y ADMINISTRACIN
7.4.1. INCREMENTO DE LAHIDROSOLUBILIDAD
7.4.2. INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD INVITRO
7.4.3. RESOLUCIN DE PROBLEMAS DEADMINISTRACIN
7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
21/04/2008 7:43
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
737.4.3 RESOLUCIN PROBLEMAS DE ADMINISTRACIN
7.4.3 RESOLUCIN PROBLEMAS DE ADMINISTRACINMuchos frmacos tienen sabores desagradables lo que dificulta su aceptacin por lospacientes (nios).
La deteccin del sabor requiere que el frmaco se disuelva en la saliva e interactue con unaserie de receptores especficos,por lo que la preparacin de profrmacos pocohidrosolubles por inclusin de cadenas hidrocarbonadas largas conduce a compuestosinspidos.
PALMITATO DE CLORANFENICOL
PALMITATO DE CLINDAMICINA
Nmero de diapositiva 1Nmero de diapositiva 2Nmero de diapositiva 3Nmero de diapositiva 4Nmero de diapositiva 5Nmero de diapositiva 6Nmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Nmero de diapositiva 10Nmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 13Nmero de diapositiva 14Nmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16Nmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Nmero de diapositiva 23Nmero de diapositiva 24Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Nmero de diapositiva 27Nmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 33Nmero de diapositiva 34Nmero de diapositiva 35Nmero de diapositiva 36Nmero de diapositiva 37Nmero de diapositiva 38Nmero de diapositiva 39Nmero de diapositiva 40Nmero de diapositiva 41Nmero de diapositiva 42Nmero de diapositiva 43Nmero de diapositiva 44Nmero de diapositiva 45Nmero de diapositiva 46Nmero de diapositiva 47Nmero de diapositiva 48Nmero de diapositiva 49Nmero de diapositiva 50Nmero de diapositiva 51Nmero de diapositiva 52Nmero de diapositiva 53Nmero de diapositiva 54Nmero de diapositiva 55Nmero de diapositiva 56Nmero de diapositiva 57Nmero de diapositiva 58Nmero de diapositiva 59Nmero de diapositiva 60Nmero de diapositiva 61Nmero de diapositiva 62Nmero de diapositiva 63Nmero de diapositiva 64Nmero de diapositiva 65Nmero de diapositiva 66Nmero de diapositiva 67Nmero de diapositiva 68Nmero de diapositiva 69Nmero de diapositiva 70Nmero de diapositiva 71Nmero de diapositiva 72Nmero de diapositiva 73