TERAPIA BIOLÓGICA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Con la colaboración de:Kelly Patricia Vega Castro Residente I Reumatología
Universidad Nacional de Colombia 2013
CONTENIDO 1. Historia de la terapia biológica2. Clasificación 3. Nomenclatura –Indicaciones 4. Terapia Anti TNF -Características farmacológicas-Estudios pivótales de seguridad 5. Terapia no Anti TNF-Características farmacológicas-Estudios pivótales de seguridad
Al principio lo reumatólogos eran médicos “baratos” formuladores de prednisolona y AINES …
Dr. Elías Forero 2007Revista Colombiana de Reumatología
HISTORIA
HISTORIA
Dra. Fionula Brennan
HISTORIA
TERAPIA BIOLÓGICA EN AR
Anti TNF No Anti TNF
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
Anakinra
Rituximab
Abatacept
Tocilizumab
Denosumab
Tofacitinib
NOMENCLATURA
Categoría Moléculas Especificidad
Humanizado (Zumab)
TocilizumabCertolizumab
IL6 RAnti TNF
Completamente humano (Mumab)
GolimumabAdalimumab Anti TNF
Proteínas de fusión(Cept)
EtanerceptAbatacept
Anti TNFCD80/CD86
INDICACIONES
Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639
AR ESTABLECIDA
TERAPIA BIOLÓGICA EN
AR
ANTI TNF
MECANISMOS DE ACCIÓN
Kelley’s Textbook of Rheumatology chapter 63 | Anticytokine Therapies
EFECTOS ADVERSOS
Kelley’s Textbook of Rheumatology chapter 63 | Anticytokine Therapies
Vélez H. Rojas W. Reumatología séptima Ed.2012
N. Thalayasingam, J.D. Isaacs / Best Practice & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 549–567
ETANERCEPT
Proteína de fusión del Receptor 2 TNF RII unido a
Región constante de IG 1
Se une con alta afinidad a TNF alfa y linfotoxina alfa
FARMACOCINÉTICA Vida media de 3 a 4.8 días
Pico de concentración: 50 h, después de 25 mg
Vía de administración: subcutánea
Posología : 50 mg semanal ó 25 mg dos veces por sem.
Se usa en combinación con MTX
EFICACIA
MÉTODOS
N Engl J Med 1999;340:253-9
RESULTADOS
N Engl J Med 1999;340:253-9
RESULTADOS
N Engl J Med 1999;340:253-9
SEGURIDAD
N Engl J Med 1999;340:253-9
CONCLUSIÓN
En pacientes con Artritis reumatoide activa a pesar de la terapia con MTX la adición de
etanercept demostró gran beneficio clínico vs MTX en monoterapia
N Engl J Med 1999;340:253-9
EFICACIA EN AR TEMPRANA
N Engl J Med 2000;343:1586-93
632 Pacientes con AR temprana
Aleatorizados a recibir MTX dosis promedio de 19 mg, vs etanercept
25 mg o 10 mg 2 v x sem.
END POINT: Respuestas ACR 20, progresión radiológica
MÉTODOS
N Engl J Med 2000;343:1586-93
RESULTADOS
N Engl J Med 2000;343:1586-93
RESULTADOS
N Engl J Med 2000;343:1586-93
SEGURIDAD
N Engl J Med 2000;343:1586-93
CONCLUSIONES
Etanercept disminuyo los síntomas mas rápido; y lentifico el daño articular en pacientes con Artritis reumatoide temprana activa, con perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable
N Engl J Med 2000;343:1586-93
ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL
N Engl J Med 2000;342:763-9
RESULTADOS
N Engl J Med 2000;342:763-9
RESULTADOS
N Engl J Med 2000;342:763-9
CONCLUSIÓN
Tratamiento con ETN provoca mejoría clínica significativa en pacientes con
ARJ, y es bien tolerado; perfil de seguridad aceptable
N Engl J Med 2000;342:763-9
INFLIXIMABAnticuerpo
monoclonal quimérico
Región constante de IG 1
Regiones variables
70 % humano
Cinética: dosis dependiente
Vida media : 8 a 9.5 días a dosis de 3mg/kg.
Uso concomitante con MTX aumentan ABC 25- 30%
Farmacocinética
3 MG/KG IV EN ASOCIO CON MTX
Seguido de dosis a las 2 y 6 semanas de la primera infusión
Luego cada 6 a 8 semanas
DOSIS
VIALES : 100MG
DOSIS EN AR: 3—10 MG/KG
INTERVALO: CADA 6 A 8 SEMANAS
VÍA : ENDOVENOSA
PRESENTACIÓN
EFICACIA EN ARTRITIS ESTABLECIDA
Lancet 1999; 354: 1932–39
MÉTODOS
Lancet 1999; 354: 1932–39
RESULTADOS
Lancet 1999; 354: 1932–39
RESULTADOS
Lancet 1999; 354: 1932–39
RESULTADOS
Lancet 1999; 354: 1932–39
SEGURIDAD
Lancet 1999; 354: 1932–39
CONCLUSIÓN
El tratamiento con infliximab mas MTX fue mas efectivo que MTX solo en pacientes
con artritis activa que no respondian previamente a MTX
EFICACIA EN ARTRITIS TEMPRANA
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443
RESULTADOS
SEGURIDAD
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3432–3443
CONCLUSIÓN La combinación de MTX e Infliximab,
provee beneficios clínicos y funcionales en pacientes con Artritis reumatoide de
menos de 3 años de evolución vs terapia únicamente con Metotrexato
ADALIMUMAB
Ac monoclonal anti TNF alfaTotalmente humanizado
Se une con alta afinidad a TNF alfa soluble y de membrana
Inhibe unión de TNF alfa al R.
FARMACOCINÉTICA
Vida media de 10 a 13 días
Pico de concentración: Aumenta linealmente con dosis de 4 a 10 mg/kg
Vía de administración: subcutánea
Posología : 40 mg cada 2 semanas
Se usa en combinación con MTX que aumenta ABC en 30 %
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
MÉTODOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
SEGURIDAD
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
CONCLUSIÓN
En esta población de pacientes con AR temprana y agresiva; la combinación de
ADM y MTX fue significativamente superior comparado con MTX o ADM en monoterapia
Hubo mejoría en síntomas de la enfermedad y disminución de la progresión radiográfica lo
que generó remisión clínica
.
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 26–37
MATERIALES Y MÉTODOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45
CONCLUSIONES
Adalimumab en combinación con MTX produjo significativa mejoría clínica y de la actividad de la enfermedad, sostenida a las 24 semanas, en
pacientes con Ar de larga evolución activa a pesar de uso previo de MTX
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 35–45
GOLIMUMAB
Ac monoclonal especifico anti TNF alfa humano
Producto de la ingeniería Genética
Porción constante y variable totalmente humanas
FARMACOCINÉTICA
Vida media: 2 semanas
Pico de concentración: 2 a 6 días, en dosis proporción
Vía de administración: subcutánea
Posología : 50 mg cada 4 semanas
Se usa en combinación con MTX que aumenta estabilidad en niveles séricos los cuales se consideran en la semana 12
Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.
MATERIALES Y MÉTODOS
Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.
Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.
Resultados
CONCLUSIÓN
La adición de Golimumab al tratamiento con MTX a pacientes con AR activa a
pesar de Tto con MTX reduce los síntomas y signos de la enfermedad y
mejora la funcionalidad medida con HAQ
Ann Rheum Dis 2009;68:789–796.
Lancet 2009; 374: 210–21
RESULTADOS
Lancet 2009; 374: 210–21
CONCLUSIONES
Golimumab reduce signos y síntomas de Artritis reumatoide activa a las 14
semanas en pacientes quienes previamente habían sido tratados con
uno a mas Anti TNF
Lancet 2009; 374: 210–21
CERTOLIZUMAB
Fragmento FAB de AC monoclonal anti TNF humanizado.
Unido a un motivo de PEG
FARMACOCINÉTICA
Vida media: 14 días
Pico de concentración: 54 a 171 horas
Vía de administración: subcutánea
Posología : 400 mg D0, Sem 2, 4 y luego 200 mg cada 2 semanas
Se usa en combinación con MTX que aumenta ABC en 30 %
Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
MATERIALES Y MÉTODOS
Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
RESULTADOS
Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
RESULTADOS
Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
CONCLUSIONES
CTZ mas MTX mejoran la actividad de la enfermedad en reporte tras 5 años
El perfil de seguridad se mantiene con el tiempo
La eficacia no se ve afectada con la dosis de 200 mg cada 2 semanas
Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2013
RESUMEN
Clin Ther . 2011 June ; 33(6): 679–707.
DIFERENCIAS ENTRE ANTI TNF
DIFERENCIAS ENTRE ANTI TNF
CONCLUSIONES
Biológico Respuesta Remisión sobrevivencia
Infliximab baja baja No datos
Etanercept Moderada-alta Moderada-alta alta
Adalimumab alta alta No datos
TERAPIA BIOLÓGICA EN
AR
NO ANTI TNFANTI CITOQUINAS
INTERLEUCINA -1
ANAKINRA
Homologo, recombinante no glicosilado del Receptor de la IL-1
Su acción es mediante el antagonismo del receptor
Difiere del Receptor en un residuo de metionina
Bloquea la actividad de IL-1, por inhibición competitiva del Receptor
ANAKINRA
FARMACOCINÉTICA
Vida media: 4 a 6 horas
Pico de concentración: 3 a 7 hr, en dosis 1 a 2mg/kg
Vía de administración: subcutánea
Posología : 100 mg cada 24 hrs
Se puede usar en monoterapia o combinación con MTX
MATERIALES Y MÉTODOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009
RESULTADOS
Reducción significativa del 38% en erosión y 58% en reducción del espacio articular con dosis de 30 mg/sc/dia por 24 semanas.
Otros estudios han mostrado reducción en los síntomas y signos de la enfermedad activa.
Los resultados aunque positivos ; sin inferiores a los obtenidos con anti TNF
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 43, No. 5, May 2000, pp 1001–1009
CONCLUSIONES
El uso de anakinra en AR , ha sido reducido
Su escenario ha sido mas en enfermedad de still, y sd autoinflamatorios
INTERLEUCINA 6Es una familia de interleucinas
Secretadas por varios tipos celulares
Efectos pleiotrópicos en tejidos
Se encuentra en altos niveles en líquido sinovial
Importante en inflamación y respuesta inmune
www.biochemie.uni
TOCILIZUMAB
Anticuerpo monoclonal humanizado
Se une con gran afinidad al receptor soluble y transmembrana de IL-6
Anticuerpo contra receptor de mieloma
FARMACOCINÉTICA Perfil farmacocinético no lineal
Posología : 4 a 8 mg/kg de peso cada mes
Se usa en monoterapia o en combinación con MTX
No se recomiendan dosis superiores a 800mg por infusión
EFICACIA
Lancet 2008; 371: 987–97
Lancet 2008; 371: 987–97
RESULTADOS
Lancet 2008; 371: 987–97
RESULTADOS
Lancet 2008; 371: 987–97
EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales
Elevación de transaminasas, hasta 1.5 veces
Cambios en el perfil lipídico
Infecciosos
Lancet 2008; 371: 987–97
EFECTOS ADVERSOS
Lancet 2008; 371: 987–97
Normalmente el perfil de lípidos de pacientes con AR se caracteriza por
CT bajo, HDL bajo, LDL Bajo, TG altos .
Relacionando positivamente estas alteraciones con Alto niveles de VSG y PCR.
Se explica el ascenso de CT con Tocilizumab con la pendiente descendente de la PCR
Explaining How “High-Grade” Systemic InflammationAccelerates Vascular Risk in Rheumatoid Arthritis.
Circulation 2003
CONCLUSIÓN
Tocilizumab es una terapia eficaz y apropiada para artritis reumatoide moderada a severa sin
buena respuesta a MTX
Lancet 2008; 371: 987–97
EFICACIA EN PROGRESIÓN RADIOLÓGICA
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.
EFECTOS ADVEROS
Ann Rheum Dis 2007;66:1162–1167.
CONCLUSIÓN
Tocilizumab fue eficaz en la prevención de daño articular en pacientes Japoneses con AR establecida
Tuvo un perfil de efectos adversos adecuado
Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.
Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.
Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.
Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.
CONCLUSIONES
Tocilizumab es efectivo y seguro en asocio con MTX en el tratamiento de pacientes con AR
activa, moderada a severa que previamente a sido refractaria y/o intolerante a a Anti TNF
Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523.
TERAPIA BIOLÓGICA EN AR
RITUXIMAB, ABATACEPT, TOFACITINIB, DENOSUMAB
RITUXIMAB
RITUXIMAB
Anticuerpo monoclonal quimérico
Dirigido contra el dominio extracelular CD20
Producido por cultivos en suspensión de células del ovario de Hamster Chino
BLANCO TERAPÉUTICO DE RTX
http://www.sochire.cl/bases/arch679
¿POR QUÉ EN AR?
http://www.sochire.cl/bases/arch679
Longo et al. Immunology. 6ª Edition. Chapter 8
MECANISMO DE ACCIÓN
http://www.sochire.cl/bases/arch679
FARMACOCINÉTICA
Dosis:1 gm IV cada 15 días por dos dosis (D0---D15)
Presentación: Viales por 100mg/10ml ó 500mg/50 ml
Precauciones con las infusiones
Se recomienda el uso de pre-medicación
REACCIONES A LA INFUSIÓN
Reacciones a la infusión
Mas frecuentes con la primera infusión ; disminuyen con la segunda
La premedicación puede disminuir dichas reacciones
PREMEDICACIÓN Existen evidencias de que el uso previo de:
Corticosteroides AcetaminofenAntihistamínicos
Reducen las reacciones agudas infusionalesSmolenJS, Ann Rheum Dis, 2007
REACCIONES A INFUSIÓN
CONTRAINDICACIONES
En niños, embarazo y lactancia
Alergia o hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos
Infecciones activas y recurrentes
Falla Cardiaca (clase IV NY)
Cirugía articular reciente
Linfopenia
No vacunar con virus vivos atenuados
EFICACIA
N Engl J Med 2004;350:2572-81.
MATERIALES Y MÉTODOS
N Engl J Med 2004;350:2572-81.
RESULTADOS
N Engl J Med 2004;350:2572-81.
EFECTOS ADVERSOS
N Engl J Med 2004;350:2572-81.
CONCLUSIÓN
En pacientes con artritis reumatoide Activa severa a pesar de tratamiento con MTX , la administración de rituximab en monoterapia o asociado provee significativa mejoría de los síntomas de la enfermedad a las 24 y 48 semanas
N Engl J Med 2004;350:2572-81.
MATERIALES Y MÉTODOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400
CONCLUSIONES
Ambas dosis de RTX fueron altamente efectivas y bien toleradas en pacientes con Ar activa refractarios o no respondedores a DMARDs sintéticos y biológicos.
Los GC orales no son requisito para esta eficacia
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 5, May 2006, pp 1390–1400
MATERIALES Y METODOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
END POINT SECUNDARIOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
CONCLUSIÓN
RTX en asocio con MTX en dosis de 1000mg cada 15 días por dos dosis, es efectivo y seguro en pacientes con AR establecida y no respuesta a terapia anti TNF.
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 9, September 2006, pp 2793–2806
PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA
IMAGE (International study in Methotrexate nAive subjects investiGating rituximab’s Efficacy)
Seguimiento a 52 semanas
ABATACEPT
Proteína de fusión soluble
Conformada por :
Dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos.
Unido a una porción Fc modificada de la IgG
ABATACEPT
Peso Dosificación 10mg/kg Viales
<60 kg 500mg 2
60—100kg 750mg 3
>100kg 1gm 4
Via:l IV por 250mg
Subcutáneo: 125 mg sc semana; luego de carga inicial IV 10mg/kg
Administración: Endovenosa y subcutánea
Esquema IV:0—2---4 y luego cada 4 semanas
EFICACIA
Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.
MATERIALES Y MÉTODOS
Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.
RESULTADOS
Ann Rheum Dis 2011;70:1826–1830.
CONCLUSIONES
Abatacept ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes con AR activa que no respondieron a la terapia con MTX y adicionalmente efecto de retraso sobre la progresión radiológica en la fase de extensión del estudio
N Engl J Med 2005;353:1114-23.
ATTAIN ABATACEPT TRIAL IN TREATMENT OF ANTI-
TNF INADEQUATE RESPONDERS)
POBLACIÓN
N Engl J Med 2005;353:1114-23.
RESULTADOS
N Engl J Med 2005;353:1114-23.
CONCLUSIÓN Abatacept confiere beneficio clínico significativo a los pacientes con AR establecida que no tuvieron buena respuesta a AntiTNF, con perfil aceptable de efectos secundarios
N Engl J Med 2005;353:1114-23.
TOFACITINIB
Janus kinasa es una familia de kinasas que son importantes en la tranducción de señales inducidas por citoquinas. Se compone de: 4 JAK: JAK1, JAK2, JAK 3; Tirosin kinasa7 STAT: transductor de Señales y activadores de transcripción
Inhibidor selectivo de JAK 1 y JAK 3
MECANISMO DE ACCIÓN
http://www.elsevier.pt/imatges
Dosis ; 5mg cada 12horas ORALEquivalente a 8mg de tofacitinib citratoEn caso de ERC moderada a severa disminuir a 5 mg dia
Contraindicado: Linfopenia con recuentos <500/mm3Neutropenia con recuentos >1000/mm3Anemia Hb<9gm/l
TOFACITINIB
Aprobado en Monoterapia o combinado con DMARDs
Tiene Warning de FDA por infecciones serias que pueden llevar a la hospitalización y la muerte
Se debe usar con precaución en paciente con alto riesgo de malignidad
Elevacion de 1-3 veces ALT, AST, y 15-20% HDL , LDL son esperables
TOFACITINIB
EFICACIA
Ann Intern Med. 2013;159:253-261.
RESULTADOS
Ann Intern Med. 2013;159:253-261.
END POINT SECUNDARIOS
Ann Intern Med. 2013;159:253-261.
CONCLUSIÓN
Tofacitinib mejora la actividad de la enfermedad en pacientes con AR activa a pesar de terapia DMAR
Ann Intern Med. 2013;159:253-261.
DENOSUMAB
Anticuerpo monoclonal humano dirigido contra RANK ligando
Ha demostrado eficacia reduciendo la perdida de masa ósea en mujeres post menopausicas
Las erosiones óseas de la AR esta relacionadas con la expresión de RANKL
Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233
DENOSUMAB
Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 225–233
MATERIALES Y MÉTODOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
RESULTADOS
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
CONCLUSIONES
La adición de denosumab en dosis de 180 mg cada 6 meses a a tratamiento con MTX en pacientes con AR activa disminuye la progresión de erosiones , mejora la densidad mineral ósea y suprime el recambio óseo, sin incrementar efectos adversos de la terapia
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 5, May 2008, pp 1299–1309
La terapia biológica a permitido avances fundamentales en el tratamiento de la Ar con enfoque mecanístico y hacia la medicina personalizada
La indicación del inicio de la misma debe ser claramente establecida por la posibilidad de efectos secudarios y complicaciones
Entre anti TNFs debe perfilarse el paciente de acuerdo a sus características serológicas, de marcadores inflamatorios, actividad de la enfermedad, comorbilidades, nivel cultural para escoger uno de ellos dada su eficacia similar .
CONCLUSIONES GENERALES
El paciente que se incluya en terapia biológica debe seguirse regularmente para detección de efectos secundarios, toxicidad; y/o aparición de malignidades
En cada control debe verificarse ausencia actual de contraindicación de terapia biológica
CONCLUSIONES GENERALES
CONCLUSIONES GENERALES El uso de monoterapia esta aprobado para certolizumab, tocilizumab, abatacept.
En caso de falla terapia a antiTNF tiene en estudios Certolizumab, tocilizumab; golimumab; abatacept, Rituximab
La evidencia actual en 90 % ha evaluado ACR 20 como end point primario y tiene involucrada la industria F.
Las precauciones en cuanto a infecciones debe extremarse
… Ahora los reumatólogos han pasado a las grandes ligas del costo medico de los prestadores de salud a la altura de los oncólogos. Es necesario un alto sentido Ético y racionalidad para el uso de los mismos
Dr. Elías Forero 2007Revista Colombiana de Reumatología