Tratamiento combinado de la Acromegalia
Dra. Eva Venegas Moreno
Dr. Antonio J. Martínez Ortega
25/10/2012
Giustina A, JCEM 2010
•Curación tras cirugía: IGF-I normal y supresión de GH a menos de 0,4
µg/L tras SOG. (MQ)
•Control óptimo: IGF-I en el rango de normalidad, según edad y sexo, y
GH inferior a 1 µg/L (utilizando un método ultrasensible).(MQ)
• Pacientes en tratamiento con ASS y DA: Medir niveles de IGF-1 y pool
de GH son suficientes para el seguimiento.
•Bajo tratamiento con Pegvisomant: el único marcador válido es la
normalización de IGF-I. (HQ)
•En caso de discordancia (30% casos) tras tratamiento: habitualmente
GH normal con IGF-I alta: Hacer un pool de múltiples extracciones de
GH (3-5 en 2 horas) (MQ)
Giustina A et al. JCEM 2010; 95 (7): 3141-3148
Eficacia de pegvisomant
Van der Lely et al. Lancet 2001; 358:1754-1759
152 pacientes.
18 m. seguimiento.
97% IGF-1 normal
10 estudios
Nº pacientes: 160 (tto primera línea 29)
Edad media: 50 a.
Nº pacientes con hiperprolactinemia: 46 (38%)(IQ:82,IH+:30.5%)
Dosis de cabergolina: 2.6 (0.85-7 mg/sem.)
Duración del tratamiento: 10.6 m ( 2.6-24 m)
Sandret et al. JCEM 2011; 96 (5)
Cabergolina en Acromegalia
Conclusión: La cabergolina tiene una modesta eficacia en la Acromegalia. Un 1/3
de los pacientes consiguen IGF-1 normal. El efecto positivo también se observa
en pacientes con PRL normal
34 % normalizan IGF-I
El 50 % con IGF-I <150 % se controlan frente al 25-30 % con valores superiores
Radioterapia previa
•5 estudios
•77 pacientes (70% IQ y 29% RT)
•Edad media: 48.2 a.
•Nº pacientes con Hiperprolactinemia: 21 (27%) (21 IH: GH+PRL)
•Dosis de cabergolina: 2.5 ( 1.1-3.5 mg/sem)
•Tipo ASS: Octeotride: 61
•Duración del tratamiento: 17 m. (3-55.4 )
Cabergolina Asociada a Análogos de Somatostatina
Conclusión: La cabergolina asociada a ASS normaliza GH/IGF-1 en el 50% de los
casos. Este efecto también se observa en pacientes con PRL normal
52 % normalizan IGF-1
22 % de IGF-I adicional al efecto análogos
Factor predictor: niveles de IGF-I y GH
Lancet 2005
• 26 pacientes no controlados a pesar de dosis máximas de
AAS durante mas de 6 m
• Adición de dosis media semanal de 60 mg PEG
• En semana 42 normalización de IGF-I en 18 de 19 (95%)
Lancet, 2005
•Normalización de IGF-I en todos
•Mejoría del control de la DM y de la calidad de vida
•Elevación de enzimas hepáticos en un 34 %, con un riesgo 5,1 veces mayor en diabéticos
•Tratamiento combinado prolongado: efectivo y seguro
Extensión del estudio anterior a 32
pacientes durante una media de 138 s
con una dosis media semanal igual (60
mg, de 40 a 160):
Neggers S, JCEM 2007
M Madsen et al. JCEM, 2011.
No hay ventajas al asociar pegvisomant al
tratamiento de pacientes bien controlados
con análogos de ST
Pegvivomant + cabergolina
El tratamiento combinado Pegvisomant más cabergolina más eficaz que
ambos preparados en monoterapia
TRATAMIENTO MÉDICO DE LA ACROMEGALIA
muy alto alto bajo Coste
sc/diaria im/mensual oral/semanal Vía/Administ.
No influencia Crecimiento
del tumor
conocida ? conocida conocida Seguridad
75-95 %
< 34 %(1)
IGF-I normal
Antago.GH R Análogos SS A.dopamina
30-60% 34%
Población en estudio
• Cohorte de aquellos pacientes con diagnóstico de acromegalia activa, en seguimiento en los servicios de Endocrinología:
• que dispongan de una determinación de GH y/o IGF-I durante el tratamiento previo y al menos de una determinación de GH y/o IGF-1 bajo tratamiento combinado
• con lanreótida y ARGH
• y/o lanreótida y AD
• con una duración mínima de 6 meses, entre el 1 de enero de 2006 y el 1 de Diciembre de 2011.
• Esponsorizado por la SEEN, patrocinado por Laboratorios IPSEN PHARMA
• Datos de 119 pacientes de 44 centros españoles
• 64 tratamientos combinados con Cabergolina
• 52 con Pegvisomant
• 3 con Cabergolina y Pegvisomant
Características basales
Somatulina Autogel y Cabergolina
Edad, años 50,5 ± 14,4
Sexo M/F 33% / 67%
IMC 28,9 ± 5,9
Tiempo desde diagnóstico 5,92 ± 6,9 años
Diámetro máximo al diagnóstico 21,94 ± 11,47 mm
Comorbilidades
• cardiopatía 12,9%
• hepatopatía 4,8%
• diabetes 25,4%
• alcohol 4,9%
• HTA 39,6%
• colelitiasis 9,8%
• colecistectomía 4,7%
Características basales
Somatulina Autogel y Cabergolina
TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS PREVIOS
• CIRUGíA 82,8%
• Número de cirugías (1/2/3) (67,2%/14,1%/1,6%)
• Tiempo medio desde la cirugía 5,70 ± 5,4 años
• Diámetro medio tras la cirugía 16,71 ± 9,71 mm
• Restos tras cirugía
• Restos visibles 73,6%
• Restos macros 71.1%
• Restos micros 28,9%
• NO restos visibles 26.7%
• Cambios postquirúrigcos 91,7%
• Silla turca vacía 8,3%
• RADIOTERAPIA 37,5%
• Radioterapia esterotáxica fraccionada 41,7%
• Convencional 29,2%
• Radiocirugía 29,2%
Características basales
Somatulina Autogel y Cabergolina
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS HISTÓRICOS
• Análogos de la Somatostatina 45,3%
• Agonistas Dopaminérgicos 23,4%
• Antagonistas del Receptor de la GH 3,1%
• Combinaciones de Fármacos 9,4%
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Cabergolina
MOTIVO TRATAMIENTO COMBINADO
• Control hormonal 45 (70,3%%)
• Otros 20 (31,3%)
• Comodidad del paciente 4 (6,3%)
• Motivos para combinación
• Un motivo 59 (92%)
• Dos motivos 5 (8%)
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Cabergolina
Tratamiento INMEDIATAMENTE ANTERIOR al inicio de la paúta combinada
• Ninguno: inicio concomitante ambos fármacos 11 (17,2%)
• Lanreótida 34 (52,1%)
• Agonista dopaminérgico 9 (14%)
• Octreótida 6 (9,4%)
• Octreótida +Agonista dopaminérgico 3 (4,7%)
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Cabergolina
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Dosis de Somatulina AutogelInicio combinacion
Final combinación
Eficacia
Somatulina Autogel y Cabergolina
Basal 6 meses Final
• GH ng/ml
19,15 ± 61,8
9,30 ± 21,0
6,77 ± 15,9
• IGF-1 % LSN 173% ± 87% 135% ± 86% 125 % ± 88%
• PRL %LSN 229% ± 580% 28% ± 46%
35% ± 115%
Respuesta tumoral Comportamiento previo al
inicio del tratamiento combinado
Comportamiento al final del tratamiento
combinado
Restos visibles 35/49 (71,4%) 35/43 (81,4%)
• Microadenoma 10 11
• Crecimiento >2mm 0 1
• Estabilización 8 5
• Reducción >2mm 2 5
• Macroadenoma 25 24
• Crecimiento>20% 1 0
• Estabilización 18 21
• Reducción >20% 6 3
Control tumoral
Somatulina Autogel y Cabergolina
Basal Final
GOT (normal / entre 1-2,9 LSN) N= 51 (51/0) N= 56 (56/0)
GPT (normal / 1-2,9 LSN) N= 51 (50/1) N= 56 (54/2)
GGT (normal / 1-2,9 LSN/3 - 9,9LSN) N= 48 (45/3) N= 53 (51/2/)
Ecocardiograma hecho N=14 N=16
• Anomallía valvular 4/14=28,6% 4/16=25%
• Hipertrofia ventricular 6/14=42,9% 4/16=25%
• Glucemias (mg/dl) 100,0 ± 16,9 98,62 ± 18,1
Seguridad: parámetros bq y ecográficos
Somatulina Autogel y Cabergolina
Seguridad: efectos adversos
Somatulina Autogel y Cabergolina
Total Relación causal
Reacción Adversa n (%) Somatulina Cabergolina Desconocido
Barro biliar 5 (8.9%) 4 - 1
Cefalea 17(30.4%) 1 1 15
Diarrea 4(7.1%) 4 - -
Dolor abdominal 6(10.7%) 6 - -
Lipohipertrofia 2(3.6%) 2 - -
Locales 5(8.9%) 5 - -
Nauseas 4(7.1%) 3 - 1
Hipotensión 2(3.6%) - 2 -
Hepatopatía 1(1.8%) - - -
Somnolencia 1(1.8%) - 1 -
Otros 9(16.1%) - 2 7
Total 55 (100%) 25 6 24
Estado del paciente
Desconocido 3 (4,7%)
Continúa 48 (75%)
No continúa 13 (20,3%)
• Decisión del paciente 3 (4,7%)
• Fallecimiento 1 (1,6%)
• Falta de eficacia 8 (12,5%)
• Mejoría por radioterapia 1 (1,6%)
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Cabergolina
Características basales
cohorte 52 pacientes combinación
Somatulina Autogel y Pegvisomant
Edad, años 44,6 ± 14.55
Sexo M/F 40%/60%
IMC 29,3 ± 5,2
Tiempo desde diagnóstico 7,16 ± 7,5* años
Diametro máximo al diagnostico 25,5 + 9,9 mm
Comorbilidades
• cardiopatía 7,7%
• hepatopatía 1,9%
• diabetes 30,8%
• alcohol 3,8%
• HTA 40,4%
• colelitiasis 12%
• Colecistectomía 2/6 3,8%
Características basales
cohorte 52 pacientes combinación
Somatulina Autogel y Pegvisomant
TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS PREVIOS
• CIRUGÍA 92,3%
• Número de cirugías (1/2) (85,4%/14,6%)
• Tiempo medio desde la cirugía (años) 5,74 ± 6,9
• Diámetro medio tras la cirugía 15,2 ± 9,8
• Restos tras cirurgía.
• Restos visibles 83,3%
• Restos macros 71.8 %
• Restos micros 28,2%
• NO restos visibles 16.7%
• Cambios postquirúrgicos 71,4%
• Silla turca vacía 28,6%
• RADIOTERAPIA 65,4%
• Radioterapia esterotáxica fraccionada 56%
• Convencional 20,5%
• Radiocirugía 23,5%
Características basales
cohorte 52 pacientes combinación
Somatulina Autogel y Pegvisomant
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS HISTORICOS
• Agonistas dopaminégicos 17,3%
• Análogos de Somatostatina 73%
• Somavert 9,6%
• Combinaciones de fármacos 5,7%
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Pegvisomant
MOTIVO TRATAMIENTO COMBINADO
• Control hormonal 34 (65,4%)
• Fracaso tto pegvisomant (resistencia) 10 (19,2%)
• Control masa tumoral 6 (11,5%)
• Control Cefalea 4 (7,7%)
• Ahorro económico 1 (1,9%)
• Comodidad del paciente 1 (1,9%)
• Otros 2 (3,8%)
• Motivos para combinación
• Sólo un motivo 44 (88,6%)
• Dos motivos 6 (11,5%)
• Tres motivos 1 (1,9%)
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Pegvisomant
Tratamiento INMEDIATAMENTE ANTERIOR al inicio de la paúta combinada
• NINGUNO 1 (2%)
• Lanreótida 26 (50%)
• Somavert 16 (30,8%)
• Octreótida 2 (3,8%)
• Octreótida + Somavert 5 (9,6%)
• Agonista dopaminérgico 1 (1,9%)
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Pegvisomant
PAUTA COMBINADA: PAUTA FINAL
Frecuencia (%)
• Pegvisomant
• diario 41 (78,8%)
• semanal 10 (19,2%)
• mensual 1 (1,9%)
• Pegvisomant 5mg 1 (1,9%)
• Pegvisomant 10mg 16 (30,8%)
• Pegvisomant 15mg 8 (15,4%)
• Pegvisomant 20mg 16 (30,8%)
• Pegvisomant 25mg 2 (3,8%)
• Pegvisomant 30mg 4 (7,7%)
• Pegvisomant 45mg 1 (1,9%)
• Pegvisomant 80mg 1 (1,9%)
• Pegvisomant 120mg 2 (3,8%)
• Pegvisomant 225mg 1 (1,9%)
Dosis de Somavert
Tratamiento combinado
Somatulina Autogel y Pegvisomant
Basal 6 meses Final
GH ng/ml 18,60 ± 60,1 15,90 ± 26,9 20,29 ± 43,2
IGF-1 % LSN 179,25 ± 103,3 % 102,46 ± 59,7 % 97,21 ± 55,6 %
PRL %LSN 49,66 ± 34,4 % 51,53 ± 29,8% 106,97 ± 209,7%
Control tumoral
Somatulina Autogel y Pegvisomant
Respuesta tumoral Basal
Final
Restos visibles 37/45 (82,2%) 32/40 (80,0%)
• Microadenoma 15 13
• Crecimiento >2mm 0 2
• Estabilización 9 10
• Reducción >2mm 6 1
• Macroadenoma 22 19
• Crecimiento>20% 1 0
• Estabilización 19 17
• Reducción >20% 2 2
Seguridad: parámetros bq y ecográficos
Somatulina Autogel y Pegvisomant
Basal
Final
GOT (normal / entre 1-2,9 LSN) n= 44 (44/0) n= 43 (41/2)
GPT (normal / 1-2,9 LSN) n= 45 (44/1) n= 44 (41/3)
GGT (normal / 1-2,9 LSN) n= 42 (40/2) n= 42 (39/3)
Ecocardiograma n=11 n=5
• Anomalía valvular 5/11=45,5% 2/5=40%
• Hipertrofia ventricular 4/11=36,4% 1/5=20%
• Glucemias (mg/dl) 111,29 ± 28,9 105,94 ± 25,2
Seguridad: efectos adversos Somatulina
Autogel y Pegvisomant
Total Relacion Causal
Reacción Adversa N (%) Autogel Somavert Desconocido
Barro biliar 6 (13.3%) 4 0 2
Cálculos biliares 2 (4.4%) 1 0 1
Cefalea 6 (13.3%) 0 2 4
Crecimiento tumoral 1 (2.2%) 0 1 0
Diarrea 1 (2.2%) 1 0 0
Dolor abdominal 6 (13.3%) 2 3 1
Lipohipertrofia 8 (17.8%) 4 4 0
Locales 3 (6.7%) 0 0 3
Nauseas 3 (6.7%) 0 0 3
Valvulopatia 1 (2.2%) 0 0 0
Otros (17,8%) 1 0 7
Total 45 (100%) 13 10 21
Tratamiento combinado Somatulina
Autogel y Pegvisomant
Estado del paciente
Desconocido 2 (3,8%)
Continúa 41 (78,8%)
No continúa 9 (17,3%)
• Decisión del paciente 2 (3,8%)
• Fallecimiento 1 (1,9%)
• Falta de eficacia 2 (3,8%)
• Mejoría por radioterapia 3 (5,8%)
• Problemas de seguridad 1 (1,9%)
Conclusiones
• En la muestra hay un mayor numero de pacientes en tratamiento combinado con
cabergolina.
• En la población en tratamiento combinado con pegvisomant: la edad es menor, el
diámetro de los adenomas es mayor y la proporción de diabéticos es mayor.
• En cuanto a los tratamiento previos del numero de pacientes operados y radiados
es mayor en el grupo de tratamiento con pegvisomant
• El motivo fundamental en ambos grupos para combinar tratamientos es el control
hormonal
• Las dosis de análogos utilizadas al inicio del tratamiento son mas altas en grupo de
pegvisomant. La dosis de pegvisomant es similar a la utilizada en el ACROSTADY
• Mayor eficacia en el control de IGF1, en el grupo de pegvisomant.
• No variaciones en el tamaño tumoral
• Mas cefalea en el grupo combinado con cabergolina. Más lipohipertrofia en el grupo
de pegvisomant
• La discontinuación del tratamiento es poco frecuente. La causa de discontinuación
por falta de eficacia es más frecuente en el grupo de cabergolina
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