Tratamiento de la Hepatitis C en Diálisis
Maria-Carlota Londoño Servicio de Hepatología, Hospital Clínic
Alta prevalencia de infección por VHC
Crioglobulinemia Otras enfermedades glomerulares
Diabetes Mellitus Enfermedad vascular
VHC
Riñón
Courage et al. Liver Int 2016
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
La prevalencia de infección por VHC en HD es mayor a la población general
Goodkin et al. Am J Nephrol 2013
Prevalencia 9.5%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Los pacientes VHC+ en HD tienen una mayor mortalidad que los pacientes en HD VHC-
Frabrizi et al. J Viral Hepat 2012
“All-cause” 1.35 (1.25-1.47) “Liver-related” 3.82 (1.2-7.6) CV 1.26 (1.1-1.45) (a pesar de ajustar por otros factores de riesgo CV)
Estudio n Anti-VHC (+) País
Pereira 496 1,41 EU
Stephman-Breen 200 1,97 EU
Nakayama 1.470 1,57 Japón
Espinosa 175 1,62 España
Di Napoli 6.412 1,29 Italia
Kalantar-Zadeh 13.664 1,28 EU
Wang 538 2,19 Taiwan
Johnson 7.621 1,37 Australia
Scott 23.046 1,25 Australia
Ohsawa 1.077 1,48 Japón
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal
Park et al. J Viral Hepat 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
La infección por VHC se asocia con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal
Park et al. J Viral Hepat 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Goodkin et al. Am J Nephrol 2013
Estudios con IFN 1% tratados 3% en lista de trasplante renal
DOPPS: Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study
Beneficio del Tratamiento Antiviral
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
“Gold” standard Invasiva Riesgo de complicaciones hemorrágicas
Elastografía AUROC > 0.9 Riesgo de sobrestimar la fibrosis en pacientes con sobrecarga de volumen
Khunpakdee et al. Blood Pur 2015
Biomarcadores
APRI AUROC 0.81 para ≥F2 Fibrotest AUROC 0.41 para ≥F2
Varaut et al. Transplantation 2005 Schiavon et al. Hepatology 2005
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Protease (NS3) Inhibitors Simeprevir
Paritaprevir/r Grazoprevir Voxilaprevir Glecaprevir
NS5A Inhibitors Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir
Elbasvir Velpatasvir Pibrentasvir
Ruzasvir
Polymerase (NS5B)
Inhibitors Sofosbuvir Dasabuvir MK 3682
Bartenschlager et al. Nature Reviews 2013
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Sofosbuvir
Inh. Proteasa Simeprevir
Inh. NS5A Daclatasvir Ledipasvir Velpatasvir
Ambos
Alta barrera genética
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Inh proteasa
Paritaprevir
Inh. NS5A Ombitasvir
Inh. NS5B Dasabuvir
3D
Baja barrera genética
Baja barrera genética
Baja barrera genética
Alta barrera genética
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Inh. Proteasa Grazoprevir Glecaprevir
Inh. NS5A Elbasvir
Pibrentasvir
Alta barrera genética Alta barrera genética
DAA Elimination GFR 50-80 ml/min
GFR 30-50 ml/min
GFR<30 ml/min
Sofosbuvir Renal 80% GS-331007 AUC↑56%
GS-331007 AUC↑90%
GS-331007 AUC↑456%
Dasabuvir GI 90% Renal <2%
AUC↑21% AUC↑37% AUC↑50%
Daclatasvir GI 88% Renal 6%
No change No change No change
Ledipasvir GI 86% Renal 1%
No change No change No change
Ombitasvir GI 90% Renal <2%
No change No change No change
Elbasvir
Renal <1% No change No change No change
Velpatasvir
GI 77% No data No data No change
Simeprevir GI 91% Renal <0.4%
No change No change No change
Paritaprevir/ritonavir GI 90% Renal <2%
AUC↑19%/ AUC↑42% AUC↑33%/ AUC↑80% AUC↑45%/ AUC↑114%
Grazoprevir Renal <1% No change No change No change
Cornpropst M et al. J Hepatol 2012; Khatri A et al. Clin Pharmacokinet 2016; Garimella T et al. Antivir Ther 2015; Mogalian E et al. AASLD 2014; Yeh W et al. AASLD 2014
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Day 1 Week 12
Open-label Treatment
3D
3D + RBV
SVR12
Week 24
GT1b
GT1a
• 3D: Co-formulated OBV/PTV/r (25/150/100 mg QD) and DSV (250 mg BID) • For GT1a: RBV 200 mg QD • For GT1b: No RBV
SVR4
Pockros et al, Gastroenterology 2016
Estudio RUBY-I
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Pockros et al, Gastroenterology 2016
3D±RBV N=20
Male; n (%) 17 (85) Age, years; median (range) 60 (49-69) Degree of fibrosis*; n(%)
F0-F1 10 (50) F2 6 (30) F3 4 (20)
GT1a; n (%) 13 (65) Hemoglobin, g/dL; mean (SD) 12.6 (1.8) CKD stage; n (%)
4 (eGFR 15-30 mL/min/1.73m2) 7 (35) 5 (eGFR <15 mL/min/1.73m2 or requiring dialysis) 13 (65)
On dialysis; n (%) 13 (65) eGFR, mL/min/1.73m2; median (range) 10.9 (5.4-29.9)
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
95 100 90 90 95
0
20
40
60
80
100
RVR EOT SVR4 SVR12 SVR12m
HCV-
RNA
unde
tect
able
(%)
19/20 20/20 18/20 18/20 18/19
1 death 1 relapse
Pockros et al, Gastroenterology 2016
Relapser black race, RBV stopped at 58 day due to anemia, adherence 92% (as compared to 97%), RAVs at NS5A and NS3 at failure
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Pockros et al, Gastroenterology 2016
GT1b 3D
N=7
GT1a 3D+RBV
N=13 Event (experienced by 2 or more patients) n Anemia 0 9 Fatigue 2 5 Diarrhea 2 5 Nausea 0 5 Dizziness 1 2 Headache 0 3 Decreased appetite 0 2 Irritability 0 2 Edema peripheral 1 1 Weight decreased 0 2
SAEs: 9 in 4 patients (chest pain, discitis, bowel obstruction, pleural effusion, heart failure, lost of conscience) unrelated to study drugs, 1 died.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Estudio 3D-Madrid
Muñoz R et al, JVH 2016
SVR 95,7%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Gane et al. AASLD2016
Estudio RUBY-II
No RBV en G1a y 4 que por ficha técnica la requieren
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
W 0 W 12 FW12 W 48 W 72
GZR + EBR
Placebo
SVR12
GZR + EBR (PK)
GZR + EBR
FW4
SVR12
SVR12
n=111
n=113
n=11
Genotipo 1 Naive o pre-tratados Cirróticos permitidos ERC estadio 4-5 (FG ≤ 30 ml/min)
Estudio C-SURFER
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Variable, n (%) GZR+EBR (ITG+PK) (n=122)
Placebo (n=113)
Sexo masculino 92 (75%) 80 (71%)
Genotipo 1a 1b
63 (52%) 58 (48%)
59 (52%) 53 (47%)
Tratamiento previo Naïve Pre-tratados
101 (83%) 21 (17%)
88 (78%) 25 (22%)
Cirrosis 7 (6%) 7 (6%)
Diabetes 44 (36%) 36 (32%)
HD 92 (75%) 87 (77%)
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
94 95 99 98
0
20
40
60
80
100
Inmediato Diferido
FAS mFAS
115/122 115/116 97/102 97/99
1 relapse 6 D/C no
relacionadas DAA
2 relapse 3 D/C no
relacionadas DAA
HCV-
RNA
unde
tect
able
(%)
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Prevalencia de RAS basales en NS5A
No RASs n = 98 (88.3%)
RASs n = 13
(11.7%)
Impacto en RVS
Pacientes G1a
100
85
0
20
40
60
80
100
No RAS RAS
RASs 12%
No RASs 80%
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Variable, n (%) GZR+EBR (ITG) (n=111)
GZR+EBR (DTG) (n=102)
Placebo (n=113)
EAs Cefalea Nauseas Fatiga Insomnio Mareo Diarrea
84 (76%) 19 (17%) 17 (15%) 11 (10%)
7 (6%) 6 (5%) 6 (5%)
61 (60%) 7 (7%)
10 (10%) 9 (9%) 2 (2%) 5 (5%) 5 (5%)
95 (84%) 19 (17%) 18 (16%) 17 (15%) 12 (11%) 18 (16%) 15 (13%)
EAs graves 16 (14%) 13 (13%) 19 (17%)
DC por EAs 0 3 (3%) 5 (4%)
Muertes 1 (1%) 0 3 (3%)
Roth et al, Lancet 2015/ ASN2015 Bruchfeld et al. ERA-EDTA 2015
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Author
Type of study N Regimen Dialysis Efficacy Adverse events
Gane et al
Clinical trial 10 SOF(200)+RBV No 40% Mild (5 had anemia)
Martin et al
Clinical trial 10 SOF(400)+RBV No 60%
Perumpail et al
Clinical case 1 SOF(200)+SMV n=1 100% None
Bhamidimarri et al
Case series 15 SOF(200)+SMV n=12 (1 with PD) 87% Mild (fatigue [20%], pruritus [13%], diarrea [7]%, anemia [13%])
Hundemer et al
Case series 6 SOF(400)+SMV (n=3) SOF(400)+RBV (n=2) SOF(400)+PR (n=1)
n=2 67% Anemia in the 3 patients with RBV, worsening renal function in 1 patient.
Nazario et al
Case series 17 SOF(400)+SMV n=15 100% Mild (insomnia, worsening anemia, headache, nausea)
Beinhardt et al Case series 10 SOF(400)+PR (n=1) SOF(400)+SMV (n=2) SOF(400)+DCV (n=4) SOF(400)+RBV (n=1) UK (n=2)
n=10 (2 with PD) 90% 5 of 6 patients with AEs had SAEs
Dumortier et al Case series 50 SOF (200)+RBV SOF (200)+SMV±RBV SOF (200)+DCV±RBV
n=35 86%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Saxena et al. Liver Int 2016
16
24 29
35
0
10
20
30
40
>60 46–60 30–45 ≤30
Patie
nts
(%)
Anemia
Worsening Renal Function
1 3
11
29
0
10
20
30
40
>60 46–60 30–45 ≤30
Patie
nts
(%)
Any SAE
6 5
23 18
0
10
20
30
40
>60 46–60 30–45 ≤30
Patie
nts
(%)
Patie
nts
(%)
83 82
020406080
100
<45m l/min >45 ml/min
SVR
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Desnoyer et al. J Hepatol 2016
Dosis de SOF
The median HD extraction ratio was 52% SOF-007 half life was 38h (with QD) vs. 27h in patients with normal renal function No accumulation after consecutive doses in QD group.
Se debe usar la dosis de 400mg/d
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Futuro: Glecaprevir+Pibrentasvir (EXPREDITION TRIAL)
Pacientes con IRC estadio 4-5, genotipo 1-6
Gane et al. AASLD 2016
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
Conclusiones
• La infección por VHC se asocia con mayor riesgo de IRC • Los pacientes con IRC en HD tienen una mayor prevalencia de
infección por VHC • El tratamiento antiviral con AAD es seguro y eficaz en
pacientes con IRC en HD • Se requiere mas información sobre el uso de Sofosbuvir en
pacientes con IRC y su impacto sobre la función renal.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN DIÁLISIS
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