Omalizumab y urticaria crónicaResidente: Dra. Alma Belen Partida
OrtegaAsesor: Dr. Alfredo Arias Cruz
3 de Agosto de 2016
HISTORIA DE LA URTICARIA
The Yellow Emperor´sInner Classic", Huang Di Nei Jing, que fue escrito entre los 10.000 y 200 años aC. . Se llamaba a
la urticaria "Fen Yin Zheng", que significa
eritema oculto serpenteante.
Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios
farmacológicos intensivos con la histamina y
descubrieron que ésta estimulaba diversos
músculos lisos y tenía intensa acción
vasodepresora. .
El primer componente antihistamínico fue descrito por Bovet y
Staub en 1937 llamado Timoxidietilamina.
Otros descubrimientos succinilcolina 1947.
La palabra urticaria fue introducida por primera vez en 1769 por William
Cullen en su libro "Synopsiae Nosalogiae
Methodica".
LENNART JUHLIN . Historia de la urticaria y del angioedema. Miembro de la Sociedad Europea para la Sociedad de Dermatología y Venereologí. Vol. 4, Núm. 1. Febrero 2001
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HISTORIA DE LOS AC MONOCLONALES
1970, con el uso de globulina antitimocítica
de conejos para el tratamiento de rechazo
de aloinjerto renal.
Cesar Milstein y Georges Kohler, fusionaron células de
mieloma con linfocitos de animales inmunizados con un antígeno específico para crear hibridomas. Rebicieron 1984 premio Nobel de medicina
En 1986, OKT3 (muromonab), un mAbmúrido-CD3 específico para el rechazo agudo
de trasplante.
César Milstein. Los anticuerpos monoclonales. La curiosidad como fuente de riqueza. Conferencia dictada en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.
Universidad de Buens Aires. 15 de diciembre de 1999.
L. Boulet et al. Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced earlyasthmatic response. Am J Respir Crit CareMed. 1997 Jun;155(6).
2000-2001 FDA aprueba el uso de Omalizumab en asma, 2014 uso en urticaria.
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Definición de urticariaLa• urticaria es una enfermedad manifestada porronchas/habones, angioedema o ambos.
Morales Sánchez. Guía Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Urticaria. Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193.
Espontánea Inducible
Crónica> 6 semanas
Aguda< 6 semanas
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EpidemiologíaEn• México no se conoce la incidencia exacta, pero se estima que lapadecen 3% de los niños preescolares y 2% de los escolares.
• Un estudio en la Ciudad de México se reportó una prevalencia de3.2%
En• el Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica de MonterreyN.L. México
Prevalencia– de 2.4%.
Gonzalez-Diaz SN, Arias-Cruz A. Prevalencia de urticaria crónica y patologías asociadas en el Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital
Universitario, UANL Medicina Universitaria 2013;15(60):114-117
López PG, Morfín MB, Huerta LJ, et al. Prevalencia de las enfermedades alérgicas en la Ciudad de México. Rev Alergol Mex 2009;56(3):72-77. Dra. PartidaCRAIC Mty
Fisiopatología
La• célula cebada o mastocito, es la célula principal enla fisiopatogenia de la urticaria aguda y crónica,espontánea o inducible y también en el angioedema.
La• urticaria puede ser desencadenada por múltiplesfactores:
Mecanismos inmunológicos
Mediados o no por anticuerpos IgE
Mecanismos no inmunológicos por activación directa de diferentes células.
Morales Sanchez. Guia Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Urticaria. Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193.
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IgELos• mastocitos y basófilos tienen en susuperficie receptores de alta afinidad para laIgE (FcεRI), mientras que eosinófilos ylinfocitos B están dotados de receptores debaja afinidad (FcεRII, también conocidoscomo CD23).
P. Cabrera-Navarro. Antiinmunoglobulina E, un anticuerpo monoclonal, en el tratamiento de las enfermedades respiratorias. Arch Bronconeumol. 2006;42(5):241-5Dra. Partida
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P. Cabrera-Navarro. Antiinmunoglobulina E, un anticuerpo monoclonal, en el tratamiento de las enfermedades respiratorias. Arch Bronconeumol. 2006;42(5):241-5
Región variableZona de reconocimiento del alérgeno
Región constante, dominio Cε3 punto de unión de la IgE con los receptores específicos de la membrana de diferentes estirpes celulares
IgE
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Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:685-92.
Células cooperadoras 2
Th2
Induce reacción humoral
Sobreproducción de IgE y reacción
celular de mastocitos.
Fisiopatología de la urticaria
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Fisiopatología de la urticaria
Dermis superficial
Mastocitos•
Basófilos•
Mediadores
• Histamina
Vasodilatación
Prurito•
Inflamación•
Zuberbier T, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: 2013 revision and update . Allergy 2014Dra. PartidaCRAIC Mty
Guía Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Urticaria. Avalado por Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia (CMICA). Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193.
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Anticuerpos monoclonales
Breedveld FC. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet. 2000; 355:735-40.
El aislamiento de un clon de linfocitos B permite producir un anticuerpo monoclonal.
Esta especificidad disminuye las reacciones frente a
epítopos comunes que se expresan en diferentes
moléculas y que darían lugar a reactividades cruzadas.
Sin embargo, el cultivo de las células B apenas se puede mantener pocos días en el
laboratorio.
Se han desarrollado técnicas que permiten tener un cultivo celular
“inmortal”, bien por transformación vírica de las células B aisladas y/o
fusión con células neoplásicas monoclonales de mieloma múltiple.
El cultivo celular resultante se conoce como “hibridoma”
y constituye una fuente inagotable de anticuerpos
monoclonales.
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Mark Ballow et. al. PRACTALL Consensus Report Immune response modifiers in the treatment of asthma: A PRACTALL document of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and the European Academy of Allergy and Clinical
Immunology. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2012.
Ingeniería del dominio variable para disminuir el punto
isoeléctrico de la eliminación de IgG
Fab (formato monovalente con vida media corta en suero) o Fab-PEG (forma monovalente con un aumento de la vida media en suero)
fragmentos.
Modular la especificidad de
antigeno y la afinidad de unión (maduración
por afinidad) del dominio variable
La humanización de la inmunización para una
inmunogenicidad disminuida
Los inmunoconjugados y toxinas:- Nucleidos radiactivos- Quimioterápicos- Toxinas, citocinas y enzimas
Proteínas de fusión Fc y péptidos:• Pepticuerpo• Anticuerpo• Cadena sencilla Fv-Fc• Pequeños productos farmacéuticos
inmunoduladores• Anticuerpo antagonista de un brazo• Derivados del ac IgG4
Modular la unión a los receptores Fc:Aumento de la • activacion del complemento (aumento del componente del complemento de unión por quimerismoisotipo C1q)ADCC mejorada (bajos niveles de • fucosa y / o mutaciones que conducen a un aumento de FCyRIIIA o disminución de FCyRIIIB de unión)Propiedades mejoradas anti• -inflamatorias (adición de glicanos sialilados)El aumento de la vida media en suero (mayor unión a • FcRn)
Traducción personal al español del original
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OmalizumabEl omalizumab se fija específicamente al dominioCε3 de la IgE e impide la unión con sus receptorescelulares.
La técnica para la producción consiste en inyectaral ratón IgE humana purificada, se le extirpa elbazo y se selecciona el clon productor deanticuerpos anti-Cε3, que se fusiona con células demieloma para crear el hibridoma productor deanti-IgE.
Sin embargo, la anti-IgE múrida que se consiguedel hibridoma puede causar anafilaxia.
Para evitar esta posibilidad, se sigue un procesode “humanización” del AC monoclonal.
Este proceso consiste en separar los últimossegmentos de la porción Fab del anticuerpomonoclonal y montarlo sobre una inmunoglobulinaG1 humana, de forma que es incapaz de suscitaruna reacción inmunológica en el huésped.
Beeh KM, Ksoll M, Buhl R. Elevation of total serum immunoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals. EurvRespir J. 2000;16:609-14.Dra. PartidaCRAIC Mty
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El• dominio Cε3 está expresado a ambos lados de la IgE, el bloqueo de uno de ellos por elomalizumab aún permite el enclavamiento de la IgE a los receptores celulares, sinembargo la IgE sufre una transformación espacial que afecta al dominio Cε3, haciéndoloirreconocible.
Esto• supone una situación ventajosa desde el punto de vista terapéutico, ya que la unióndel omalizumab al Cε3 libre del otro lado de la IgE consumiría gran cantidad del fármacoy no impediría la liberación celular de mediadores de la inflamación.
Así• pues, el omalizumab sólo se puede unir a la IgE no ligada a receptores celulares.
Chang TW. The pharmacological basis of anti-IgE therapy. Nat Biotechnol. 2000;18:157-62.
Omalizumab
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Forma • trímeros de dos molécula omalizumab & anticuerpos IgE o forma otro complejo
Biológicamente • inerte no activan el complemento • Se eliminan por el sistema reticuloendotelial
La • vida media = 26 días
Anti-IgE therapyImmunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 551– 568Dra. PartidaCRAIC Mty
Omalizumab: Mecanismo de acciónPrincipal • mecanismo de acción del omalizumab es la unión de la IgE libre en la circulación
Mecanismo • de actuación secundario por la regulación de la expresión de Fc RI (en mastocitos, basófilos , DC , monocitos) y baja afinidad FcεRII(CD23) (células B).
Joshua Agbetile, Ruth Green. New therapies and management strategies in the treatment of asthma: patient-focused developments. Journal of Asthma and Allergy 2011:4Dra. Partida
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Efectos del omalizumab in vitroEstas evidencias ratificadas • en estudios de individuos tratados con omalizumab en quienes se ha demostrado que este fármaco disminuye un 93% los receptores FcεRI de los basófilos.
En • ellas, además, se puso de manifiesto el descenso de otros marcadores de la inflamación mediada por la IgE:
IL-4
Proteína catiónica de los eosinófilos
IgE ligada a sus receptores celulares
Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Chung KF, et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:583-93.
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Disminución de IgE libre en suero.•
Disminución • de la expresión de FcRI (en mastocitos, basófilos, células dendríticas, y monocitos).
Disminución • FeNO.
• Disminución de eosinófilos (suero, esputo, biopsia bronquial) .
Disminución de • IL 13 y de linfocitos B circulantes.
Disminución • de mediadores de liberación.
Disminuir la inflamación • de las vías respiratorias.
Efectos del omalizumab
Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Chung KF, et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:583-93.Dra. Partida
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Omalizumab en urticaria crónica
Kaplan A. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. Allergy Clin Immunol 2008;122:569-73.
El 45% de los pacientes con urticaria crónica tienen
autoanticuerpos IgG contra la subunidad del receptor de IgE de alta afinidad , que conduce
a la activación de los mastocitos y basófilos
cutáneos.
El tratamiento del asma alérgica con omalizumab
produce una rápida reducción de los niveles de IgE libre y la
posterior disminución expresión de FcεRI en los
mastocitos y basófilos.
También en urticaria crónica autoinmune la reticulación de
los receptores de IgE por autoanticuerpos podría
conducir a la reducción de la activación de células y de la
expresión de FcεRI.
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Bousquet J, Siergiejko Z, Swiebocka E, Humbert M, Rabe K, Smith N, et al. Persistency of response to omalizumabtherapy in severe allergic (IgE-mediated) asthma. Allergy 2011;66:671-8.
El omalizumab puede reducir los niveles de IgE libre en un 99% dentro de 2 horas de la
administración.
Disminuye la expresión de Fc RI en los basófilos, células dendríticas, monocitos y dentro de 7
días.
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Torsten Zuberbier. A Summary of the New International EAACI/GA2LEN/EDF/ WAO Guidelines in Urticaria. WAO Journal 2012; 5:S1–S5Dra. PartidaCRAIC Mty
Torsten Zuberbier. A Summary of the New International EAACI/GA2LEN/EDF/ WAO Guidelines in Urticaria. WAO Journal 2012; 5:S1–S5Dra. PartidaCRAIC Mty
Torsten Zuberbier. A Summary of the New International EAACI/GA2LEN/EDF/ WAO Guidelines in Urticaria. WAO Journal 2012; 5:S1–S5Dra. PartidaCRAIC Mty
Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, Church MK, Ensina LF, Gimenez-Arnau A, Godse K, Goncalo M,Grattan C, Hebert J, Hide M, Kaplan A, Kapp A, Abdul Latiff AH, Mathelier-Fusade P, Metz M, Nast A, Saini SS, Sanchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Simons FER, Staubach P, Sussman G, Toubi E, Vena GA, Wedi B, Zhu XJ, Maurer M. TheEAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014; 69: 868–887.
El omalizumab evidencia = alta calidad: alto costo, muybuen perfil de seguridad y muy buena eficacia.
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Guía Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Urticaria. Avalado por Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia (CMICA). Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193.
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Guia Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Urticaria. Avalado por Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia (CMICA). Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193. Dra. Partida
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Eficacia de omalizumab en urticaria crónicaUn estudio • multicéntrico , aleatorizado , doble ciego y controlado con placebo. EUA y Alemania.
90 • pacientes con UC refractaria a terapia con antihistamínico.
Mejoría • estadísticamente significativa frente a placebo en los grupos de omalizumab 300 mg y 600 mg, pero no el grupo de 75 mg.
Efecto • clínico se produjo dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento.
La • resolución completa de la UC fue:– 36 % del grupo de omalizumab 300mg
– 28,6 % de la grupo de omalizumab 600 mg
– 4,4 % en el grupo de 75 mg
– 0 % en el grupo placebo.
El • omalizumab fue bien tolerada en este estudio, incluso en el grupo que recibió la dosis más alta.
Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, Wong DA, Conner E, Kaplan A, et al. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol
2011;128:567-573.e1.Dra. PartidaCRAIC Mty
• Ensayo multicéntrico aleatorizado, 16 centros en Alemania.
• 49 pacientes con UC.
• El omalizumab se dosificó de acuerdo a la dosificación para asma.
• Comparado con placebo , el grupo tratado con omalizumab mostró unareducción estadísticamente significativa en la puntuación de actividad dela urticaria semanal.
• Una protección completa contra el desarrollo de ronchas fue observadaen:
70 % del grupo de omalizumab
Vs.
4.5 % en el grupo placebo.
Maurer M, Altrichter S, Bieber T, Biedermann T, Brautigam M, Seyfried S, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011;128:202-209.
Eficacia de omalizumab en urticaria crónica
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Multicéntrico• aleatorizado, doble ciego con omalizumab. Alemania.
323 • pacientes con UC.
Los • pacientes fueron tratados con omalizumab cada 4 semanas en dosis de 75 mg, 150 mg, o 300 mg o placebo, seguido de un período de observación de 16 semanas.
La resolución completa • de la urticaria y el prúrito se observó en
44% del grupo de omalizumab 300 mg
22% del grupo de omalizumab de 150 mg
16% del grupo de omalizumab 75 mg
5% de los pacientes tratados con placebo.
Después • de la interrupción de omalizumab, las puntuaciones de sintomas empeoraron y fueron similares a placebo, lo que sugiere que no hubo un efecto a largo plazo en remisión de UC.
Los • efectos adversos fueron similares a los reportados con el asma.
Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, Saini S, Grattan C, Gimenez-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013;368:924-35.
Eficacia de omalizumab en urticaria crónica
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WIS: puntuación del prurito semanalWWS: Puntuación roncha semanal
Las tasas de respuesta completa fueron mayores enel grupo de omalizumab (riesgo relativo, 4.55; p <0.00001) con tasas más altas en
el grupo de 300 mg. Los resultados de este metanálisis apoyan la recomendación para el tratamiento
de UC con la dosis estándar de 300 mg cada 4 semanas. El omalizumab es bien tolerado por los pacientes con la UC en dosis de hasta 600
mg cada 4 semanas.
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1742-50Dra. PartidaCRAIC Mty
Evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con omalizumab en pacientes conurticaria crónica con tto anti H1 hasta 4 veces la dosis además de antihistamínicos H2,antagonistas del receptor de leucotrienos, o ambos.
Métodos6 inyecciones subcutáneas con intervalos de 4 semanas de duración de 300 mg deomalizumab o placebo, seguido de un período de observación de 16 semanas.
ResultadosLa incidencia global y la gravedad de los eventos adversos graves fue similar entre losgrupos de omalizumab y placebo.En la semana 12, en la puntuación de gravedad semanal de prúrito fue:
Grupo de omalizumab -8,6 vs
Grupo placebo -4,0 (p <0.001).
Kaplan A., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despitestandard combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013;132:101-9.
Dra. PartidaCRAIC Mty
Kaplan A., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despitestandard combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013;132:101-9.
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La incidencia de acontecimientosadversos fue similar durante 24semanas de tratamiento:
Grupo de omalizumab 65.1% vs.
Grupo placebo 63,9%
Las reacciones presentados fueron:infecciones de vías respiratorias,trastornos en piel y trastornosgastrointestinales.
Conclusión: El omalizumab es bientolerado y eficaz en el tratamientourticaria crónica.
Kaplan A., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard
combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013;132:101-9.Dra. PartidaCRAIC Mty
Omalizumab y riesgo de malignidad
Busse W., et all Omalizumab and the risk of malignancy: Results from a pooled analysis. Allergy Clin Immunol 2012;129:983-9Dra. PartidaCRAIC Mty
No encontraron ninguna asociación entre el tratamiento con omalizumab y
el riesgo de malignidad.
Continúa apoyando un perfil favorable de riesgo / beneficio del fármaco.
Busse W., et all Omalizumab and the risk of malignancy: Results from a pooled analysis. Allergy Clin Immunol 2012;129:983-9
Omalizumab y riesgo de malignidad
Dra. PartidaCRAIC Mty
Khan DA. Alternative agents in refractory chronic urticaria: Evidence and considerations on their selection and use. J Allergy Clin Immunol: In Practice.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2013.06.003.Dra. PartidaCRAIC Mty
Recomendaciones para la administración de omalizumab
El • consentimiento informado debe ser obtenido después de discutir los riesgos y beneficios.
El paciente debe ser educado acerca de los signos, síntomas y tratamiento •
de la anafilaxia.
Antes • de la administración de omalizumab se evalúa la salud del paciente, incluir signos vitales y alguna medida de la función pulmonar.
Los • pacientes deben ser observados durante 2 horas después de las tres primeras inyecciones de omalizumab.
Las inyecciones • posteriores requieren observación de 30 minutos, pero el período de espera pueden ser modificados en base al juicio clínico integral.
Adkinson Jr., Bochner, Burks, Busse, Holgate, Lemanske & O'Hehir . Middleton's Allergy 2-Volume Set, 8th EditionDra. PartidaCRAIC Mty
Dosis pediátrica
XOLAIR® (omalizumab) for injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2003. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Revised:7/2016
Xolair está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores con urticaria idiopática crónica que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento antihistamínico H1.
Limitación de uso:Xolair no está indicado para el tratamiento de otras formas de urticaria.
Dosis para la urticaria idiopática crónicaAdministrar Xolair 150 o 300 mg por inyección subcutánea cada 4 semanas.La dosificación de Xolair en pacientes con UCI no depende del nivel de IgE sérica o del peso corporal.La duración apropiada de la terapia para CIU no ha sido evaluada.
Dra. PartidaCRAIC Mty
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Las reacciones adversas que se presentaron en ≥2% de los pacientes tratados con Xolair vs tratados con placebo (día 1 hasta la semana 12) en los ensayos CIU
XOLAIR® (omalizumab) for injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2003. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Revised:7/2016
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Omalizumab en embarazo
• Los datos con el uso de Xolair en lasmujeres embarazadas soninsuficientes para informar sobre elriesgo asociado al fármaco.
• Transmisión lineal = los posiblesefectos sobre el feto son mayores enel 2º y 3º trimestre del embarazo.
• No se observó evidencia de dañofetal en monos Cynomolgus condosis subcutáneas de omalizumab>10 veces la dosis humana máximarecomendada.
XOLAIR® (omalizumab) for injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2003. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Revised:7/2016
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Omalizumab en lactancia• No hay información sobre la
presencia de omalizumab en la leche humana y los efectos sobre el lactante, o los efectos sobre la producción de leche.
• Los niveles de omalizumab en la leche fueron de 0,15% de la concentración en leche materna.
XOLAIR® (omalizumab) for injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2003. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Revised:7/2016
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Omalizumab en población geriátrica• En estudios clínicos de 134 pacientes
con asma y 37 con UC, 3 pacientes de65 años de edad o mayores fuerontratados con Xolair.
• El número de pacientes no es suficientepara determinar si responden demanera diferente a los pacientes másjóvenes.
XOLAIR® (omalizumab) for injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2003. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Revised:7/2016Dra. Partida
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Sobredosificación con Omalizumab
• La dosis máxima tolerada de Xolair nose ha determinado.
• Una dosis intravenosa única de hasta4,000 mg se han administrado apacientes sin evidencia de toxicidad.
• La dosis acumulativa más altaadministrada a pacientes fue de44,000 mg en un período de 20semanas, que no se asoció contoxicidad.
XOLAIR® (omalizumab) for injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2003. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Revised:7/2016
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