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7/25/2019 Asma FPs 2014
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Fisiopatologa delAsma
Bronquial
Dr. Rodrigo Castillo P.
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En esta clase
! Determinacin de variabilidad conbroncodilatador
! Definicin asma. Historia natural
- Mecanismos de atopia
! Mecanismos: hiperreactividad - Inflamacin
Fibrosis
! Eventos celulares en el asma
- Linfocitos. Cels musculares
! Conceptos de tratamiento
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Patrones espiromtricos
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"
Paciente 16 aos, 1,60 mt de estatura que consulta pordificultad respiratoria y tos seca, luego de realizar ejercicio dems de 20 min en el colegio, sin que el resto de suscompaeros se fatigue. Incluso refiere un episodio de lipotimia.
"
Visto por cardilogo con electrocardiograma, ecocardiogramanormales y Monitoreo ambulatorio para detectar arritmias,normales.
"
Visto por Broncopulmonar quien solicita espirometra, cuyos
resultados fueron:
Ejemplos !
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Variablesventilatorias
Basal Post Broncodilatador
Terico (*) Observado%
Terico Observado % Terico%
Cambio
CVF (L) 3,18 2,304 72 2,750 76 19
VEF 1 (L) 2,83 1,175 42 1,780 58 51
VEF1/CVF (%) 89 51 --- 65 73 14
*Percentil 5 (% Valor normal)CVF 75 VEF1 82VEF1/CVF 0,71
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Variabilidad con broncodilatador (BD)
# Normalizacin (Asma bronquial)
# Cambio significativo sin llegar al rango normal
#Aumento de VEF1 y/o CVF"12% y 200 mL
# Variacin del FEF25-75> 30% del basal*
Rev Chil Enf Respir 2007; 23: 31-42
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ASMA
Enfermedad inflamatoria crnica de las vas areascaracterizada por:
Reduccin del calibre bronquial, parcial o
completamente reversible
Episodios de tos, sibilancias, disnea y opresintorcica en respuesta a desencadenantesespecficos
Hiperrespuestabronquial a diversos estmulos Las alteraciones del flujo areo pueden ser persistentes o
llegar a ser permanentes !
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Factores de riesgo
$ La historia familiar de atopiaes el factor de riesgo msimportante en nios.
$
Los adultos con antecedentes de rinitispresentan unmayor riesgo de desarrollar asma.
$
La presencia de dermatitis atpica en el nio < 3-4aos aumenta el riesgo de desarrollar asma a los 7 y 10
aos de edad.
Nature Medicine18, 726735 (2012)
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Historia natural I
$ Las infecciones virales producen episodios de sibilancias(bronquilitis) durante los 3 primeros aos de vida en el 50% de
los nios.
$ Algunos presentan sntomas obstructivos persistentes hasta el
comienzo de la adolescencia (primariamente no atpicos).
$
Algunos continan durante la adolescencia (sibilantesatpicos).
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Historia natural II
$ Algunos estudios indican que la prdida de la funcin pulmonar
ocurrira en edades tempranas (infancia, < 8 aos).
$ En individuos asmticos, el mayor valor de funcin pulmonarmedido por patrn flujomtrico, que se alcanzara a los 20 aos
de edad, sera menor. 1
$
Cerca del 20% de los nios asmticos que presentan una severa
cada en los valores de funcin pulmonar, presentan
caractersticas clnicas comunes:- Sexo masculino, mayor recuperacin del VEF1 post BD, mayor
infliltrado eosinoflico en la va area, etc 2
1.
Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1820-4.2.
Am J Respir Crit Care Med 2004;170:234-41.
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Principales eventos fisiopatolgicos enasma
1. Hiperreactividad bronquial
2. Inflamacin de la va area
3. Remodelacin de la va area
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FISIOPATOLOGA DEL ASMA
Broncoespasmo tardoBroncoespasmo precoz
Inflamacin
crnica
RemodeladoInflamacinaguda
EjercicioInfeccinIrritantes
AlergenosEtc.
Mastocito
SusceptibilidadGentica
LeucotrieosProstaglandinasTromboxanos
Citoquinas y quimioquinas
EosinfilosNeutrfilosMonocitos
Neutrof
Cl epitelial y mucosaFibroblasto
Matriz extracelularMastocitosMacrfagosOtras cls.
inflamatoriasClula mscular lisa
Vascularizacin
Histamina
Tos, Sibilancias,Disnea Hiperreactividad
bronquialDisminucinde lacapacidad pulmonar
Normal
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Deteminacin de hiperreactividad I
UTILIDAD CLNICA: DESCARTE Y SEGUIMIENTO !!!
PATRN INESPECFICO
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Deteminacin de hiperreactividad II
$
Descartar sospechade asma.
$ En etapas clnicas donde slo la hiperreactividad determina
disfuncin de la va area (asintomticos).
$ En personas asintomticas la hiperreactividad determinara un
cambio en el tratamiento.
$Algunos casos de pacientes con sntomas de asma y pruebaespiromtrica normal, sin cambio post BD.
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Patrn reactividad
! DEPENDE DEL GRADO DE ATOPIA Y FENMENOS DE
REMODELACIN TEMPRANA (TH2)
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2. Inflamacin de la va area.
P Jeffery, en: Asthma, Academic Press 1998
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Mediadores celulares en inflamacin
$
Biopsias obtenidas por broncoscopa han demostradoinfiltracin por clulas inflamatorias similares a cualquier evento
alrgico.
$
En el caso de las clulas cebadas o mastocitos son lasencargadas de la respuesta inmediata y liberacin de mediadorespreformados (histamina).
$
Depende de la magnitud de la atopia (Ig E)
$
Fase tarda: 6-8 h, se suman LT, eosinfilos y basfilos. Papel de
las cels dendrticas.
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Respuesta imnune e inflamatoria en asma
Barnes. Nature Reviews, 2008
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Linfocitos T y cels NK
$ Linfocitos principalmente Th2 que liberan distintas citoquinas
proinflamatorias y quemoquinas que pueden atraer neutrfilos.
$
Favorecen la expresin de molculas de adhesin celularvascular (VCAM) y la produccin de Ig E por los linfocitos B.
$
Cls NK reconocen antgenos por receptores linfocitarios y
producen interleuquinas quimioatrayentes.
$ Papel linfocitos TH-17 (CD4+)
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$ Clulas estructurales (bronquiales, fibroblastos, cels musculares)
pueden contribuir al fenmeno inflamatorio.
$
Pueden potenciar una eventual remodelacin de la va area.
$
En este contexto las clulas epiteliales y la respuesta inflamatoria
tipoTh2 sirven como vas paralelas para seales proliferativas.
$
Adems existen seales profibrognicas ms tardas entre lapropia matriz y las clulas de la musculatura lisa bronquial.
3. Remodelacin de la va area
Ef t d t i EC
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Efectos de matrix EC
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Mecanismos
$Aumento de la sntesis de novo de proteinas de
matriz
$
Disminucin de la actividad de enzimas que
degradan matriz (MMP)
$ Regulacin positiva(mRNA) de inhibidores
especficos de MMP TIMP.
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Metaloproteinasas
% Pro-pptidos. Endopeptidasas Zn dependientes.
% Degradan matrix EC. (matrixinas).
% Funciones: proliferacin, diferenciacin,apoptosis.
% Cncer:papel en angiognesis vsarteriognesis.
Proc Natl Acad Sci U S A 99: 7414-7419.
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Correlacin con
severidad
Relacin con
inhibidor (TIMP-1)
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Hiperplasia de la musculatura lisa de lava area (MLVA)
$ Incremento de proliferacin de MLVA cuando
crecen sobre colgeno o fibronectina in vitro.
$
Efecto antiproliferativo-autocrino de MMP-2
$
Cels MLVA producen TIMP-1 que estimulaproliferacin de fibroblastos y tb MLVA.1
1. Eur Respir J 2010; 36: 11741184
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Interaccin MEC MLVA IIEvidencias
$ Expresin diferencial de integrinas en la superficie de
MLVA en el fenotipo contrctil, NO en el proliferativo.
$
Fenotipo proliferativo expresa durante estados deinflamacin e injuria.
$
Estado basal o No asmtico&fenotipo contrctil.
$ Heterogeneidad de las cels de MLVA.Eur Respir J 2008; 32: 265274
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Correlacin clnica de la remodelacin
$ Ocurre como epifenmeno a manifestaciones clnicaspersistentes.
$
Sin embargo est documentado un consecutivo engrosamientode la pared de la va area a expensas de la mb basal epitelial
desde etapas tempranas de la enfermedad.1
$ Estudios longitudinales muestran una cada en la funcin
pulmonar asociada a remodelacin, esto expresado por
marcadores en sangre perisfrica y locales (LBA). 2
1. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec;49(6):978-88.
2. Clin Exp Allergy. 2014;44:482-98.
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Modelos de asma
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TRATAMIENTO
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Inflamacin remodelacin resp inmune
Chest 2008;133;989-998
P i i l f t i
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Principal enfoque: terapiaantiinflamatoria
$ Tratamiento pretende disminuir el efectoproinflamatorio sobre la va area.
$ L a s g u a s c l n i c a s r e c o m i e n d a ncorticoterapia inhalatoria (CI) para eltratamiento de asma persistente.
$ El tratamiento con CI para el control desntomas requiere adicin de #2 de accinlarga.
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Agonistas 2 adrenrgicos
Eficacia para qu?
$ Producen broncodilatacin, mejoran sntomas:
mxima eficacia en crisis (accin breve)
$ A largo plazo los de accin prolongadamejoran la funcinpulmonar
$ No reducen la Hiperreactividad ni la inflamacinen
la va area.
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!
Inducen redistribucin precoz:EOSINOFILOS, MONOCITOS,BASOFILOS, LINFOCITOS T, NEUTROFILOS.
$ INTRAVASCULAR LINFATICOS.
' permeabilidad capilar
' hipersecrecin de mucus
produccin de IgE e IgG
( expresin receptores B2
( hiperreactividad bronquial inespecfica
EFECTOS DE CORTICOESTEROIDES
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Cascada alrgica: Ab monoclonales paraIgE
%
ASMA MODERADA SINTOMTICA REFRACTARIA A CORTICOIDEINHALADO (CI)%PERMITE REDUCIR DOSIS DE CORTICOIDE INHALADO
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Lo importante
! Definicin de hiperreactividad.
! Mecanismos: hiperreactividad inflamacin remodelacin.
!
Efectos celulares que determinan progresin.- Fibrosis. Etapas tardas?
! Papel de las clulas epiteliales y dendrticas
! Efecto de estmulos de remodelacin en poblaciones
de clulas musculares lisas
! Nuevos blancos farmacolgicos.