Bases Biológicas y Nuevas Estrategias de Tratamiento Inmunoterápico

en Tumores Sólidos

Luis de la Cruz Merino

Jefe de Sección Oncología Médica

Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla)

ÍNDICE

• FUNDAMENTOS

• ESTRATEGIAS DE INMUNOTERAPIA

• IMMUNE CHECKPOINTS

- MELANOMA COMO MODELO

- OTROS TUMORES

• CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS DE FUTURO

Margolin K, Hematol Oncol Clin N Am 28 (2014) 537-558

LOS TUMORES INDUCEN DIFERENTES ESTROMAS

Chen & Mellman. Immunity. Jul 2013

EL CICLO DE LA RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL

Chen & Mellman. Immunity. Jul 2013

CITOKINAS, MOLÉCULAS MODULADORAS… DIANAS

Chen & Mellman. Immunity. Jul 2013

ESTRATEGIAS PARA ACTIVACIÓN INMUNITARIA

Galluzzi L Oncotarget 2014

Chen and Flies, Nature Reviews Immunology, 2013

Melero CCR 2013

MODULADORES DE LA RESPUESTA INMUNE

9

Desarrollo clínico inmunomoduladores sinapsis inmune

Naidoo Hematol Oncol Clin N Am 2014

INMUNOTERAPIA, EL

MELANOMA COMO MODELO

METASTATIC MELANOMA

Mario Sznol ASCO 2014

COMBO NIVO+IPI

FASE 1

Ipi 3 mg/kg + Nivo 1 mg/kg cada 3 sem x 4 Nivo 3 mg/kg cada 2 sem

Ipi 3 mg/kg + PBO cada 3 sem x 4 PBO cada 2 sem

INDUCCIÓN MANTENIMIENTO

Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.

Nivolumab and ipilimumab versus Ipilimumab in untreated melanoma.

N Engl J Med. 2015 Apr 20. [Epub ahead of print]

Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.

Nivolumab and ipilimumab versus Ipilimumab in untreated melanoma.

N Engl J Med. 2015 Apr 20. [Epub ahead of print]

CAMBIOS EN CARGA TUMORAL

Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.

Nivolumab and ipilimumab versus Ipilimumab in untreated melanoma.

N Engl J Med. 2015 Apr 20. [Epub ahead of print]

3 muertes relacionadas en Combo

TOXICIDAD INMUNE Y MANEJO

www.clinicaltrials.gov. Accessed September 2014.

Haematologic

• CTLA-4 pathway targeting agents • Targeting CD27

Melanoma

• Vaccines • CTLA-4 pathway targeting agents • PD-1 pathway targeting agents • LAG-3 protein targeting agents • GITR targeting agents • CD40 agents

RCC

• Vaccines • CTLA-4 pathway targeting agents • PD-1 pathway targeting agents • LAG-3 protein targeting agents

Pancreatic

• Vaccines • CTLA-4 pathway targeting agents • PD-1 pathway targeting agents • CD40 agents

Ovarian

• Vaccine • CTLA-4 pathway targeting agents

CRC

• CTLA-4 pathway targeting agents

PC/CRPC • Vaccines • CTLA-4 pathway targeting agents • PD-1 pathway targeting agents

Breast

• CTLA-4 pathway targeting agents • LAG-3 protein targeting agents

Cervical

• CTLA-4 pathway targeting agents

GIST • CTLA-4 pathway targeting agents

HCC • CTLA-4 pathway targeting agents

NSCLC/SCLC

• Vaccines • PD-1 pathway targeting agents • CTLA-4 pathway targeting agents

NHL, AML, CLL, lymphoma • Vaccines • PD-1 pathway targeting agents • CD40 agents • Anti-4-1BB agents • Anti-KIR agents

21

Inmunoterapias en estudio por tipos tumorales

87% ORR 100% CBR

HODGKIN RECAIDA/

REFRACTARIO

NON SMALL CELL LUNG CANCER

Nivolumab Docetaxel

Median OS 9.2 months 6 months

Hazard Ratio 0.59 CI: 0.44, 0.79, p=0.00025]

March 04th 2015 FDA approved nivolumab for the treatment of

patients with metastatic squamous non-small

cell lung cancer with progression on or after

platinum-based chemotherapy.

CPNCP 2ª LÍNEA FASE 3

TASA RESPUESTA OBJETIVA: 21,8%

MAYOR EFICACIA SEGÚN EXPRESIÓN DE PD-L1

Garon EB, Rizvi NA, Rina Hui MB et al.

Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer.

N Engl J Med. 2015 Apr 20. [Epub ahead of print]

Preliminary Data From a Multi-arm Expansion Study of MEDI4736, <br />an Anti-PD-L1 Antibody

Presented By Neil Segal at 2014 ASCO Annual Meeting

BASKET TRIALS

Dose-Expansion Study in Multiple Tumor Types<br />

Presented By Neil Segal at 2014 ASCO Annual Meeting 26

Alexandrov et al. Nature. Aug 2013

Anti-PD1 Anti-PDL1

Anti-CTLA4 ?

Combos Anti-PD1 Anti-PDL1

Anti-CTLA4 ??

Combos ChemoT

Targeted T Anti-PD1 Anti-PDL1

Anti-CTLA4 ???

Adoptive IT ????

Conclusiones

Inmunoterapia con agentes moduladores de sinapsis inmune, actividad en múltiples tipos tumorales

Calidad de las respuestas, largos respondedores

Alta combinabilidad con “terapias estándar” y entre ellas

Nueva toxicidad aunque en general leve-moderada

Necesidad de biomarcadores de respuesta inmune

Nueva era en el tratamiento del cáncer