Caracterización clínica y genética de pacientes con Mioclonus-Distonia en población española, y estudio

de biomarcadores.

Índice

1. El síndrome de mioclonus distonia

2. La investigación en Enfermedades Raras

3. Proyecto de Investigación

4. Medios disponibles y plan de trabajo

5. Beneficios de la investigación, aplicabilidad y validez

Síndrome de mioclonus distonia

Trastorno del movimiento de inicio en la infancia.

• Distonía + Sacudidas mioclónicas

• Síntomas psiquiátricos

Prevalencia: 1-2/500.000 personas

Reto diagnóstico en la población pediátrica

LA DISTONÍA MIOCLÓNICA

ES UNA

ENFERMEDAD GENÉTICA

PERSONA CÉLULA CROMOSOMA GEN

• Gen SGCE identificado en 2001

• Codifica para una proteína que se localiza en la membrana celular y que se expresa en muchos tejidos, incluído el cerebro, cuya función desconocemos.

• Presente en 40% de pacientes adultos (Grunewald 2008)

• Presente en 80% de pacientes con inicio < 2 años (Asmus 2008)

• Presente en 80% de casos familiares (Nardocci 2008)

Kinugawa et al., 2009

Gen epsilon-sarcoglycano (SGCE)

EJEMPLO DE ARBOL FAMILIAR EN MDS

HERENCIA DOMINANTE CON IMPRINTING MATERNO

La ausencia de antecedentes familiares es frequente: - Baja penentrancia por imprinting materno - Mutaciones de novo

• 13 pacientes, edad inicio 12-18 meses

• Inicio: • Síntomas en las piernas al empezar a caminar • Posturas distónicas • Sacudidas musculares que provocan inestabilidad y caídas

• Evolución: • Distonía de las piernas desaparece en 2-3 años • Mioclonus es el síntoma más grave, sobre todo en cuello y brazos • Todos los niños necesitan ordenador para aprender lecto-escritura

El inicio en la edad pediátrica y la evolución de los síntomas sugiere que

existe una conexión entre la enfermedad y la maduración de los ganglios basales

Asmus et al., 2009

• Diagnósticos iniciales: • Temblor

• Ataxia Cerebelosa

• Epilepsia

• Corea

• Discinesias paroxísticas

Gosh et al., 2013

Los niños con síndrome de mioclonus distonia suelen ser erróneamente diagnosticados

Vídeo

Mioclonías en los brazos cuando bebe agua o apila cubos

• 2 años

Mioclonías al correr o caminar

rápido que le hacen caer

• 4 años

Mioclonías predominan en ESI (hemiparesia funcional)

Autónoma para AVD • 9 años.

Mioclonías empeoran.

Interfieren en higiene personal, actividades escolares y

extraescolares

Mejoría > 70% tras Estimulación Cerebral

Profunda

• 10 años

• 14 años

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

1. Edad inicio < 20 años

2. Mioclonías en brazos y cuello

3. Historia familiar positiva

4. Ausencia de otros signos neurológicos

5. RM cerebral normal

Kinugawa et al., 2009

Carecchio et al., 2013

¡¡¡¡¡¡OJO!!!!!!

Edad inicio < 5 años: EL MEJOR PREDICTOR

Ausencia de antecedentes familiares por imprinting materno y mutaciones de novo

Inicio de síntomas en las piernas

Delecciones de múltiples exones: 8-33% de casos.

Grandes delecciones genómicas: fenotipos complejos por pérdida de genes contiguos:

- Retraso psicomotor / discapacidad intelectual

- Microcefalia

- Sordera

- Rasgos dismórficos

FENOTIPOS ATÍPICOS

Niños con grandes delecciones, pueden presentar rasgos dismórficos, alteraciones en el crecimiento y en el neurodesarrollo.

DeBerardinis et al., 2003

Síndrome de Silver-Russell

debido a disomía materna del

cromosoma 7

E L Wakeling et al. J Med Genet 2010;47:760-768

Síntomas: - Talla baja - Brazos y piernas de diferente

longitud - Cara triangular - Algunos niños manifiestan

mioclonus-dystonia

- Muy infrecuente (4 familias reportadas)

- Tipo de crisis: - Ausencias

- Convulsiones generalizadas (TCG)

- Crisis parciales

- Son crisis muy esporádicas

- La epilepsia no segrega completamente con el síndrome de MD en estas familias.

- Es una coincidencia???

- 2 enfermedades en una misma familia???

EPILEPSIA EN MDS

Asmus, Ann Neurol 2002

• En algunos pacientes se produce una progresión de las sacudidas o la distonía en la edad adulta

• Muy invalidante, tanto para las actividades cotidianas como para la actividad laboral.

EVOLUCIÓN CLÍNICA

• DIANAS BIOLÓGICAS: • Se desconoce la función de la proteína en las neuronas.

• Localización post-sináptica, regulación de la neurotransmisión?

• FÁRMACOS: • Mejorías erráticas con:

• Benzodiacepinas (Rivotril, diazepam, etc)

• Antiepilépticos (Depakine, Zonegran, Keppra, etc)

• Agentes dopaminérgicos (Sinemet, tetrabenazina, etc)

• Agentes anticolinérgicos (Artane, etc)

TRATAMIENTO

• ESTIMULACIÓN CEREBRAL:

• Mejoría > 50% en el 90% de los casos en los

movimientos y la función

• Mejoría mantenida (seguimientos de hasta 10 años)

• La mayoría de pacientes intervenidos en la edad adulta,

después de 40 años de enfermedad!!!!

• En algunos casos, las deformidades no se recuperan,

debido a la cirugía tardía (y probablemente las secuelas

psicológicas tampoco!!!).

TRATAMIENTO

Fernández-Pajarín et al., 2016

DBS

Vídeo

Fernández-Pajarín et al., 2016

Convenio de Colaboración entre La Asociación

ALUDME y el Hospital Sant Joan de Déu

30 de Junio de 2015

Financiación de 135.000 euros en 3 años

Proyecto Colaborativo con la Asociación ALUDME

CREADA PARA FOMENTAR LA INVESTIGACIÓN EN EL SÍNDROME DE DISTONÍA MIOCLÓNICA

Objetivos del Proyecto

Principal: Caracterización clínica y genética de la población española de pacientes afectos de distonía mioclónica

Específicos:

Evaluar la utilidad de la escala UMRS (Unified Myoclonus Rating Scale) para determinar la severidad y el espectro clínico asociado a las mioclonías en niños y adultos

Identificar mutaciones patógenas en el gen SGCE

Análisis de miRNAs en sangre periférica con el fin de investigar posibles rutas biológicas que expliquen la fisiopatología de la enfermedad

Potenciar la labor de la Asociación Aludme en la difusión, soporte y formación a los pacientes, y apoyo a la investigación.

Desarrollar una guía de práctica clínica para pacientes con Mioclonus-Distonía en nuestro país que facilite el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes, y mejore su calidad de vida.

Aspectos clínicos y genéticos

Fisiopatogenia

miRNA Tratamientos

Análisis mutacional

Confirmación genética

Pronóstico

Consejo genético

Investigar rutas

biológicas que

producen la patología

Tratamientos

sintomáticos para:

Distonía

Mioclonus

Trastornos psiquiátricos

3. Metodología

Diseño: Estudio transversal

Criterio de inclusión: Pacientes con diagnóstico clínico de mioclonus distonia y/o pacientes con mutaciones confirmadas en el gen SGCE

Difusión del proyecto:

Variables:

Checklist de signos y síntomas

Escalas evaluación clínica:

Escala Burke-Fahn-Marsden para distonía generalizada

Unified Myoclonus Rating Scale para el mioclonus

Calidad de vida

Estudios genéticos:

3. Metodología

Individuo sano

enfermo

¿El cambio detectado es patológico?

Estudiar al resto de familiares

Comprobar si el cambio está en población sana

Análisis informáticos

•Averiguar si la base mutada es importante •Predecir si el cambio puede alterar la función de la proteína

Variables:

Análisis miRNA en plasma: Estudio mediante ARRAY AFFYMETRIX

Primera fase / exploratoria: Se identificarán miRNAs en muestras de plasma de

10 pacientes y 10 controles. Este array se empleará como herramienta para

identificar cuáles son los miRNAs desregulados en pacientes con Distonía

mioclónica.

Segunda fase / validación: se seleccionarán un grupo de miRNAs candidatos

que serán cuantificados en una muestra ampliada de pacientes con Distonía

mioclónica.

3. Metodología

Aspectos éticos:

Este proyecto ha sido aprobado por el Comité de Recerca i de Ética del Hospital Sant Joan

de Déu de Barcelona.

Limitaciones del estudio:

Enfermedad minoritaria número de casos reclutados será limitado. Según la n

estimada: 90 casos.

3. Metodología

1. Baja prevalencia

Dispersión geográfica

2. Heterogeneidad

clínica y genética

3. Historia Natural incierta

4. Escasos ensayos clínicos

5. Falta de recursos

económicos para la

investigación

6. Ausencia de información y

formación

Investigación en Enfermedades Raras

DISTRIBUCIÓN DE TAREAS DEL

INVESTIGADOR PRE-DOCTORAL

INVESTIGADORES

COLABORADORES

MESES

6 12 18 24 30 36

PARTICIPACIÓN DIRECTA

Reclutamiento de pacientes B. Pérez-Dueñas, D. Ortigoza,

A. Darling, (HSJD)

Evaluación clínica (escalas BFM,

UMRS, calidad de vida).

B. Pérez-Dueñas, D. Ortigoza,

A. Darling, (HSJD)

Estudios genéticos L. Martí, L. Martorell, F. Palau

Encuentro para familias y

profesionales

PARTICIPACIÓN INDIRECTA Y GENERACIÓN DE NUEVOS CONOCIMIENTOS

Estudio de biomarcadores C. Jiménez, A. Betancourt

ANÁLISIS DE RESULTADOS Y ELABORACIÓN DE PUBLICACIONES

CIENTÍFICAS

5. Plan de trabajo

Laura Martí, Especialista en Biomedicina María Vanegas, Especialista en Pediatría Alejandra Darling, Dario Ortigoza, Belén Pérez, neuropediatras

UNIDAD DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

Dra. Cecilia Jiménez Mallebrera Unidad de Patología Neuromuscular Fundación Sant Joan de Déu

Regulación de la expresión de diferente genes

por parte del microRNA 30c-5p

Paco S. Plos One, 2015

Pediatra y Genetista Director del Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER) y del Institut de Recerca Pediátrica Jefe del servicio de genética

CONSEJO GENÉTICO

Especialista en Neurocirugía Hospital Sant Joan de Déu ESTIMULACIÓN CEREBRAL