Post on 06-Jan-2017
Síndrome Epilépticos Infantiles que pueden
beneficiarse de un Tratamiento Precoz
con Dieta Cetogénica
Dr. Juan-José García Peñas
Sección de Neurología Pediátrica
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid
Unidad de Epilepsia
Hospital San Rafael. Madrid
Symposium Plenario Nutricia
Dieta Cetogénica en Epilepsia Refractaria
XXXVIII Reunión Anual SENEP. Logroño. 21/05/2015
Epilepsia Fármacorresistente
Epilepsia Refractaria
Epilepsia de Difícil Control con FAEs
Las crisis persisten intratables tras usar 2-3 FAEs.
La utilización de nuevos FAEs no ha disminuido
la incidencia global de Epilepsia Refractaria.
Persiste un 20-30% de casos de difícil control.
Todo ello a pesar de tener unos 20 FAEs en el mercado.
Epilepsia Fármacorresistente
Epilepsia Refractaria
Epilepsia de Difícil Control con FAEs
Epilepsias que debutan en niños < 2 años de edad.
Tipo de crisis: espasmos, mioclonías, ausencias…
Tipo de epilepsia: encefalopatías epilépticas.
Tipo de etiología: genéticas, CET, DCF…
Tipo de síndrome epiléptico (EE precoz, SW, SLG...).
Por la evolución precoz de la epilepsia.
Mala selección inicial de FAEs.
Deficiente balance eficacia-tolerabilidad de FAEs.
Epilepsia Fármacorresistente
Epilepsia Refractaria
Epilepsia de Difícil Control con FAEs
Epilepsias que debutan en niños < 2 años de edad.
Tipo de crisis: espasmos, mioclonías, ausencias…
Tipo de epilepsia: encefalopatías epilépticas.
Tipo de etiología: genéticas, CET, DCF…
Tipo de síndrome epiléptico (EE precoz, SW, SLG...).
Por la evolución precoz de la epilepsia.
Mala selección inicial de FAEs.
Deficiente balance eficacia-tolerabilidad de FAEs.
Es fundamental Conocer precozmente
Qué grupo de pacientes Pueden ser refractarios.
Es fundamental Definir correctamente el tipo de
síndrome epiléptico.
Herramientas
terapéuticas
• Fármacos antiepilépticos
– FAEs clásicos
– Nuevos FAEs
– FAEs de última generación
• Fármacos Inmunomoduladores
– Corticoides y ACTH
– Inmunoglobulinas intravenosas
• Vitaminas y Cofactores
• Dieta cetogénica
• Estimulador del Nervio Vago
• Cirugía resectiva / cirugía resolutiva
• Cirugía paliativa
“Cenicientas terapéuticas”
“Medicamentos huérfanos”
¿Cuándo?
¿A quién?
¿Cómo?
¿Con qué?
25-35%
de las epilepsias no se controlan
con una correcta utilización de FAEs
50% Cirugía resectiva
50% Dieta cetógena
VNS
Callosotomía
Libres de crisis tras la cirugía: 60%
45-55%
respuestas
PROGRAMA CIRUGÍA Nuevos FAEs 5-15% libres de crisis
Dieta Cetogénica (DC) Tipos de DC disponibles
• DCs clásicas (3:1); (4:1).
• DC con triglicéridos de cadena media (TCM).
• Dieta con TCM modificada (John Radcliffe Hospital).
• Dieta de Atkins.
• Dieta de Atkins modificada.
• DC con carbohidratos de bajo índice glucémico.
• DC con suplementación de ácidos grasos omega 3.
Atkins modificada
+
Ketocal
Dieta Cetogénica (DC) Indicaciones de tratamiento
Indicación general: Fallo de tratamiento con 2-3 FAEs
Tratamiento de elección:
Déficit de GLUT1
Déficit de PDH
Particularmente útil:
Síndrome de Lennox-Gastaut
Síndrome de Dravet
Síndrome de Doose
Síndrome de West / Espasmos
Esclerosis tuberosa
Síndrome de Rett
FIRES
Se sugiere su utilidad (pocos estudios):
Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial (I, IV, I y IV, y II)
Glucogenosis tipo V
Deficiencia de fosfofructoquinasa
Síndrome Landau-Kleffner y otros síndromes con POCS
Enfermedad con cuerpos de Lafora
Panencefalitis esclerosante subaguda
Dieta Cetogénica (DC) Indicaciones de tratamiento
Indicación general: Fallo de tratamiento con 2-3 FAEs
Tratamiento de elección:
Déficit de GLUT1
Déficit de PDH
Particularmente útil:
Síndrome de Lennox-Gastaut
Síndrome de Dravet
Síndrome de Doose
Síndrome de West / Espasmos
Esclerosis tuberosa
Síndrome de Rett
FIRES
Se sugiere su utilidad (pocos estudios):
Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial (I, IV, I y IV, y II)
Glucogenosis tipo V
Deficiencia de fosfofructoquinasa
Síndrome Landau-Kleffner y otros síndromes con POCS
Enfermedad con cuerpos de Lafora
Panencefalitis esclerosante subaguda
¿Cuándo?
¿Precozmente?
¿¿Hacemos caso al nuevo concepto
de refractariedad de la ILAE??
Dieta Cetogénica (DC)
Eficacia Global
• Respondedores totales: 50-80%
• Libres de crisis / >90% reducción crisis: 15-25%
• Considerar síndromes epilépticos específicos.
• Mejor respuesta en epilepsias generalizadas secundarias.
Kossoff-2013, Auvin-2012, Levy-2012, Lee-2011, Caraballo-2011, Freeman-2010, Kossoff-2009
Grupo Epilepsias Generalizadas
• CRISIS:
Tónico-clónicas.
Tónicas.
Mioclónicas.
Atónicas.
Ausencias típicas.
Ausencias atípicas.
• SÍNDROMES:
Idiopáticos.
Criptogénicos.
Sintomáticos.
Grupo
Heterogéneo
Grupo Epilepsias Generalizadas
• CRISIS:
Tónico-clónicas.
Tónicas.
Mioclónicas.
Atónicas.
Ausencias típicas.
Ausencias atípicas.
• SÍNDROMES:
Idiopáticos.
Criptogénicos.
Sintomáticos.
Doose
Dravet
Mioclónicas
Epilepsia
Ausencia
Infantil
Excelente respuesta en Epilepsias
Generalizadas Secundarias (EHI)
Nuestras opciones para CTCG
De elección:
VPA
LTG
LEV
Segunda opción:
TPM
CBZ (+/-)
OXC (+/-)
Opcionales:
ZNS
PB
PRM
CLB
CNZ
PHT
PRP
FBM
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
DC en Epilepsias Generalizadas
• Grupo muy heterogéneo.
• Mejor en epilepsias generalizadas secundarias.
• Mejor en CTCG, MC, SEC recurrentes y Ausencias.
• Mejor en pacientes con EHI.
• Considerar KD por gastrostomía en PCI.
• Mejor momento: primer año tras diagnóstico.
• Después de usar: VPA. LEV. LTG.
• Respondedores: 40-55% (media: 45%).
• Libres de crisis / >90% reducción: 30-35%.
• Se valoran los efectos a los 3 meses de iniciar KD.
• Pautas de al menos 6 meses.
Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Maydell-2001, Groomes-2011
Nuestras opciones para tratar síndrome de Dravet
De elección:
VPA
CLB
TPM
STP (“Orphan drug”)
Segunda opción:
LEV
ZNS
ESM
AZM
Opcionales: CNZ
FBM
Corticoides / ACTH / IGIV
PRP
Bromuros
Verapamilo
Hidrato de Cloral
ENV
Cannabinoides.
NO USAR: LTG !!!
CBZ / OXC / ESL
VGB / GBP / TGB / PRG
VPA+TPM+CLB
VPA+STP+CLB
VPA+STP+TPM
DC en el síndrome de Dravet y Dravet-like
• Tratamiento emergente.
• Mejor momento: edades en torno a 3-4 años.
– Fase de “tormenta de crisis”.
• Después de usar:
– Tras fallo pauta VPA+STP+CLB.
– Tras fallo pauta VPA+TPM+CLB.
• Respondedores: 60-70%
• Libres de crisis / >90% reducción: 10-30%
• No recurrencia de SE ni crisis prolongadas.
• Excelente respuesta CTCG, Ausencias y MC.
• Mejoría patrón EEG: en el 100% de los respondedores (1 año).
• Respuesta evidente tras 1-3 meses.
• Probar pautas de al menos 1 año.
• No diferencias según genotipo.
Dressler-2015, Laux-2013, Dutton-2011, Nabbout-2011, Caraballo-2005
Respondedores:
VPA+STP+CLB: 89%
Bromuros: 78%
VPA: 48%
TPM: 35%
VNS: 37%
LEV: 30%
Nuestras opciones para tratar síndrome de Doose
De elección:
VPA
ESM
LTG
CLB / CNZ
Segunda opción:
LEV
ZNS
TPM
Opcionales: RFM
NTZ
FBM
STM
Corticoides / ACTH
IGIV
ENV
NO USAR: CBZ / OXC / ESL
VGB / GBP / TGB / PRG
VPA+LTG
VPA+ESM
VPA+LTG+CLB
VPA+ESM+CLB
VPA+ESM+LTG
Politerapia
DC en Epilepsias Mioclónicas
DC en el síndrome de Doose
(Epilepsia Mioclónico-Astática)
• Tratamiento emergente.
• Síndrome heterogéneo.
• Valorar excluir GLUT1-DS (LCR / Genética??).
• Mejor momento: < 1 año tras diagnóstico.
• Después de usar: VPA. ESM. LTG. CLB/CNZ.
• Eficacia contrastada en fase precoz y en fase tardía.
• Respondedores: 60-90%
• Libres de crisis / >90% reducción: 40-78% (50%).
• Mejoría patrón EEG: 40-60%
• Respuesta evidente tras 1-3 meses.
• Mantener al menos 1 año.
Respondedores:
VPA: 50%
ESM: 64%
CNZ / CLB: 37%
LTG: 60%
Simard-Tremblay-2014, Caraballo-2013, Bergqvist-2012, Mulligan-2011, Caraballo-2006, Oguni-2002
Nuestras opciones para Ausencias
De elección:
VPA
ESM
Segunda opción:
LTG
Opcionales: ZNS
TPM
LEV
CLB
CNZ
AZM
PRM
STM
NTZ
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
NO USAR: CBZ / OXC / ESL
PHT / PB
VGB / TGB / GBP
LCM
DC en Epilepsia Ausencia Infantil
• Tratamiento emergente, no muy considerado previamente.
• Considerar principalmente en EAI precoz (edades < 3 años).
• Valorar excluir GLUT1-DS (LCR / Genética??).
• Mejor momento: < 1 año tras diagnóstico.
• Después de usar: VPA. ESM. LTG.
• Respondedores: 69-82%
• Libres de crisis / >90% reducción: 18-48%
• Normalización del EEG en el 75-100% tras 1 año de KD.
• Respuesta evidente tras 1-3 meses.
• Mantener al menos 1 año.
Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Maydell-2001, Groomes-2011
Nuestras opciones para Crisis Focales
De elección: OXC LEV VPA CBZ
Segunda opción: LCM LTG ZNS TPM
Opcionales: ESL PRP CLB VGB PHT PRM PB RFM STP STM GBP TGB PRG FBM RTG
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
Cirugía
ENV
DC en Epilepsias Focales
• Grupo muy heterogéneo.
• Mejor en multifocales y en DCF.
• Mejor en pacientes con alta tasa de crisis y diversos tipos de crisis.
• Peor en epilepsia del lóbulo temporal aislada.
• Mejor momento: primer año tras diagnóstico.
• Después de usar: CBZ /OXC, VPA, LEV.
• Respondedores: 25 -62% (media: 50%).
• Libres de crisis / >90% reducción: 25-44%.
• Se valoran los efectos a los 3 meses de iniciar KD.
• Pautas de al menos 6 meses.
• Excelentes respuestas en DCF: “puente” para considerar cirugía.
– Respondedores: 50-62%
– Libres de crisis / >90% reducción: 30-44%.
Kossoff-2013, Auvin-2012, Caraballo-2011, Thammongkol-2012, Villenueve-2009, Benicky-2009, Jung-2008, Maydell-2001
Nuestras opciones para tratar Encefalopatías Epilépticas Precoces
De elección: Piridoxina / Piridoxal fosfato
B6/PP + Biotina + Folínico
Dosis altas PB + CNZ
Segunda opción: • ZNS
• VGB
• VPA
• TPM
• ACTH / Corticoides
Opcionales: LEV
CLB
NTZ
TRH
LTG
IGIV
Bromuros
Hidrato de Cloral
Cirugía
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
Vitaminas+PB+CNZ
VGB+ZNS
ACTH+VGB+ZNS
Tratamiento
etiológico
metabólico
DC en el grupo de EE precoces
• Grupo heterogéneo muy refractario.
• Tratamiento poco protocolizado en este grupo.
• Necesidad de tomar decisiones precozmente.
• “Ventana de acción terapéutica” más corta.
• Fundamental definir precozmente la etiología!!!
• Potencial utilidad en HGNC y mitocondriales.
• Utilidad definida y clara para GLUT1-DS.
• Después de usar: Cocktails vitaminas / PB+CNZ / ZNS.
• Considerar iniciar precozmente DC (2-3 semanas de evolución).
• Respondedores: 50-66%
• Libres de crisis / >90% reducción: casos aislados.
• Se valoran los efectos al mes de iniciar KD.
• Pautas de 6 meses.
Mejores
respuestas DC
si ZNS
Sharma-2013, Cusmai-2012, Ishii-2011, Yamatogi-2002
Nuestras opciones para tratar Espasmos y síndrome de West
De elección:
ACTH (SW)
Corticoides (SW)
VGB (CET, SW, espasmos)
ZNS (SW, espasmos)
Vitamina B6
Segunda opción:
TPM dosis altas
VPA dosis altas
Opcionales:
LEV
LTG
RFM
CNZ
CLB
NTZ
FBM
TGB
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
DC en Espasmos Epilépticos / SW
• Tratamiento poco protocolizado en este grupo.
• Necesidad de tomar decisiones precozmente.
• “Ventana de acción terapéutica” más corta.
• Después de usar: B6; ACTH / Hidrocortisona; VGB / ZNS.
• Mejor momento: antes de 1 mes de evolución.
• Respondedores: 64-83%
• Libres de crisis / >90% reducción: 20-56% (primera línea: 56-62%).
• Control total hipsarritmia: 60-83% (puede aparecer >1 mes tras control crisis).
• Se valoran los efectos entre 1-3 meses tras iniciar KD.
• Pautas de 6 meses.
Hirano-2015, Kayyali-2014, Pires-2013, Kang-2011, Hong-2010, Kossoff-2008, Seo-2007, Eun-2006, Kossoff-2002
ACTH/Corticoides:
60-70% LC
VGB:
40-60% LC
Nuestras opciones para tratar el síndrome de Lennox
De elección: VPA RFM (“Orphan drug”)
CLB / CNZ TPM LTG
Opcionales: ZNS ESM FBM PHT PB LEV VGB PRP ACTH IGIV ENV Callosotomía
VPA+CLB
VPA+LTG+CLB
TPM+LTG
VPA+TPM+LTG
VPA+RFM
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
Frecuente
Politerapia
DC en el SLG y situaciones relacionadas
• Dificultades nosológicas de selección de pacientes.
• Tratamiento evolutivo muy tardío.
• Mejor momento: <1 año tras diagnóstico.
• Después de usar:
– VPA. RFM. TPM. LTG. CLB /CNZ. ESM.
• Respondedores: 40-50%
• Libres de crisis / >90% reducción: 7-23%
• Mejoría patrón EEG: 75-100% de los respondedores entre 3-18 meses.
• Valorar eficacia a los 3-6 meses.
• Pautas sugeridas de 1-2 años.
Kossoff-2014, Caraballo-2014, Sharma-2014, Cross-2012, Lemmon-2012, Freeman-2009
FAE:
30-40%
respondedores
RFM:
35-40%
respondedores
De elección:
VPA
LEV
CLB / CNZ
ESM
Segunda opción:
Corticoides / ACTH
STM
IGIV
Opcionales: LTG ZNS TPM AZM ENV Cirugía resectiva, cirugía TSM
NO USAR: PB
PHT
CBZ
OXC /ESL / LCM
VGB
TGB
GBP / PRG
Nuestras opciones para tratar POCS
VPA+LEV+ESM
VPA+LEV+CLB
VPA+ESM+CLB
DC en síndromes con POCS
• Tratamiento evolutivo muy tardío.
• Objetivo: control del patrón de POCS en el EEG.
• Mejor momento: < 1 año de evolución de POCS.
• Después de usar:
– POCS “aguda”: considerar corticoides y/o IGIV Cocktails FAEs.
– POCS “evolutiva”: Cocktails FAEs si fallo en 3 meses corticoides.
• Respondedores de POCS: 40%
• Libres de POCS / >90% reducción POCS: 20%
• Valorar efectos sobre EEG sueño en 3 meses.
• Pautas sugeridas: 1-2 años.
Veggiotti-2012, Nikanorova-2009, Lagae-2009, Bergqvist-1999
Respondedores
Esteroides: 75%
LEV: 60%
Nuestras opciones para tratar Complejo Esclerosis Tuberosa
De elección:
VGB
Segunda opción:
• ZNS
• OXC
• VPA
• TPM
• Cirugía
Opcionales: CBZ
CLB / CNZ
LEV
ACTH / Corticoides
ENV
Everolimus
LTG
PRP
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
VGB+ZNS
OXC+VGB
VPA+VGB
Politerapias
dirigidas
• Tratamiento secuencial por protocolizar.
• Mejor momento: < 3 años de edad.
• Después de usar: VGB. OXC. VPA. TPM.
• Respondedores: 47-92%
• Libres de crisis / >90% reducción: 50-67%
• Mejor si espasmos o epilepsia multifocal.
• Mejoría patrón EEG: 75-90% respondedores.
• Respuesta evidente en 2-3 meses.
• Pautas sugeridas de 1-3 años.
• DC como puente a cirugía evolutiva??
• DC + ENV?? DC + Everolimus??
Dieta Cetogénica en CET
Wang-2014, Larson-2012, Chu-Shore-2010, Hartman-2008, Coppola-2006, Kossoff-2005
Respondedores:
VGB: 73-96%
ACTH: 42-87%
Cirugía: 60-75%
ENV: 50-72%
Nuestras opciones para tratar FIRES y SE refractario
De elección:
Primera línea de SE:
• BZD perfusión MDZ-IV
Segunda línea de SE:
• PHT. VPA. LEV. PB. LCM
Segunda opción:
• Dosis altas PB
• Coma Barbitúrico
• Corticoides
• IGIV
Opcionales: Plasmaféresis
Otros anestésicos: Ketamina
Propofol
TPM-SNG
PRP-SNG
Cirugía
ENV
Rituximab
Guías clínicas
Protocolos
Expertos
• Tratamiento emergente.
• Excluir trastornos de β-oxidación de AG y déficit de PC.
• Mejor momento: primera semana de evolución.
• Después de usar: MDZ. PHT. VPA. LEV. PB.
• Mejor que anestésicos barbitúricos y/o propofol.
• Mejora morbi-mortalidad.
• Control total / subtotal del SE: 50-80%
• Mejoría patrón EEG: 75-100% (puede ser diferido!!!).
• Respuesta tras 4-7 días de iniciar la DC proporción 4:1.
• Respuesta tras 2-4 días de conseguir cetonuria.
• Comprobar que no hay aportes extra de glúcidos.
• Ojo con corticoides!!
• Mantener entre 6 meses y 2 años.
Dieta Cetogénica en FIRES
Respondedores:
Esteroides: 20%
IGIV: 25%
Singh-2014, Caraballo-2013, Dulac-2012, Kramer-2011, Nabbout-2011, Caraballo-2011, Nabbout-2010
Otros síndromes
• Síndrome de Rett: (Liebhaber-2003, Haas-1986).
– Respondedores: 75-100%
– Considerar tras CBZ. LTG. LEV. VPA.
• Binomio autismo-epilepsia: (Napoli-2014, Herbert-2013, Evangeliou-2003).
– Respondedores: 75-100%
– ¿Incluso mejoría aunque no exista epilepsia?
– Considerar tras VPA. LTG. LEV. TPM.
• Hamartomas hipotalámicos: (Chapman-2011).
– Respondedores: 70-75%
– Como puente a cirugía / radiocirugía.
A modo de Resumen
La importancia de seleccionar los mejores
candidatos para la DC:
• Thammongkol S, Vears DF, Bicknell-Royle J, et al.
Efficacy of the ketogenic diet: which epilepsies respond?
Epilepsia 2012; 53 (3): e55-59.
• Nangia S, Caraballo RH, Kang HC, Nordli DR, Scheffer
IE. Is the ketogenic diet effective in specific epilepsy
syndromes? Epilepsy Res 2012; 100 (3): 252-257.
• Caraballo R, Vaccarezza M, Cersósimo R, et al. Long-
term follow-up of the ketogenic diet for refractory
epilepsy: multicenter Argentinean experience in 216
pediatric patients. Seizure 2011; 20 (8): 640-645.
Los mejores candidatos para
iniciar una DC precozmente
• The diet can be considered earlier for some epilepsy and
genetic syndromes where it has shown particular
usefulness. These include Dravet syndrome, infantile
spasms and West syndrome, Lennox-Gastaut syndrome,
myoclonic-astatic epilepsy (Doose syndrome), FIRES
syndrome and tuberous sclerosis complex.
• The response to KD treatment is predicted by type of
epilepsy syndrome. Accurate characterization of the
electroclinical epilepsy syndrome is the key to deciding
when to consider early the KD.
Thammongkol-2012, Nangia-2012, Caraballo-2011
Dieta Cetogénica
• Identificar precozmente refractariedad.
• Intentar definir bien los síndromes.
• Conocer así los mejores candidatos.
• No esperar demasiado tiempo.
• No apurar todas las posibles opciones de FAEs.
• Estrecha colaboración con Nutrición / Dietistas.
• Protocolizar seguimiento.
• Importancia de los controles de EEG.
• Conocer mejor evolución cognitiva y conductual.