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* Bioequivalencia y biodisponibilidad: medicamentos para pediatría.
* Farmacocinética intensiva aplicada a drogas inmunosupresoras utilizadas en el trasplante de órg ano sólido.
* Evaluación cinética de la intercambiabilidad.
Conferencia10 de agosto de 2012 – 9 a 10:30 hs
Paulo Cáceres Guido
Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. GarrahanFarmacéutico - Unidad de Farmacocinética Clínica
L iberación
A bsorción
D istribución
M etabolismo
E xcreción
L.A.D.M.E.
F A R M A C O C I N É T I C A
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Biodisponibilidad (BD)
• La Biodisponibilidad es la velocidad y cantidad
con que un principio activo alcanza el sitio de
acción (disponibilidad biológica)
pero, en términos “operativos” es:
• velocidad y cantidad con que un principio
activo, liberado desde una forma
farmacéutica, alcanza la circulación sistémica.
OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994.
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BD se divide en: Absoluta y Relativa
• BD Absoluta: comparación entre la BD de una
forma farmacéutica no IV, respecto a la
biodisponibilidad de una forma farmacéutica
administrada por vía IV (x vía IV no existe absorción).
• BD Relativa: relación entre BDs de dos formas
farmacéuticas administradas por vía
extravascular (por ejemplo comprimidos vs. cápsulas).
OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994.
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Indicadores más importantes de
BIODISPONIBILIDAD
�Cmáx�AUC* �Tmáx
OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994.
es el área bajo la curva Cc-Tpo , y representa una función de la cantidad total de droga biodisponible
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Bioequivalencia
• Relación entre dos productos farmacéuticos
que son equivalentes farmacéuticos y
muestran idéntica Biodisponibilidad (tasa y
grado de disponibilidad), por lo cual, después
de administrados en la misma dosis molar,
son similares a tal grado que sus efectos
serían esencialmente los mismos.
OMS/OPS, 1999.
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Así…
Dos productos
Equivalentes Farmacéuticos
serán…
Equivalentes Terapéuticos.
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FDA FDA -- Center for Drug Evaluation and ResearchCenter for Drug Evaluation and Researchen unas de sus Guía para la Industria define el:
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)
Marco para clasificar las drogas según susolubilidad acuosa y permeabilidad intestinal:
•• Clase 1: Alta solubilidad Clase 1: Alta solubilidad -- Alta permeabilidadAlta permeabilidad• Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad• Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad• Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad
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Se puede documentar la BEBE y la BDBD
de calidad del producto utilizando enfoques
IN VITROIN VITRO:
con estudios de disolución y permeabilidad
para productos farmacéuticos
altamente solubles,
altamente permeables,
administrados oralmente.
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Estudios Clínicos: Voluntarios sanos
• Mínimo: 12 personas (12 – 24 )
• Minimizar variabilidad
• Edad: 18 - 55 años
• Peso: normal según Índice de Masa Corporal
• No fumadores
• Fenotipo / genotipo característico
Factores a estandarizar:• Dieta (ayuno)• Ingesta de líquidos (150 mL)• Abstención de alimentos y bebidas que puedan interferir con las
funciones circulatoria, gastrointestinal, hepática o renal (alcohol, bebidas xánticas, etc.)
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En los Estudios Clínicos se
incluyen pacientes sólo si:
los efectos farmacológicos ó
los riesgos son inaceptables
para voluntarios sanos
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Trasplantes en el Mundo
1901: el cirujano francés Alexis Carrel (Premio Nóbel en 1912: anastomosis vascular ) abre la posibilidad técnica y quirúrgica de realizar un trasplante.
1902: el cirujano austríaco Emerich Ullman hace el primer autotrasplante renal en un perro .
1906: el cirujano frances Mathieu Jaboulay realiza el primer trasplante renal en humano (proveniente de un cerdo), 3 días después el órgano es removido con vasos sanguíneos trombosados.
Trasplantes en Argentina
1928: 1er trasplante de cornea . Htal. Rawson.1948: 1er trasp. de hueso . Htal. Italiano de Bs. As.1957 (Arg) : 1er trasp. renal . Inst. de Inv. Méd. (UBA).
1968 (Arg) : 1er trasp. cardíaco . en Clín. Mod de Lanús.1977: 1e a ley nacional: 21541 (CUCAI)1986: ley moderna 23464.1988 (Arg) : 1er trasp. hepático . en Htal. Italiano de Bs. As.1992: 1er trasp. pulmonar .2005: ley 26066: Donante Presunto.2006: record histórico en Arg.: � 1023 personas trasplantadas. (proyección 2012: +1400)
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CYA: descub.: 1969/70; FDA: 1983
FK506: descub.: 1984; FDA: 1994FK506: descub.: 1984; FDA: 1994
Rechazo
• Hiperagudo: desde los 1ros minutos hasta las 1ras 24 hs*.
(inflamación, trombosis, necrosis)
• Agudo: no más de 6 meses* después del Tx.(infiltrado intersticial leucocitario, leucocitosis, fiebre, hipertensión arterial,
proteinuria y oliguria, IR)
• Crónico: meses o años* después del Tx.(fibrosis, inflamación, lento deterioro funcional del injerto)
Inmunosupresores
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* Aquí, los tiempos son “relativos”
1ra etapa inmediata post Tx
2da etapa post Tx
Máxima Capacidad de respuesta (del Sistema Inmune)
Menor capacidad de respuesta inmunológica
Inducción: DOSIS MAYORES
Mantenimiento: Dosis Menores
1 mes
1 año
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• Antimetabolitos :Azatioprina y Micofenolato.
• Inductores :AcM, Timoglobulinas.
• Inhibidores de la Calcineurina :Ciclosporina y Tacrolimus.
• Corticosteroides :Metilprednisona y Metilprednisolona.
• Inhibidores de mTor :Sirolimus y Everolimus
Clasificación: Inmunosupresores
Ubilla M. et al. Trasplante cardíaco. An.Sist.Sait.Navar. 2006;29(Supl.2):63-78.
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Objetivos de la Inmunosupresión
• Evitar expansión clonal de los Linfocitos:
– Receptores de Linfocitos T
– Duplicación del ADN
– Inhiben producción de Citoquinas (IL2 - 4 - 1 - 10, IFNγ, TNFα)
• Bloquear actividad de los Linfocitos
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Mecanismo de Acción de Inhibidores de Calcineurina: Ciclosporina y TacrolimusMecanismo de Acción de Inhibidores de Calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus
CsA : ciclosporinaFK506: tacrolimus
CpN: ciclofilina
CaN: calcineurina
NF-ATc : componente citoplasmático del factor nuclear que activa las células T
NF-ATn : componente nuclear del factor nuclear que activa las células T
FKBP : FK binding protein
Inmunosupresores como sustratos de...
CYP3A4 Pgp
Ciclosporina ** **
Tacrolimus * *
Sirolimus * *
Ac. Micofenólico Glucuronidación hpt
Kelly P. et al. Review: Metabolism of Immunosuppressant Drugs. Current Drug Metabolism,3;3,275-287(13); June 2002.
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••S i r o l i m u sS i r o l i m u s (Rapamicina)
•• ÁÁ c. M i c o f e n c. M i c o f e n óó l i c ol i c o(pro-fármacos: Micofenolato Mofetilo y Micofenolato de Sodio)
•• C i c l o s p o r i n a C i c l o s p o r i n a (CsA)
•• T a c r o l i m u sT a c r o l i m u s (FK-506)
• Ciclosfosfamida
• Metotrexato
• Azatioprina
• Metilprednisona/lona
Se monitorizan:
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Algunos Inmunosupresores tradicionales de “uso común”:
Dosis ejemplos de
Inhibidores de Calcineurina
Dosis Oral Dosis IV
Ciclosporina 3 a 12 mg/kg/día c/12 hs. 1 a 18 mg/kg/día
Tacrolimus
(FK506)0.125 a 0.4 mg/kg/día c/12 hs. 0.03 a 0.15 mg/kg/día c/12 hs.
Modificado de Drugdex, Micromedex. 2012
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Niveles Valle (C0)
(sangre entera)Efectos Adversos
Ciclosporina150 a 400 ng/ml
C2: 500 a 1200 ng/ml
Hipertensión
Nefrotx (IRRV o RV)
Neurotoxicidad
Tacrolimus 5 a 15 ng/mlNeurotoxicidad
Nefrotoxicidad
Sirolimus7 a 15 ng/ml (+ CyA)
15 a 25 ng/ml
HiprTGCdemia.
Leucopenia
Trombocitopenia
Ac. Micofenólico1 a 4 mcg/ml
Plasma
GI
Leucopenia
Trombocitopenia
Anemia
Modificado de Drugdex, Micromedex. 2012
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Calle, G. et al. Evaluación y prevención de reacciones adversas. Farmacovigilancia, experiencia en el Hospital Garrahan. Medicina Infantil;11(2):94-100,2004.
Las RAM de mayor frecuencia se debieron a:
- Antibióticos (39 %)- Anticonvulsivantes (18 %),- Hemoderivados y Vacunas (8 %),
- Inmunosupresores (10 %)- Citostáticos (8 %).
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Monitoreo Terapéutico de Drogas (TDM)
IATDMCTAsociación Internacional de Monitoreo Terapéutico y Toxicología Clínica
www.iatdmct.org
IATDMCTAsociación Internacional de Monitoreo Terapéutico y Toxicología Clínica
www.iatdmct.org
Promover:
� el conocimiento y la comprensión del análisis clínico de fármacos y la interpretación de los resultados.
� la comunicación entre “farmacocinetistas” y médicos participantes en el TDM.
� la aplicación eficaz del TDM y así optimizar el uso clínico racional de fármacos, maximizando los beneficios clínicos y económicos, y minimizando sus perjuicios.
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Variación en la farmacocinética
de la droga
Variación en la farmacodinamia
de la droga
Respuesta clínica
(eficacia y seguridad)Efecto clínico:
< respuesta,
toxicidad
Efecto
económico
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Variación en la farmacocinética
de la droga
Farmacotecnia
Fisiología (LADME)
Fact. Demográficos
Factores BioquímicosVariables
AntropométricasFactores genéticos
Variación en la
farmacodinamia de la droga
Patología / Estado
Fisiopatológico
Interacc.
Droga/droga
Interacciones
Droga/alimento
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Farmacocin ética clínica
� Concentraciones plasmáticas /sanguíneas del fármaco
� Modelos farmacocinéticos / farmacodinámicos (relación concentración-dosis)
� Fisiopatología y clínica del paciente
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La Farmacocin ética Clínica es:
"Aplicación de los principios farmacocinéticos al manejo seguro y efectivo de los medicamentos, particularmente en lo relacionado a su selección y al diseño de los regímenes de dosificación".
Arias, TD:Glosario de medicamentos. Desarrollo, evaluación y uso. OPS/OMS, Washington, 1999
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Recordar cuáles son los principales objetivos del trabajo en Farmacocinética Clínica :
Individualizar la dosis y el intervalo de administración para optimizar la terap éutica
Aumentar la probabilidad de eficacia clínica
Disminuir la probabilidad de
eventos adversos
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Intervalo de concentraciones de un fármaco:
alta probabilidad de eficacia y mínima probabilidad de
toxicidad en la mayoría de los pacientes.
No define una curva para un paciente individual, sino una probabilidad en la población
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Evans RW, Manninen DL, Dong FB, Ascher NL, Frist WH, Hansen JA, y cols.: Immunosuppressivetherapy as a determinant of transplantation outcomes. Transplantation 55: 1297-1305, 1993.
Nomograma de Evans para Individualización Posológica de Ciclosporina
Eva
luac
ión
CU
ALI
TA
TIV
A
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Estimación Paramétrica Individual
por
Metodología
Bayesiana
(1763)
Thomas Bayes
Fórmula de Bayes:
suceso A (Pa) “a priori” � suceso B
Pa “a posteriori” ajustadas por B
Describe relaciónCUANTITATIVA
a prioria priori: :
probabilidad de probabilidad de
presentar ciertos presentar ciertos
parparáámetros PKmetros PK
a posterioria posteriori: :
probabilidad de probabilidad de
tener esos tener esos
parparáámetros PK metros PK
luego del dosajeluego del dosaje
Mejor estrategia de individualización de dosis
Estudios poblacionales
previos !!
Porta Oltra B,et al. Modelado farmacocinético de ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Farmacia Hospiitalaria. 28;1:5-19, 2004.Congreso SAP 2012Congreso SAP 2012
DD: la dosis total diaria.
Vmax : máxima dosis diaria que puede ser administrada.
C*: concentración media en estado estacionario deseada.
T: tiempo necesario para estabilizar la Km: aproximadamente 114 días.
Km : concentración de CsA en estado estacionario alcanzada al administrar la mitad de la dosis máxima diaria.
DPT: días post-trasplante.
La relación entre Dosis Administrada y ABC sigue un modelo farmacocinético
de Michaelis Menten tiempo dependiente.
Para ciclosporina (trasplante renal):
Porta B,et al. Estrategia para la individualización posológica de ciclosporina en pacientes con trasplante renal. NEFROLOGÍA. XXIV,5.2004.
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- C2 es mejor predictor de rechazo que C0.- C2 tiene muy buena correlación con ABC 0-4.- C2 es útil en el seguimiento clínico diario.
* Belitsky p. et al Impact of absorption profiling on efficacy and safety of cyclosporintherapy in trasplant recipient. Clin Pharmacokinet 39:117-125,2000.
Cálculo básico de dosis de ciclosporina *:
Vavić N et al. Vojnosanit Pregl. 2008 Feb;65(2):119-27. Efficacy of therapeutic monitoring of cyclosporine through C2 and AUC(0-4) during the first 24 months following kidney transplantation.
C2 = dosaje 2 hs post administración de ciclosporina
Relación lineal entre dosis y ABC
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Algunos factores que alteran la Farmacocinética
(y la dosis) de la Ciclosporina
- Diarrea : absorción Disminuida � dosis mayor…(?)
- FQ: Pocas sales biliares � poca disolución de micelas � Baja Biodisponibilidad: dosis hasta 50% mayor.
- Edad 1 : niños < 10 años � Vd mayor � Dosis mayor.
- Edad 2 : ancianos � Vd menor � Dosis menor.
- Sexo : Vd Mujeres > Vd Hombres � Mujeres dosis mayor…
- Variaciones Circadianas : Cl CsA en día > Cl CsA en noche : Dosis de la mañana 20% > a la de la noche.
- Interacciones con otras drogas / alimentos …, como por ejemplo….
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Cambios en niveles de los Inmunosupresores por...
Ciclosporina
Tacrolimus
Otra Droga / Alimento y su Interacción
Eritromicina aumenta sus Ccs.
inhibidor específico de la CYP3A4
(otros: ketoconazol, fluconazol, claritromicina, etc…)
Rifampicina Baja sus Ccs.
inductor específico de la CYP3A4
(otros: rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, etc…)
Jugo de Pomelo (furanocumarinas, naranjeninas) aumenta sus Ccs.
inhibidor específico de la CYP3A4
Prod.
Natur.
Hierba de San Juan: Hypericum perforatum (Hypericaceae) �↓ Cc I
Hierba del Clavo: Geum chiloense (Rosaceae) � ↑ Cc I
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CiclosporinaBuena correlación entre:
aparición de rechazo agudo o nefrotoxicidad y AUC (0-12) o el AUC (0-4)
� recomiendan unos valores de entre 9.500-11.500 ó 4.400-5.500 µg.h/L respectivamente para lograr una inmunosupresión adecuada.
Marcén R y Villafruela J. Monitorización de la dosis de ciclosporina en trasplante renal: C2 versus C0. NEFROLOGÍA. XXV, 2. 2005
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Para Ciclosporina :Por buena correlación entre C2 y ABC 0-4:C2 es adecuado para seguimiento inmunosupresor en Tx Renal, de H ígado y de Corazón.
Puehler T et al. Transplant Proc. 2007 Dec;39(10):3329-33. C2 therapeutic drug monitoring of cyclosporine is a safe and feasible method in de novo heart transplant patients.
Cáceres Guido P et al. Monitoreo terapéutico de inmunosupresores. Medicina Infantil. XVI,2. Junio 2009.
2002 2003 2004 2005 2006 2007
180
2200
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descriptas con más de 300 Drogas !!
♦PREDNISOLONE
♦PREDNISONE
♦PRISTINAMYCIN
♦PROBUCOL
♦PROPAFENONE
♦PYRAZINAMIDE
♦QUINAPRIL
♦QUININE
♦QUINUPRISTIN
♦RAMIPRIL
♦RANITIDINE
♦RIFABUTIN
♦RIFAMPIN
♦RITONAVIR
♦ROXITHROMYCIN
♦SAQUINAVIR
♦SIMVASTATIN
♦SIROLIMUS
♦SPIRAMYCIN
♦SPIRAPRIL
♦SPIRONOLACTONE
♦ST JOHN'S WORT
♦STANOZOLOL
♦STREPTOMYCIN
♦SULFADIAZINE
♦SULFAMETHAZINE
♦SULFAMETHOXAZOLE
♦SULFASALAZINE
♦TACROLIMUS
♦TAMOXIFEN
♦TERBINAFINE
♦TESTOSTERONE
♦TICARCILLIN
♦TICARCILLIN/CLAVULANIC ACID
♦TICLOPIDINE
♦TOBRAMYCIN
♦TOLTERODINE
♦TRANDOLAPRIL
♦TRETINOIN
♦TRIAMTERENE
♦TRIMETAZIDINE
♦TRIMETHOPRIM
♦TROGLITAZONE
♦TROGLITAZONE
♦ACETAZOLAMIDE
♦ACYCLOVIR
♦ALACEPRIL
♦ALLOPURINOL
♦AMIKACIN
♦AMILORIDE
♦AMIODARONE
♦AMLODIPINE
♦AMPHOTERICIN B
♦AMPHOTERICIN B CHOLESTERYL SULFATE COMPLEX
♦AMPHOTERICIN B LIPID COMPLEX
♦AMPHOTERICIN B LIPOSOME
♦AMPRENAVIR
♦ANTACIDS
♦ASPIRIN
♦ATORVASTATIN
♦AZATHIOPRINE
♦AZITHROMYCIN
♦BENAZEPRIL
♦BOSENTAN
♦BROMOCRIPTINE
♦CANRENOATE
♦CAPTOPRIL
♦CARBAMAZEPINE
♦CARVEDILOL
♦CASPOFUNGIN
♦CEFTRIAXONE
♦CERIVASTATIN
♦CHLORAMPHENICOL
♦CHLOROQUINE
♦CHOLESTYRAMINE
♦CILAZAPRIL
♦CIMETIDINE
♦CIPROFLOXACIN
♦CISAPRIDE
♦CLARITHROMYCIN
♦CLINDAMYCIN
♦CLODRONIC ACID
♦CLONIDINE
♦TROLEANDOMYCIN
♦TROVAFLOXACIN
♦VACCINES
♦VALPROIC ACID
♦VERAPAMIL
♦VORICONAZOLE
COLCHICINE
♦COTRIMOXAZOLE
♦DALFOPRISTIN
♦DANAZOL
♦DEHYDROCHOLIC ACID
♦DIBEKACIN
♦DIGOXIN
♦DILTIAZEM
♦DIRITHROMYCIN
♦DOXORUBICIN
♦DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE PEGYLATED
♦DOXYCYCLINE
♦ECHINACEA
♦ENALAPRIL
♦ERGOLOID MESYLATES
♦ERYTHROMYCIN
♦ERYTHROMYCIN/SULFISOXAZOLE
♦ETHINYL ESTRADIOL
♦ETONOGESTREL
♦ETOPOSIDE
♦EVEROLIMUS
♦FAMOTIDINE
♦FELODIPINE
♦FENOFIBRATE
♦FENOLDOPAM
♦FLUCONAZOLE
♦FLUOXYMESTERONE
♦FLUVASTATIN
♦FLUVOXAMINE
♦FOSINOPRIL
♦FOSPHENYTOIN
♦FRAMYCETIN
♦GANCICLOVIR
♦GEMFIBROZIL
♦GENTAMICIN
♦GLIPIZIDE
♦GLYBURIDE
♦GREPAFLOXACIN
♦GRISEOFULVIN
♦IMATINIB
♦IMIPENEM
♦ISRADIPINE
♦ITRACONAZOLE
♦JOSAMYCIN
♦KANAMYCIN
♦KETOCONAZOLE
♦LEVOFLOXACIN
♦LISINOPRIL
♦LOVASTATIN
♦MELPHALAN
♦MESTRANOL
♦METHOTREXATE
♦METHSUXIMIDE
♦METHYLPREDNISOLONE
♦METHYLTESTOSTERONE
♦METOCLOPRAMIDE
♦METRONIDAZOLE
♦MIBEFRADIL
♦MICONAZOLE
♦MIOKAMYCIN
♦MODAFINIL
♦MOEXIPRIL
♦MORPHINE
♦MYCOPHENOLATE MOFETIL
♦NAFCILLIN
♦NEFAZODONE
♦NELFINAVIR
♦NEOMYCIN
♦NETILMICIN
♦NICARDIPINE
♦NIFEDIPINE
♦NITRENDIPINE
♦NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY AGENTS
♦NORELGESTROMIN
♦NORETHINDRONE
♦NORFLOXACIN
♦NORGESTREL
♦OCTREOTIDE
♦OFLOXACIN
♦OMEPRAZOLE
♦ORLISTAT
♦OXYBUTYNIN
♦PANTOPRAZOLE
♦PENCICLOVIR
♦PENTAZOCINE
♦PENTOPRIL
♦PERINDOPRIL
♦PHENOBARBITAL
♦PHENYTOIN PRAVASTATIN
♦WARFARIN
♦ZOFENOPRIL
Ciclosporina: INTERACCIONES
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CICLOSPORINA
Interacciones con comidas
••Comidas basadas en verduras y frutas (en gral.) no Comidas basadas en verduras y frutas (en gral.) no influyen en la absorciinfluyen en la absorcióón.n.
••Siempre administrar en iguales condiciones con respecto Siempre administrar en iguales condiciones con respecto a la ingestia la ingestióón de alimentos para evitar cambios en la n de alimentos para evitar cambios en la absorciabsorcióón.n.
Por ej.:
- si el contenido graso es alto � aumenta biodisponibilidad.
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CICLOSPORINA y otros inmunosupresores
Cuidados al Cambiar la
Forma Farmacéutica /
Marca Comercial
Ciclosp. � Ciclosp. McE (< 25 % dosis)
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Criterios que justifican el MTD
Analíticos Farmacocinéticos Farmacológicos Clínicos�Variabilidad PK
�Alteraciones
genéticas,
fisiopatológicas, fact.
Ambientales que
alteran PK
�Disponibilidad de
datos PK
�Relación
establecida efecto
/ concentración
plasmática
�Ventana
terapéutica
estrecha
�Margen
terapéutico
establecido
�Factores
confunden
�Dificultad clínica
o temporal para la
valoración de
eficacia/toxicidad
Definen los fármacos a monitorizar
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Variables Farmacogenéticas, en estudio…
Tacrolimus
- Existiría una relación entre C0 (eliminación de FK506) y el genotipo del CYP3A5 en pacientes trasplantados renales y hepáticos.
- A través de un estudio de genotipificación del paciente: permitiría ajustar la dosis de tacrolimus en función de su genotipo de la enzima CYP3A5 ???
Marquet P, et al. Pharmacogenetics and immunosuppressor drugs: impact and clinical interest in transplantation. Ann Pharm Fr. 2007 Nov;65(6):382-9.
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para Tacrolimus y también Ácido Micofenólico
El seguimiento de la producción de citokinas
(IL2) o de algunas enzimas (inosín
monofosfato deshidrogenasa) pueden ser
marcadores determinantes de importancia a
la hora de predecir el riesgo de rechazo.
Variables Farmacodinámicas, en estudio…
Brunet M. Combined pharmacokinetics and pharmacodynamics immunosuppression monitoring as the keystone for personalized therapy. The International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Compass. Vol.7, Iss.2, June 2008.
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Para tener en cuenta al enviar las muestras paraMedir Concentraciones Sanguíneas deCiclosporina, Tacrolimus y Sirolimus :
� Respetar muy bien los tiempos (ppalm. para C2: no + de 15 min).
� Extraer 1 ml de sangre en tubo con EDTA.
� Si rigen Normas Int. de Calidad: microcontenedor co n tapa lila.
� No agitar pero si homogeneizar.
� Controles de Calidad: internos y externos.
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Terapeutica farmacológica individualizada para optimizar la respuesta clínica del paciente
Cuantificación de fármacos en fluidos biológicos
Análisis farmacocinéticos
TDM
Análisis farmacogenéticos
Análisis PK/PG/PDClínica del paciente
Interpretación de resultados y elaboración de recomendaciones
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En muchos inmunosupresores (especialm. CsA y FK506)
Se observa una alta variabilidad intra e inter individual en las concentraciones sangu íneas
Winter M., Clin Pharmacokinett 2008
Que sígnifica alta variabilidad?
Dosis
Concentración
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Posibles fuentes de variabilidad en la PK
Absorción Distribución Metabolismo Excresión
�Farmacotecnia
�Vaciado gástrico
�Alimento
�Peristaltismo
�pH
�Transportad.
�Enzimas GI, hepáticas
�Unión y competencia a prot.plasm., células sangre.
�Gasto cardíaco
�Farmacotecnia �Función hepática�Enzimas GI, hepáticas (activ)�Función renal�Transportadores�Sexo�Raza�Hábitos (comidas, bebidas, fumar)�Inter. Farmacol.
�Vaciado gástrico
�Alimento
�Peristaltismo
�pH
�Transportadores
�Enzimas GI, hepáticas
Fisiopatología
Farmacogenética
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Ciclosporina Jugo de Pomelo: Cpl or CYP3A4
Tacrolimus Eritromicina Cpl (-) CYP3A4
SirolimusRifampicina/carba. Cpl (+) CYP3A4
Ac. Micofenólico Alimento Cmax
MPA+Ciclosporina : < Cpl de MPA (ABCC2)
Interacciones droga-droga y droga-alimentos
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Causas de variabilidad en la respuesta farmacológica
Todas aquellas causas que explican la variabilidad en la PK/PD de una droga
�Adherencia al tratamiento
�Edad
�Genética
�Fisiopatología
�Sexo
�Estado nutricional
�Antropométricos
�Ambientales
�Formulación
�Vía de administración
�Interacciones
�Variaciones PK
�Variaciones PD
Del paciente Del medicamento
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Características farmacocinéticas de ciclosporina
�Absorción: errática y sujeta a metabolismo pre-sistémico (CYP3A4, P-gp). Tmax= 1-2 h; F = 30 %
�Distribución: unión a células sangre y lipoprot plasmáticas (equilbrio sensible a To); Vd = 4-5 l/kg.
�Metabolismo y eliminación: vía CYP3A4; biliar/heces
�Vida media de eliminación: 6-12 hs; 24 hs
Eventos adversos de mayor frecuencia:
�Nefrotoxicidad�Neurotoxicidad�Hipertensión�Hiperplasia gingival, hirsutismo, neoplasias?
Inhibidores de calcineurina
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Fundamento del monitoreo terapéutico de
Ciclosporina
�Estrecha ventana terapéutica
�Alta variabilidad intra e inter-individual (F, metabolismo).
Depende de: drogas concomitantes, función hepática, tiempo
post-trasplante.
�Probada relación concentración sanguínea respecto de la
eficacia y de los efectos tóxicos (nefro y neurotoxicidad)
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Tiempo post-Tx Rango
0 a 3 meses 1200 a 1500 ng/ml
3 a 6 meses 1000 a 1200 ng/ml
6 a 12 meses 800 a 1000 ng/ml
Rangos terapéuticos consensuados (actualmente): C2, Tx renal
pediátrico
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Niveles de monitorizacion
IATDMCT 2012
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Estrategias de muestreo limitado y tiempos óptimos de toma de muestras
A partir de la caracterización de la farmacocinética en un grupo de pacientes, determinar los tiempos “más informativos” para toma limitada de muestra en próximos pacientes.
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Farmacocinética poblacional
Estudio de la farmacocinetica, fuentes de variabilidad (cuantificación) utilizando simultaneamente los datos de todos los sujetos en estudio de una población de estudio.
Utilización de datos dispersos, densos o combinación
Objetivos
�Postular un modelo que relacione concentración de la droga en estudio y dosis y la covariables individuales (fisiopatológicas, clínicas, bioquímicas y demográficas que ayuden a guiar el regimen de dosificación)
� Estimar los parámetros farmacocinéticos medios y las fuentes de variabilidad en la población (inter-, intra-individual y variabilidad residual).
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Relación entre parámetro farmacocinética y efecto
farmacodinámico
Ventajas: reducir el número de muestras por paciente, tiempos “flexible”
Recolección de datos individuales
Desarrollo de modelo farmacocinético poblacional
Estimación Bayesiana parámetros PK individuales
Validación TDM
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FACTORES “Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR
PARÁMETROS FARMACOCIN ÉTICOS- EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos)
- FUNCIÓN RENAL (clearance de creatinina)
- FUNCIÓN HEPÁTICA (metabolismo)
- MEDICACIÓN CONCOMITANTE
- ADMINISTRACIÓN (alimentos, horario)
FACTORES “NO Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR EL
COMPORTAMIENTO CINÉTICO APARENTE
- DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado)
- TIEMPO DE INFUSIÓN (IV)
- TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v)
- LUGAR DE EXTRACCIÓN
- METODOLOGÍA DE ANÁLISIS DE DATOS
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El rango ó margen ó ventana terapéutica depende de:
� Tipo de Tx
� Tiempo postTX
� Tipo de Concentración evaluada
� Características del paciente
� Drogas concomitantes (tamb.inmunosupresoras)
�Variaciones gen éticas/polimorfismos en enzimas metabolizadoras
Resumiendo…
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Programas de cómputos utilizados en farmacocinética
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Lo importante es entender qué es lo que quiero hacer y que hace el
programa por mí.
Cuál programa uso???
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?
https://pharmaco.chu-limoges.fr/Marquet P. - U. Limoges, Francia
Ejemplo de Tiempos de muestreo sugeridos
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Programas de cProgramas de cóómputos: MMmputos: MM--USCPACKUSCPACK
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Si caracterizamos la farmacocinética de un medicamento, significa que es la misma para otro medicamento que contiene la misma droga/dosis/forma farmacéutica?
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Vigilancia intensiva de inmunosupresores
Individualización terapéutica de inmunosupresores
Introducción en el mercado de medicamentos genéricos
+
Beca Carillo Oñativia
Unidad de Farmacocinética Clínica (UFC)
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Farmacovigilancia de ciclosporina y tacrolimus en el trasplante pediátrico renal y hepático. Estudio de seguridad y marcadores de exposición de los inmunosupresores en la
administración del medicamento innovador y genérico.
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Vigilancia intensivaFarmacocinética en
intercambio medicamento innovador-genérico
�Revisión retrospectiva de historias clínicas.
�Farmacovigilancia activa.
�Análisis de concentraciones sanguíneas post-trasplante.
�Análisis retrospectivo de historias clínicas.
�Farmacovigilancia activa.
�Análisis de concentraciones sanguíneas post-trasplante.
�Farmacocinética de ciclosporina y tacrolimus
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Estudios pre-clínicos
(animales de laboratorio)
Estudios clínicos
Estudios multidisciplinarios
- Convenio entre el Hospital y la Cátedra de Farmacología (UBA)
- Cátedra de Farmacotécnia.
- Del Hospital: Oftalmología, Intervencionismo y Radiología,
Hemato-oncología, Bioterio, neonatología, Infectología, etc….
Unidad de Farmacocin ética Clínica
Monitoreo terapéutico
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Clínica médica -Laboratorio-UFC
�Se han solicitado todos los parámetros bioquímicos en estudio?
�Se toman los datos antropométricos de los pacientes?
Clínica médica-Enfermería-Farmacia-UFC
�Tratamiento del paciente: cuando se interna, tratamiento
�Administración de la droga y recolección de muestras
Procesamiento, transporte y conservación de muestras
Enfermería-Laboratorio analítico-UFC
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Distribución de dosajes C2 en función del tiempo po st-trasplante en pacientes con TxR (2006 – 2009)
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El margen terapéutico C2 para ciclosporina
necesita ser mas claramente definido.
Loichot C et al. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Feb;20(1):91-6. Cyclosporine monitoring inrenal transplant recipients with induction therapy: C2 levels in patients monitored on C0.
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Evaluación farmacocin ética preliminar de formulaciones de ciclosporina en pacientes pediátricos con trasplante
renal: innovadora vs gen érica.
XLIX Reunión Anual de la Sociedad Latinoamericana de Investigación Pediátrica (SLAIP)
6 al 9 de Noviembre de 2011 - Guanajuato, México
XLIX Reunión Anual de la Sociedad Latinoamericana de Investigación Pediátrica (SLAIP)
6 al 9 de Noviembre de 2011 - Guanajuato, México
Cáceres Guido P, Riva N, Licciardone N, Rousseau M, Monteverde M, Ibañez J, Ferreyra O, Mato G, Díaz M, Schaiquevich P.
Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas
Hospital de Pediatría Prof. Dr.
Juan P. Garrahan
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Introducción
� La Cyclosporina (Cy) es usada como parte de la terapí a inmunosupresora en trasplantes (Tx) varios en pediatrí a, por ejemplo en Tx Renal.
� La Cy tiene gran variabilidad farmacocinética (PK) interindividual, estrecho m árgen terapéutico, y por ende alto riesgo riesgo de rechazo y eventos adversos (EA) severo s, lo que es la BASE del MONITOREO TERAPÉUTICO.
� La caracterización PK y la relación PK/Farmacocinámic a (PD) de la Cy no ha sido definida en Latinoam érica en pacientes pediátricos con TxRenal.
Oellerich M., et al. Lake Louise consensus conference on cyclosporin monitoring in organ transplantation: report of the consensus panel. Ther Drug Monit. 1995; 17: 642-654.
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Introducción (cont.)
� La reciente introducción de genéricos en el mercado arge ntino (lo que es común a muchos países de la región y del mundo) crea una nueva problem ática pasible de ser investigada.
� El INCUCAI (Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante) provee a los pacientes de la marca comercial según concurso de precios.
� Un nuevo marco regulatorio esta siendo discutido en este momento en la Argentina
European Society for Organ Transplantation. Advisory Committee on Generic Substitution of Immunosuppressive Drugs. Julio 2011.
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OBJETIVOS
� Implementar un Programa de Monitoreo Intensivo de Cy: PK y farmacovigilancia (PV), en pacientes pediátricos con TxRenal que estén expuestos a cambio de marca comercial de C y.
� Comenzar la caracterización PK de Cy en estos paciente s, ya sea con innovador o genérico.
�Comparar preliminarmente la PK de Cy en la población estudiada.
�Comparar perfiles de PV (respuesta clínica y EA) entre innovador y genérico en esta población pediátrica.
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Materiales y Métodos
- Se incluyeron pacientes pediátricos con TxRenal rec ibiendo Cy que cambiaran de la formulación innovadora (I) a la genérica (G) provista por INCUCAI, desde Nov/2010.
- Pacientes fueron expuestos a 2 estudios PK (con I y G), registrando datos PK de Cy (Área Bajo la Curva = AU C, Concentración sanguínea de Cy 2 hs post administrac ión = C2). Tiempo entre estudios PK: 7 a 10 días.
- Las muestras sanguíneas (4 x paciente) obtenidas y cuantificadas (inmunofluorescencia polarizada) inmediatamente antes y 1, 2 y 3 horas post-administ ración.
- El presente protocolo fue aprobado por la Dirección de Docencia e Investigación del Hospital Garrahan (con consentimiento informado).- Se aplicó el Test de Wilcoxon para muestras pareadas (p<0.05).
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Pacientes, tratamiento e implementación:
� Dosis de Cy microemulsión cápsulas o solución como mediana (rango): 1.9 mg/kg (1.2-4.4) c/12 hs.
� Medicamentos: innovador Neoral® (Novartis); generico Sigmasporin® (Medipharma).
� Drogas Concomitantes: metilprednisona + micofenolato sódico (n=10); metilprednisona + azatioprina (n=1).
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Resultados
Datos Demográficos(n=11 pacientes; 6 niños, 7 niñas)
Mediana (rango)
Edad (años)----------------- 11.5 (7.9-17.7)Peso (kg) 26.5 (19.2-69.7)Talla (cm)--------------------- 123 (105-155)Tiempo Postrasplante 2.3 (0.4-8.3)
(años)* Tiempo de seguimiento 7.3
(meses)
2 pacientes se negaron a cambiar de marca.
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** Test de Wilcoxon para muestras pareadas para comparar parámetros de Neoral ® vs Sigmasporin ®.
* Clearance de Creatinina fue de 58.1 ± 12.1 and 61.9 ± 13.8 ml/min para pacientes tomando Neoral y Sigmasporin respectivamente, según formula de Schwartz. Tampoco hubo diferencia estadíst.signif. por ClCr.
Datos expresados como mediana (rango).AUC: área bajo la curva vs perfil de tiempo; D: Dosis; C0: concentración medida inmediatamente previo a una
próxima administración; C2: concentración observada luego de 2 (dos) horas de la administración de Cy.
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https://pharmaco.chu-limoges.fr/
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Perfil farmacocinético de concentración vs tiemposegún modelo Bayesiano para un paciente representativ o
después de administrarle (A) Neoral y luego de (B) Sig masporin.
Marquet P. Clinical application of population pharmacokinetic methods developed for immunosuppressive drugs. Ther Drug Monit 2005;27: 727–732, https://pharmaco.chu-limoges.fr/
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CONCLUSIÓN - DISCUSIÓN
� Se implementó el 1er programa de monitoreo terapéuti co de Cy en Argentina con el fin de detectar EA y hacer un segu imiento intensivo de los switchs entre marcas comerciales.
� Se comenzó la caracterización farmacocinética de amb as marcas comerciales de Cy, el innovador (Neoral) y el prime r genérico del mercado (Sigmasporin).
� En los 1 ros 7 pacientes, la mediana del porcentaje de cambio en AUC y C2, entre ambos productos fue menor del 20% (sin dif. estadísticamente signif.).
� Ni EA serios, ni falta de eficacia fue detectada durante el presente seguimiento a corto plazo.
� Es necesario continuar el seguimiento a largo plazo .
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www.slaip.org.arwww.slaip.org.ar
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IATDMCTAsociación Internacional de Monitoreo Terapéutico de Drogas y Toxicología Clínica
www.iatdmct.org www.safe-digital.org
Paula Schaiquevich / Paulo Cáceres Guidocaceresguido@gmail.com
¡M uchas
Gracias !
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