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INSTITUTO NACIONAL DE SALUD OFICINA GENERAL DE INVESTIGACIÓN TRANSFERENCIA TECNOLOGICA
GUIA TECNICA NACIONAL PARA EL DESARROLLO DE ENSAYOS CLINICOS CON BIOSIMILARES
INDICE
I. Finalidad
II. Objetivo
III. Ámbito de Aplicación
IV. Proceso a estandarizar
V. Consideraciones Generales
5.1. Definiciones Operativas
5.2. Generalidades y Requerimientos
VI. Consideraciones Especificas
6.1. De la información Requerida
6.2. De los Centros de Investigación
Bibliografía
Guía Técnica Nacional para el Desarrollo de Ensayos Clínicos con Biosimilares
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Introducción
El Ministerio de Salud a través del Instituto Nacional de Salud (INS), ejerce una función
rectora en la investigación en salud en el Perú, y tiene entre sus objetivos estratégicos, el
fortalecimiento del sistema nacional de investigación en salud. En este sentido, desarrolla
acciones estratégicas como la promoción e implementación de políticas y normas para el
desarrollo de la “investigación para salud”, el fortalecimiento de la regulación de los
ensayos clínicos e investigaciones no experimentales en salud, entre otros.
En este marco, la presente guía es un documento técnico que está diseñado para asistir a
los patrocinadores, organizaciones de investigación por contrato e investigadores que
soliciten la autorización de un ensayo clínico con un producto biosimilar, a fin de contribuir
en el desarrollo de la investigación en el país.
En esta guía se proporcionan los requerimientos y consideraciones relacionados con los
datos necesarios que el patrocinador u Organización de Investigación por Contrato debe
proveer a la autoridad reguladora de ensayos clínicos (OGITT) cuando solicite la
autorización de un ensayo clínico con un producto biosimilar en el país.
Un biosimilar es un producto biológico que contiene una versión de la sustancia activa de
un producto biológico ya autorizado. Un biosimilar debe demostrar similaridad al producto
de referencia en términos de atributos de calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia.
El patrocinador debe presentar toda la información referente a calidad del biosimilar junto
con la demostración de la comparabilidad con el producto de referencia mediante el uso
apropiado de pruebas biológicas in vitro, pruebas físico-químicas, estudios preclínicos y
clínicos.
Guía Técnica Nacional para el Desarrollo de Ensayos Clínicos con Biosimilares
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GUIA TECNICA NACIONAL PARA EL DESARROLLO DE ENSAYOS CLINICOS CON
BIOSIMILARES
1. Finalidad
Contribuir en el desarrollo de los ensayos clínicos con productos biosimilares en
nuestro país.
2. Objetivo
o Proporcionar orientación, información y los requisitos a los patrocinadores,
organizaciones de investigación por contrato e investigadores que apliquen a la
autorización de Ensayos Clínicos con productos biosimilares en nuestro país.
3. Ámbito de Aplicación
La presente Guía es un referente para los patrocinadores, instituciones de
investigación y/o Centros de Investigación públicos y privados e investigadores que
planeen llevar a cabo Ensayos Clínicos con biosimilares.
Esta guía aborda los principios generales para la evaluación de las solicitudes de
autorización de ensayos clínicos con biosimilares, a partir de los datos de calidad,
seguridad y eficacia.
4. Proceso a Estandarizar
Proceso de Evaluación de la documentación de un producto Biosimilar que aplique
para un Ensayo clínico en el país
5. Consideraciones Generales
5.1. Definiciones operativas
a) Biosimilar: Es un producto biológico que contiene una versión de la sustancia
activa de un producto biológico ya autorizado (significa que el producto
biológico es altamente similar al producto de referencia a pesar de las mínimas
diferencias de sus componentes inactivos clínicamente y no hay diferencias
clínicas significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en
términos de características de calidad, actividad biológica, pureza, potencia,
seguridad y eficacia).
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b) Producto de Referencia: Es el producto biológico autorizado por una
autoridad reguladora de alta vigilancia sanitaria, que se utiliza para demostrar
la comparabilidad “head to head” con el producto biosimilar, a fin de demostrar
similaridad en términos de calidad, seguridad y eficacia.
c) Producto Biológico: Son productos farmacéuticos derivados de la actividad
metabólica de organismos vivos, son más variables y estructuralmente más
complejos que los de productos de síntesis química.
d) Comparabilidad Head to Head: Es la comparación entre un producto
biosimilar con producto de referencia para establecer la similaridad en calidad,
seguridad y eficacia. Los productos deben ser comparados en el mismo
estudio usando los mismos procedimientos.
e) Producto: Es un tipo de producto farmacéutico que contiene la sustancia de la
droga generalmente en asociación con excipientes.
f) Sustancia: Es el ingrediente farmacéutico activo y asociado a las moléculas
que pueden ser subsecuentemente formuladas, con excipientes, para producir
el producto.
g) Inmunogenicidad: Es la capacidad de una sustancia para producir una
respuesta o reacción inmune. Ejemplo: Desarrollo de anticuerpos específicos,
respuestas de células T, reacción anafiláctica o alérgica.
h) Impurezas: Cualquier componente presente en la sustancia o producto que no
es deseado en el producto, en la sustancia relacionada al producto, o
excipientes incluyendo componentes del buffer, que son resultado del proceso
o del producto..
i) Plan de Gestión de Riesgo: Es un conjunto de actividades e intervenciones
de farmacovigilancia dirigidas a determinar, caracterizar, prevenir o minimizar
los riesgos relativos a los productos, incluyendo la evaluación de la eficacia de
esas actividades e intervenciones.
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5.2. Generalidades y Requerimientos:
5.2.1. Los biosimilares no son biológicos genéricos, por lo que su información no
debe ser sustentada en base a lo requerido para los productos de síntesis
química.
5.2.2. Un producto biosimilar aprobado no puede ser usado como referencia para
otro producto biosimilar.
5.2.3. Los criterios que debe cumplir un producto en investigación biosimilar son:
5.2.3.1. Debe ser desarrollado en base a un producto de referencia que esté
autorizado, y además tenga los datos completos de calidad, eficacia
y seguridad del mismo.
5.2.3.2. El producto biológico de referencia debe tener una adecuada
información de seguridad, eficacia y efectividad
5.2.3.3. El producto biosimilar debe estar caracterizado por un conjunto de
métodos analíticos actuales.
5.2.4. El patrocinador es responsable de presentar evidencia necesario que
sustente todos los aspectos para la autorización del ensayo clínico.
5.2.5. Las decisiones regulatorias respecto a biosimilares está basada en guías
internacionales, ICH (Q6B, Q5E, Q2A, Q2B, Q5C), FDA, EMA y Health
Canadá.
5.2.6. La base para la aceptación de datos mínimos preclínicos y clínicos para un
biosimilar deben estar basados en demostrar la similaridad entre el
biosimilar y el producto de referencia y se debe proveer de datos
relevantes fiables.
5.2.7. La dosis y vía de administración del biosimilar debe ser igual al producto de
referencia.
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6. Consideraciones Específicas
6.1. De la Información Requerida:
La información requerida para solicitar la aprobación de un ensayo clínico con
producto biosimilar debe contener:
6.1.1. Información de calidad
Además de toda la información química y de manufactura que es esperada
para un nuevo fármaco biológico estándar, la información de un producto
biosimilar debe proporcionar mayores datos que demuestren la similaridad
con el producto biológico de referencia, incluyendo los estudios de
caracterización “side by side” o “head to head”.
La similaridad debe ser primeramente deducida de estudios de calidad, los
mismos que deben ser completos y claros. En algunos casos, si los
excipientes no limitan la sensibilidad de los ensayos aplicados para la
caracterización, es factible llevar a cabo estudios de comparabilidad con
los productos farmacéuticos formulados; con frecuencia los estudios de
comparación con la sustancia serán beneficiosos o una opción científica.
Si el ingrediente activo del producto de referencia utilizado para la
caracterización es aislado de su fórmula, estudios adicionales deben
demostrar que el ingrediente activo no ha sufrido cambios en el proceso de
aislamiento. Se deben potenciar los procesos de calidad durante el
aislamiento del ingrediente activo para la formulación del producto
biosimilar, además estos procesos deben ser debidamente justificados.
6.1.2. Comparabilidad “Head to Head” o “Side by Side”
El objetivo de la comparabilidad “head to head” o “side by side”, es
determinar si el biosimilar y el producto de referencia pueden ser
considerados muy similares en términos de atributos de calidad, y por lo
tanto, proporcionar el sustento para una posible conclusión de similaridad
de seguridad y eficacia. Idealmente, para cumplir con este objetivo, el
producto debe ser evaluado apropiadamente en cada etapa del proceso a
fin de detectar diferencias en los atributos de calidad, pero en la mayoría de
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situaciones esta se limitará al ingrediente activo y al producto y puede
implicar la evaluación de ambos.
La extensión de los estudios necesarios para demostrar comparabilidad
dependerá de:
La naturaleza del producto en investigación
La disponibilidad de las técnicas analíticas para detectar las
potenciales diferencias
La relación entre los atributos de calidad, seguridad y eficacia
basados en los estudios preclínicos y clínicos.
Cuando se considere la similaridad de productos, se debe evidenciar:
Relevantes datos fisicoquímicos y biológicos respecto a los
atributos de calidad;
Resultado de los análisis de muestras relevantes de las etapas
del proceso de fabricación (del ingrediente activo y del
producto);
Datos de estabilidad, incluyendo los generados a partir de
condiciones aceleradas o de estrés, a fin de evidenciar las
potenciales diferencias e impurezas entre el ingrediente acitivo y
el producto;
Datos obtenidos a partir de múltiples lotes del biosimilar y el
producto de referencia que ayuden a evidenciar y comprender
los rangos de variabilidad.
Además de la evaluación de la data, se debe proporcionar
información sobre:
Puntos críticos de control en el proceso de fabricación que
afectan las características del producto;
Adecuación de los controles durante el proceso, incluyendo
puntos críticos de control y prueba: Los procesos de control para
el biosimilar deben ser confirmados, modificados o creados
apropiadamente para mantener la calidad del producto;
El tipo y el alcance de los datos que se obtengan de los estudios
preclínicos y clínicos del producto.
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6.1.3. Consideraciones de Calidad
a. Técnicas Analíticas
Las pruebas para la comparabilidad “head to head” deben ser
cuidadosamente seleccionadas y optimizadas para maximizar la
detección de las diferencias relevantes en los atributos de
calidad del biosimilar y el producto de referencia. Con énfasis
en la estructura, función, pureza y heterogeneidad.
La medición de los atributos de calidad en los estudios de
caracterización no implica necesariamente el uso de ensayos
validados, pero los ensayos deben ser científicamente
justificados y deben proporcionar resultados confiables.
Los métodos utilizados para medir los atributos de calidad deben
ser validados con las guías ICH (ICH Q2 (R1), Q5C, Q6B).
b. Caracterización
La caracterización de un producto biotecnológico/biológico se
describe en la guía ICH Q6B, la misma que incluye la
determinación de las propiedades físico-químicas, actividad
biológica, propiedades inmunoquímicas, pureza, impurezas,
contaminantes y cantidad.
Un estudio de comparabilidad, requiere una completa
caracterización side by side entre el biosimilar y el producto de
referencia. Sin embargo, caracterizaciones adicionales pueden
ser requeridos en algunos casos.
c. Propiedades fisicoquímicas
Se debe detallar la composición, las propiedades físicas y la
estructura. La complejidad de la entidad molecular con respecto
al grado de heterogeneidad molecular también debe ser
considerada. Se debe determinar que la estructura de orden
superior (secundaria, terciaria, y, cuaternario cuando aplique) es
comparable. Si la información estructural de orden superior no
se puede obtener, un ensayo de actividad biológica relevante
podría indicar una estructura conformacional correcta.
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d. Actividad Biológica
La actividad biológica constituye un punto importante para
establecer la caracterización completa del producto biológico.
Esta describe la capacidad o habilidad especifica de un producto
para lograr el efecto biológico deseado.
Un ensayo biológico validado mide la actividad biológica, siendo
ejemplo de esto:
Pruebas biológicas en animales, que miden la respuesta
biológica del organismo al producto
Pruebas biológicas en cultivos celulares que miden la
respuesta bioquímica o fisiológica a nivel celular
Pruebas bioquímicas que miden al actividad biológica de
las reacciones enzimáticas o respuestas biológicas
inducidas por interacciones inmunológicas
Los resultados de los ensayos biológicos pueden servir para
múltiples propósitos en la confirmación de los atributos de
calidad del producto que son útiles para la caracterización y
análisis de lotes, y en algunos casos, podría servir como un
enlace para la actividad clínica.
Cuando los productos que se comparan tienen múltiples
actividades biológicas, ensayos funcionales diseñados para
evaluar estas actividades deber ser detallados. Asimismo, todas
las actividades funcionales deben ser evaluadas como parte del
estudio de comparabilidad.
e. Propiedades Inmunoquímicas
Si el producto de referencia tiene anticuerpos identificados
(deseados), las propiedades inmunológicas deben ser
completamente caracterizadas. Pruebas de unión del anticuerpo
a los antígenos purificados y regiones definidas de los antígenos
deben ser realizadas en lo posible para determinar la afinidad,
avidez e inmunoreactividad (incluyendo reactividad cruzada).
Adicionalmente la molécula diana que lleva el epitope relevante
debe ser bioquímicamente definido, y el epitope relevante
cuando sea factible.
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Para algunos ingredientes activos o productos la proteína
molecular puede necesitar ser examinada usando
procedimientos inmunoquímicos (ejemplo ELISA y Western –
blot) utilizando anticuerpos que reconocen diferentes epitopes
de la molécula proteica. Propiedades inmunoquímicas de una
proteína pueden servir para establecer identidad, homogeneidad
o pureza, o servir para cuantificar.
Cuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la
caracterización (por ejemplo, para los anticuerpos o productos
basados en anticuerpos), el patrocinador debe confirmar que el
biosimilar es comparable al producto de referencia en términos
de las propiedades específicas.
f. Purezas e Impurezas
La combinación de los procedimientos analíticos seleccionados
deben proporcionar datos para permitir la evaluación de
diferencias relevantes en los perfiles de pureza e impureza.
Las diferencias observadas en los perfiles de pureza e impureza
del biosimilar en relación con el producto de referencia deben
ser evaluados para determinar su impacto potencial en la
seguridad y eficacia.
Cuando el biosimilar muestre diferencia en la cantidad de
impurezas, estas impurezas deben ser identificadas y
caracterizadas. Dependiendo del tipo y la cantidad de
impurezas, la conducción de los estudios preclínicos y clínicos
ayudan a confirmar que no hay impacto negativo en la seguridad
o eficacia del biosimilar.
g. Especificaciones
Las especificaciones son empleadas para verificar la calidad del
ingrediente activo y del producto más allá de la caracterización
completa de ellos. En referencia a los métodos analíticos usados
y límites aceptados, toda prueba realizada para el biosimilar
debe ser proporcionada y justificada. Todos los métodos
analíticos deben ser validados; y la correspondiente validación
debe ser documentada.
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Las especificaciones para un producto biosimilar son diferentes
al producto de referencia, desde los procesos de manufactura,
procedimientos analíticos y de laboratorio que son usados para
su evaluación. Sin embargo las especificaciones deben ser
detalladas y se debe dar un control importante a los atributos de
calidad del producto (ejemplo: correcta identidad, pureza,
potencia, heterogeneidad molecular en términos de tamaño,
carga, hidrofobicidad, grado de sialisaciòn, número de cadenas
de polipéptido individual, glicosilisaciòn del dominio funcional,
niveles agregados, impurezas tales como en célula huésped y
ADN). El conjunto de especificaciones deben estar basadas en
la experiencia del fabricante del biosimilar (Ejemplo: experiencia
en fabricación, capacidad de análisis, seguridad y eficacia del
producto) y los resultados experimentales obtenidos por pruebas
y comparación entre el biosimilar y el producto de referencia.
Suficiente cantidad de lotes del biosimilar deben ser empleados
en las pruebas de especificaciones, las mismas deben estar
adecuadamente justificadas.
Las pruebas y los procedimientos analíticos seleccionados para
definir las especificaciones del ingrediente activo o el producto,
por sí solos, no se consideran adecuados para evaluar las
diferencias de productos, ya que estas son elegidas para
confirmar la calidad habitual del producto en lugar de
caracterizarlo completamente. El patrocinador debe confirmar
que las especificaciones elegidas para el biosimilar y el producto
de referencia son adecuadas para garantizar la calidad del
producto.
h. Estabilidad
Los estudios de estabilidad deben ser resumidos en tablas, y
ellos deben incluir resultados de los estudios de degradación
acelerada y los resultados de estudios bajo condiciones de
estrés (temperatura, luz, humedad, agitación mecánica). Los
estudios de estabilidad acelerada son importantes para la
determinación de la similaridad entre el biosimilar y el producto
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de referencia ya que pueden revelar propiedades adicionales
referidas al biosimilar, además pueden identificar las vías de
degradación de la proteína del producto, pueden mostrar los
controles adicionales que deben ser empleados en los procesos
de fabricación durante el transporte y almacenamiento del
producto a fin de garantizar y asegurar la integridad del
producto.
La data de estabilidad debe sustentar las conclusiones respecto
al almacenamiento, condiciones de transporte, periodo de
expiración para el ingrediente activo y para el producto, así
como para los procesos intermedios.
Las proteínas son frecuentemente sensibles a los cambios, tales
como: cambios en la composición del buffer, en las condiciones
de proceso y almacenamiento y el uso de disolventes orgánicos.
Por lo tanto, el tiempo real y los estudios de estabilidad de
temperatura real deben llevarse a cabo para el biosimilar y el
producto de referencia bajo las mismas condiciones de
almacenamiento y métodos analíticos.
Tales estudios de estabilidad pueden ser capaces de detectar
mínimas diferencias entre el biosimilar y el producto de
referencia que no son fácilmente detectables por los estudios de
caracterización.
Estudios de estabilidad acelerada y de condiciones de estrés
son a menudo herramientas útiles para establecer perfiles de
degradación, por lo tanto, puede contribuir a una comparación
directa el biosimilar y el producto de referencia.
Para mayor detalle de las condiciones de estabilidad referirse a
las guías ICH Q5C y Q1A (R).
6.1.4. Consideraciones del proceso de manufactura
El patrocinador necesita demostrar la consistencia y robustez de los
procesos de manufactura según las Buenas Prácticas de Manufactura,
controles de calidad, aseguramiento de procedimientos, control y validación
de los procesos.
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Los procesos de manufactura del biosimilar deben reunir iguales
estándares requeridos para el producto de referencia.
Los procesos de manufactura deben ser optimizados para minimizar
diferencias entre el biosimilar y el producto de referencia, a fin de:
a) Maximizar la posibilidad de reducir los requerimientos de estudios
clínicos para el biosimilar, basados en la información de los estudios
clínicos del producto en referencia., y
b) Minimizar cualquier impacto predecible en la seguridad clínica y eficacia
del producto. Algunas diferencias entre el biosimilar y el producto de
referencia son esperadas y pueden ser aceptables con una justificación
apropiada con respecto al mínimo impacto en el desarrollo clínico del
producto.
Como regla general el biosimilar debe ser expresado y producido en la
misma célula huésped que el producto de referencia (ejemplo E. coli,
células CHO, etc), para minimizar los potenciales cambios de los atributos
críticos de calidad de la proteína y evitar la introducción de ciertos tipos de
impurezas relacionados a los procesos (ejemplo proteínas de célula
huésped, endotoxinas, mananos de levadura) que podrían impactar en los
resultados clínicos e inmunogenicidad.
El tipo de célula huésped del biosimilar solo puede cambiarse si el
patrocinador puede demostrar fehacientemente que la estructura de la
molécula no es afectada o que el perfil de seguridad y eficacia del producto
no cambiara. Por ejemplo, la somatropina producida en las células de
levadura parecen tener características similares a la somatropina
expresada en E. coli. Sin embargo el uso de una diferente célula huésped
no es factible para glicoproteínas porque los patrones de glicosilación
varían significativamente entre los diferentes tipos de células huésped.
El patrocinador debe proporcionar todos los detalles y datos del proceso de
manufactura, incluyendo: el desarrollo de los vectores de expresión y
bancos celulares, cultivos celulares/fermentación, cosecha, purificación y
reacciones de modificación, llenado agranel o envase final, y
almacenamiento. El desarrollo de estudios para establecer y validar la
dosis, la formulación y el sistema de cierre de envases (incluyendo las
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medidas preventivas de contaminación microbiana) e instrucciones de uso
también deben ser documentadas.
6.1.5. Demostración de Similaridad
La demostración de la similaridad no significa que los atributos de calidad
del biosimilar y del producto de referencia son idénticos, pero que ellos son
muy similares, bajo dos consecuencias:
1) El conocimiento existente de los dos productos es suficiente para
predecir que las diferencias en los atributos de calidad no tendrán
un impacto negativo en la seguridad o eficacia del biosimilar.
2) La información preclínica y clínica previamente generada con el
producto de referencia son relevantes para el biosimilar.
Una prueba final de similaridad puede estar basada en una combinación de
pruebas analíticas, ensayos biológicos, datos preclínicos y clínicos. Sin
embargo, para ser considerado un biosimilar la evidencia debe estar
basada en la caracterización biológica y pruebas analíticas.
Un producto no es considerado como un biosimilar cuando:
1. Los procedimientos analíticos utilizados no son suficientes para
distinguir diferencias relevantes que pueden afectar a la seguridad y
eficacia del producto, o
2. Cuando la relación entre los atributos específicos de calidad y de
seguridad y eficacia no se han establecido, y las diferencias entre
los atributos de calidad del biosimilar y el producto de referencia
sean probablemente observados
6.1.6. Información de Preclínica y Clínica
a) Generalidades
Los requerimientos de los estudios preclínicos y clínicos enmarcados
en esta guía son aplicables los ensayos clínicos con biosimilares para
demostrar la similaridad con el producto de referencia basados en los
resultados de los estudios de comparabilidad “Head to Head”, incluidos
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en los datos químicos y de manufactura. Si no se puede establecer la
similaridad entre el biosimilar y el producto de referencia en base a los
datos químicos y de manufactura, la reducción de los estudios clínicos
no puede ser justificada y el producto no puede ser considerado como
un biosimilar.
Los requerimientos específicos para cada tipo de producto en
investigación pueden variar, dependiendo de su clase, de sus
parámetros clínicos, índice terapéutico, tipo y número de indicaciones a
la cual está aplicando el biosimilar,
Un patrocinador de un producto biosimilar puede aplicar a una o varias
indicaciones que están aprobadas para el producto de referencia.
En algunos casos, datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD)
comparativos para sustentar dos o más indicaciones pueden ser
suficientes. También puede ser posible extrapolar los datos clínicos
para otras indicaciones cuando existe evidencia convincente. La
extrapolación debe justificarse en base al: mecanismo de acción;
mecanismo fisiopatológico de la enfermedad o condiciones de
tratamiento; perfil de seguridad en las respectivas indicaciones y/o
poblaciones, y la experiencia clínica con el producto de referencia.
Además, un razonamiento científico detallado que aborde
adecuadamente los beneficios y riesgos de dicha propuesta debe ser
proporcionada para sustentar extrapolación de datos.
Cuando se busque una indicación que no está aprobada para el
producto de referencia, datos de estudios clínicos completos deberán
ser proporcionados para sustentar dicha indicación.
6.1.7. Estudios Preclínicos
Apropiados estudios preclínicos deben ser conducidos antes del inicio de
los estudios clínicos siguiendo los principios recomendados por ICH S6.
Estos estudios deben ser comparativos y diseñados para detectar
diferencias significativas entre el biosimilar y el producto de referencia.
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A. Estudios in vitro
Se deben proveer datos comparativos de estudios in vitro, estos
estudios pueden incluir pruebas relevantes como:
Unión a los target conocidos (ejemplo receptores, antígenos,
enzimas), los cuales están implicados en los efectos
farmacotoxicológicos del producto de referencia.
Actividad funcional y transducción de señal/viabilidad de células,
que han sido identificadas con el producto de referencia como
relevantes para los efectos farmacotoxicológicos.
Los estudios deben ser de naturaleza comparativa y no solo deben
evaluar la respuesta per se, deben evaluar los parámetros más críticos
(sensibles), deben evaluar la relación concentración – actividad para el
biosimilar frente al producto de referencia para determinar si los rangos
de concentración difieren en los puntos críticos (sensibles) detectados.
Estos deben ser realizados en un número apropiado de lotes del
producto que será utilizado en la parte clínica.
El conjunto de estos ensayos deben englobar aspectos
farmacológicos/toxicológicos relevantes conocidos para el producto de
referencia y para el producto clase.
El patrocinador debe justificar que los estudios in vitro realizados son
predictivos para los estudios in vivo.
B. Estudios in vivo
Las proteínas derivadas de la biotecnología pueden mediar efectos in
vivo que no pueden ser totalmente evidenciados por los estudios in
vitro. Por lo tanto, los estudios preclínicos de evaluación in vivo son
necesarios para proporcionar información complementaria,
Los estudios in vivo deben incluir:
Estudios farmacodinámicos en especies relevantes para la
aplicación clínica(s);
Por lo menos un estudio de toxicidad de dosis repetidas,
incluyendo la caracterización de los parámetros toxicocinéticos,
realizados en una especie relevante. La duración de los
estudios debe ser lo suficientemente larga para que las
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diferencias en la toxicidad o la respuesta inmune entre el
biosimilar y el producto de referencia puede ser detectada;
Otras observaciones de seguridad relevantes (por ejemplo,
tolerancia local), que se puede realizar durante el mismo
estudio de toxicidad.
Otros estudios toxicológicos, incluyendo seguridad, farmacología,
toxicología reproductiva, estudios de mutagenicidad y carcinogenicidad,
no se requieren generalmente para un biosimilar a menos que los
resultados de los estudios toxicológicos de dosis repetidas, lo
requieran.
El enfoque de los estudio(s) (farmacocinética / farmacodinamia /
seguridad) dependen de la necesidad de información adicional. Los
estudios en animales deben ser diseñados para maximizar la
información obtenida. La duración del estudio (incluyendo el periodo de
observación) debe ser justificado, tomando en consideración el
comportamiento farmacocinética del producto biotecnológicos y sus
usos clínicos.
Cuando el modelo lo permite, la farmacocinética y farmacodinamia del
producto biosimilar y el producto de referencia debe se comparado
cuantitativamente, incluyendo la evaluación de la concentración-
respuesta que abarque el rango de dosis terapéutica en humanos.
Para los estudios de seguridad se debe considerar un enfoque flexible,
en particular, si los primates son la única especie relevante. La
conducción de estudios estándar de dosis repetida en primates es
usualmente no recomendada. Sin embargo, cuando se justifique un
estudio de toxicidad de dosis repetida con diseño refinado (ejemplo
usando solo un nivel de dosis del biosimilar y el producto de referencia
y/o solo en un género y/o animales no recuperados) o la evaluación de
los parámetros de seguridad (signos clínicos, peso corporal y funciones
vitales) pueden ser considerados.
La conducción de estudios de toxicidad en especies no relevantes
(ejemplo evaluación de toxicidad no especifica, basados en impurezas)
no está recomendado. Debido a los procesos de producción usados
para el biosimilar y el producto de referencia, diferencias cualitativas
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relacionadas a las impurezas pueden ocurrir (ejemplo proteínas de la
célula huésped). El nivel de las impurezas debe ser mantenido al
mínimo, siendo esta la mejor forma para minimizar cualquier riesgo
asociado.
Diferencias cualitativas o cuantitativas de las variantes relacionadas al
producto (ejemplo patrones de glicosilación, variantes de carga) pueden
afectar funciones biológicas del producto. Estas diferencias de calidad
pueden tener potencial efecto inmunogénico y ser causantes de
hipersensibilidad. Es conocido que estos efectos son difíciles de
predecir en estudios preclínicos in vivo y deben ser evaluados con
mayor énfasis en estudios clínicos.
Aunque la evaluación de inmunogenicidad en animales es
generalmente no predecible para la inmunogenicidad en humanos,
éstos pueden ser necesarios para la interpretación de estudios in vivo
en animales. Por lo tanto, muestras de sangre deben ser tomadas y
almacenadas para evaluaciones futuras si es necesario.
Estudios de tolerancia local son usualmente no requeridos, sin
embargo, si los excipientes utilizados en el biosimilar son diferentes al
producto de referencia y/o no se tiene y/o se tiene poca experiencia de
los mismos en la ruta clínica a ser administrado, estudios de tolerancia
local pueden ser requeridos.
6.1.8. Estudios Clínicos
Los estudios de comparabilidad clínica deben desarrollarse paso a paso,
iniciándose con estudios de farmacocinética y farmacodinamia seguidos
por estudios de eficacia y seguridad clínica ó en ciertos casos estudios
confirmatorios farmacocinéticos y farmacodinámicos para demostrar la
comparabilidad clínica.
A. Estudios farmacocinéticos
Estudios farmacocinéticos comparativos deben llevarse a cabo para
demostrar las similaridad farmacocinética del biosimilar con el producto
de referencia.
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El diseño de los estudios farmacocinéticos comparativos (por
ejemplo, estudio cruzado versus estudio paralelo) deben tomar en
cuenta las siguientes consideraciones:
Vida media del producto biológico;
Parámetros lineales de farmacocinética;
Cuando aplique, los niveles endógenos y las variaciones
diurnas de la proteína bajo estudio;
Las condiciones y enfermedades a tratar;
Ruta (s) de la administración, y
Indicaciones del biosimilar.
Los resultados obtenidos de los sujetos sanos no pueden reflejar
adecuadamente los parámetros farmacocinéticos de los pacientes
en los que se indicará el producto. Por lo que es mejor conducir los
estudios en una población con pacientes con la patología en la que
ya está indicado en producto de referencia.
Sin embargo, cuando sea a justificable y donde no haya riesgo,
estudios de farmacocinética pueden llevarse a cabo en sujetos
sanos. Las dosis utilizadas en los estudios farmacocinéticos deben
estar dentro del rango de dosificación terapéutico especificado en la
ficha técnica del producto referencia.
Los principios generales de diseño del estudio y los métodos
estadísticos para realizar estudios comparativos de biodisponibilidad
deben ser considerados para comparar y analizar la similaridad de
los parámetros de farmacocinética entre el biosimilar y el producto
de referencia. Los parámetros de farmacocinética no deben limitarse
a los resultados relacionados a la absorción. Las diferencias en la
eliminación (clareance y la vida media terminal) deben también ser
comparados.
En todos los casos, los criterios aceptables para la determinación de
similaridad comparativa farmacocinética entre el biosimilar y el
producto de referencia deben definirse y ser justificados antes de la
iniciación de los estudios de farmacocinética, teniendo en cuenta los
parámetros farmacocinéticos conocidos, variaciones, metodologías
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de ensayo, y todas las variables de seguridad y eficacia del
producto de referencia y el biosimilar.
En los estudios farmacocinéticos de dosis única, los parámetros
primarios son: El AUC(0-inf) para la administración intravenosa y el
AUC(0-inf) y Cmáx generalmente para la administración subcutánea.
Los parámetros secundarios como tmáx, el volumen de distribución y
la vida media, también deben ser estimados.
En un estudio de dosis múltiple, los parámetros principales deben
ser la AUC truncado después de la primera administración hasta la
segunda administración (AUC0-t) y el AUC en un intervalo de dosis
en el estado estacionario (AUCT). Los parámetros secundarios son
Cmáx y Cmin en estado estacionario.
B. Estudios farmacodinámicos
Los parámetros investigados en estudios de farmacodinamia deben ser
clínicamente relevantes y variables indirectas deben ser clínicamente
validados. Los estudios de farmacodinamia pueden ser combinados con
los estudios farmacocinéticos, en cuyo caso la relación PK/PD debe
caracterizarse. Los estudios de farmacodinamia deben ser de
naturaleza comparativa.
Se recomienda que los marcadores farmacodinámicos (PD) sean
adicionados a los estudios farmacocinéticos siempre que sea factible.
Los marcadores farmacodinámicos deben ser seleccionados en base a
su relevancia clínica.
Normalmente, se requieren estudios de eficacia comparativa para
demostrar la comparabilidad clínica. En algunos casos, sin embargo, los
estudios comparativos de PK/PD entre el biosimilar y el producto de
referencia pueden ser suficientes para demostrar la comparabilidad
clínica, siempre y cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:
Demostrar la relación dosis-respuesta. Si no, se recomienda
realizar un diseño de estudio de múltiples dosis de exposición-
respuesta. Este diseño asegurará que el biosimilar y el producto
de referencia se pueden comparar dentro de la parte lineal
ascendente de la curva de respuesta a la dosis (sensibilidad del
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ensayo, ICH E10). En ciertos casos, un estudio de tiempo-a-
respuesta puede ser sensible pero no puede sustituir a los
estudios comparativos de dosis.
El marcador seleccionado/biomarcador farmacodinámico es un
marcador indirecto aceptado y pueden estar relacionado con el
resultado del paciente en la medida en que la demostración de
efecto similar sobre el marcador farmacodinámico se asegurará
un efecto similar en el resultado clínico. Ejemplos relevantes
incluyen recuento absoluto de neutrófilos para evaluar el efecto
del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF),
reducción de la carga viral temprana en la hepatitis C crónica
para evaluar el efecto de los interferones alfa, prueba del clamp
euglucémico para comparar dos insulinas, y resonancia
magnética de las lesiones de la enfermedad para comparar dos
β-interferón.
La evidencia de una subrogación de un marcador/biomarcador
farmacodinámico es a menudo escaso y la validación formal es
muy rara. En tales casos, una combinación de marcadores
seleccionados basados en principios farmacológicos, incluyendo
la sensibilidad dosis/concentración, puede proporcionar
suficiente evidencia para concluir acerca de la comparabilidad
clínica.
C. Eficacia Clínica
Es necesario demostrar la eficacia clínica comparable del biosimilar y el
producto de referencia un ensayo más robusto, aleatorizado, de grupos
paralelos clínico comparativo(s), preferentemente doble ciego. La
población de estudio debe ser representativa de la indicación
terapéutica autorizada(s) del producto de referencia y ser sensible para
detectar diferencias potenciales entre el biosimilar y el producto de
referencia. Ocasionalmente, los cambios en la praxis clínica exigen una
desviación de la indicación terapéutica autorizada, por ejemplo, en
términos de la medicación concomitante usados como tratamiento de
combinación, línea de terapia, o la gravedad de la enfermedad. Las
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desviaciones deben justificarse y discutirse con las autoridades
reguladoras.
a) Diseño de estudios
En general, un diseño de equivalencia se debe utilizar. El uso de un
diseño de no inferioridad puede ser aceptable si se justifica sobre la
base de un fuerte fundamento científico y tomando en consideración
las características del producto de referencia, por ejemplo, perfil de
seguridad/tolerabilidad, rango de dosis, relación dosis-respuesta. Un
ensayo de no inferioridad sólo podrá ser aceptada cuando la
posibilidad de una mayor eficacia se puede excluir por razones
científicas.
b) Estudios de Eficacia
Los estudios de eficacia de un biosimilar no tienen por objetivo
demostrar la eficacia per se, puesto que esto ya se ha establecido
con el producto de referencia. El único propósito de los ensayos de
eficacia es investigar si hay alguna diferencia clínicamente
significativa entre los productos de referencia y el biosimilar.
Márgenes de comparabilidad clínica deben ser pre-especificados y
justificados por razones tanto estadísticas y clínicas utilizando los
datos del producto de referencia (Guía ICH E9)
Ensayos clínicos comparativos son críticamente importantes para
demostrar la similaridad en eficacia y perfil de seguridad entre el
biosimilar y el producto de referencia. El diseño de los estudios y los
márgenes de comparabilidad clínica de las variables de eficacia
primaria son importantes y deben ser consideradas cuidadosamente
y justificadas clínicamente.
A pesar que los estudios de no inferioridad son los principalmente
requeridos, también cabe la posibilidad de requerir estudios de
superioridad entre el biosimilar y el producto de referencia.
D. Seguridad Clínica
A pesar que en los estudios de eficacia el biosimilar muestra ser
comparable al producto de referencia, el biosimilar puede exhibir una
diferencia en el perfil de seguridad. La seguridad clínica es importante
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durante todo el programa de desarrollo clínico y es capturada durante
los estudios de farmacocinética y/o farmacodinamia y también como
parte del estudio de eficacia clínica pivotal.
Se debe tener cuidado al comparar el tipo, gravedad y frecuencia de las
reacciones adversas entre el biosimilar y el producto de referencia,
particularmente en los descritos en la ficha técnica del producto de
referencia.
El patrocinador debe proporcionar en el expediente de solicitud del
ensayo clínico una evaluación de los riesgos específicos identificados
y/o anticipados para el biosimilar. Esto incluye, en particular, una
descripción de los posibles problemas de seguridad relacionados con
las reacciones y la inmunogenicidad del biosimilar que pueden resultar
de las diferencias del proceso de fabricación con el producto de
referencia relacionados con la infusión.
El potencial de inmunogenicidad de un biosimilar debe investigarse de
manera comparable al producto de referencia, la cantidad de datos de
inmunogenicidad dependerá del producto de referencia y/o de la clase
de producto.
Pruebas de inmunogenicidad del biosimilar y el producto de referencia
se llevará a cabo en los estudios de comparabilidad head to head. Los
ensayos deben realizarse tanto con el producto de referencia y el
biosimilar en paralelo (de una manera ciega) para medir la respuesta
inmune. La incidencia de anticuerpos y detección de anticuerpos debe
ser medida y presentada. La duración del estudio de inmunogenicidad
debe justificarse caso por caso en función de la duración del ciclo de
tratamiento, de la eliminación total del producto en la circulación (para
evitar la interferencia en los ensayos de antígeno) y el tiempo para la
aparición de la respuesta inmune humoral (por lo menos cuatro
semanas en caso de un agente inmunosupresor).
La duración del seguimiento debe ser justificada en base a la duración y
las características de las respuestas inmunes no deseadas descritas
para el producto de referencia, por ejemplo, un bajo riesgo de
inmunogenicidad clínicamente significativo o no significativo con
tendencia de una mayor inmunogenicidad en el tiempo.
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La naturaleza, la gravedad y frecuencia de los eventos adversos deben
ser comparados entre biosimilar y producto de referencia y deben estar
basados en los datos de seguridad de un número suficiente de
pacientes tratados durante un período de tiempo aceptable.
La inmunogenicidad del biosimilar debe ser evaluada utilizando
diseñados de estudios clínicos con métodos apropiados, considerando
el impacto potencial tanto en la eficacia y la seguridad.
Se deben facilitar datos de los anticuerpos que tienen una
potencial impacto negativo sobre la seguridad y eficacia, tales como los
anticuerpos neutralizantes y anticuerpos con reactividad cruzada.
6.1.9. Plan de Gestión de Riesgo
El patrocinador debe adjuntar un plan de Gestión de Riesgo diseñado para
controlar y detectar los problemas de seguridad inherentes y señales de
seguridad potencialmente desconocidas que pueden resultar del
perfil de impurezas y otras características del biosimilar.
Los criterios mínimos de vigilancia para el biosimilar deben ser descritos de
conformidad con los requisitos para un fármaco biológico. El Plan de
Gestión de Riesgo debe incluir información detallada de una evaluación
sistemática de la inmunogenicidad potencial del biosimilar. Una discusión
sobre los métodos para distinguir los reportes de eventos adversos otros
productos autorizados, incluyendo el producto de referencia.
6.2. Del Centro de Investigación
Los centros de Investigación donde se desarrollen ensayos clínicos con productos
Biosimilares deben cumplir con los estándares internacionales y/o los requisitos
establecidos por la Autoridad Reguladora (OGITT).
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Bibliografía
1. ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second
Revision)
2. ICH Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology
3. ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of
Biotechnological/Biological Products
4. ICH Q5E: Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject to Changes
in their Manufacturing Process.
5. ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
Biotechnological/Biological Products
6. ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials
7. ICH E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials
8. ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
9. WHO: Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SEBs). WHO,
http://www.biosimilars.ca/docs/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pd
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10. Health Canada: Guidance for Sponsors: Information and Submission
Requirements for Subsequent Entry Biologics (SEBs). Health Canada; 2010 Mar.
11. EMA: Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-
derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues Draft; 3 junio
2013