Post on 16-Jan-2020
ENFERMEDAD CELIACA Y LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL
MARSH TIPO I
¿Dieta sin gluten?
Angeles Pizarro Moreno Unidad Clínica de Aparato Digestivo
Hospital Virgen del RocíoSevilla
HISTOPATOLOGIA DE LA ESG• MARSH 0: Mucosa duodenal
normal• MARSH 1: Lesión infiltrativa.
Aumento del número de LIEs (>30 LIEs por 100 enterocitos). Vellosidades normales y relación V/C 3:1.
• MARSH 2: Lesión hiperplásica. Hiperplasia críptica con vellosidades normales. (en la práctica se observa acompañada de atrofia vellositaria)
• MARSH 3: Lesión destructiva. Mucosa plana con hiperplasia críptica y aumento de LIEs
• MARSH 4: Lesión atrófica. Mucosa plana con hiperplasia críptica y LIEs normales
Marsh MN. Gut 1990; 31: 111
Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 1185
Enfermedad celiaca con lesión histológica de tipo infiltrativo
Mala correlación entre
grado de enteropatía y
clínica
Severidad de los
síntomas multifactorial
Diagnóstico cada vez
mas frecuente.
Prevalencia en población
celiaca de pacientes con
MARSH I es del 10 al
37%
Los pacientes con formas
leves de enteropatía
generan ciertas
preguntas importantes:
¿Cuál es la historia natural
de la progresión en la
enfermedad en este grupo
de pacientes?
¿Deberían todos ellos ser
tratados con una DSG?
¿La DSG en estos
pacientes mejora su
calidad de vida o reduce el
riesgo de malignidad?
Enfermedad celiaca con lesión histológica de tipo infiltrativo
• En un estudio de 1408 adultos con EC seropositiva, el 11% eran enteropatía mínima.
• Los autores demostraron que los pacientes con lesiones mínimas tiene deficiencias nutricionales como ferropenia, anemia, déficit de B12, folato, hipocalcemia y hiperparatiroidismo. En general menores que los pacientes con atrofia vellositaria, pero las tenían. Estos datos concuerdan con los de otros autores.
• La prevalencia de osteopenia y osteoporosis está entre el 18 y 58% de los pacientes según los diferentes estudios
Zanini B, Caselani F, Magni A et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2013; 11: 253-258
Enfermedad celiaca con lesión histológica de tipo infiltrativo
• El espectro de lesiones histológicas es un continuo de manera que la continua exposición al gluten puede hacer progresar la lesión MARSH I a MARSH III y el daño histológico persistente se asocia a un aumento e mortalidad y riesgo de neoplasias menor en pacientes con MARSH I frente a MARSH III, pero un riesgo real
Espectro de manifestaciones desde la enteropatía mínima hasta la atrofia vellositaria
Losurdo G, Piscitelli D, Giangaspero A et al. World J Gastroenterol 2015; 21/4: 7545-7552
Enfermedad celiaca con lesión histológica de tipo infiltrativo
• Se ha demostrado que los síntomas de pacientes con enteropatía leve mejoran con la DSG
• Hay una tendencia a mejorar la densidad mineral ósea después de 12 meses de tratamiento
• La depresión mejora significativamente después de la DSG
• La DSG no parece mejorar o empeorar la calidad de vida de los pacientes con enteropatía mínima
Kurpa et al. Collin P Vijamaa M. Diagnosing mild enteropathy celiac disease: a randomized, controlled clinical study. Gastroenterology 2009:136:816-823García M
anzanares A, Tenias JM, Lucendo AJ. Bone mineral density directly correlates with duodenal Marsh stage in newly diagnosed adult celiac patients. Scand J Gastroenterol 2012; 8-9: 927-936
CONCLUSIÓNLos datos disponibles hasta la fecha apoyan el tratamiento con DSG en los pacientes con
EC independientemente del grado de enteropatía
¿Qué es una linfocitosis intraepitelial?
¿Es siempre una enfermedad celiaca?
CONCEPTOSMUCOSA DUODENAL NORMAL
• 3 ó 4 vellosidades consecutivas con una ratio vellosidad/cripta normal
• Ratio v/c 3:1 a 5:1
• Vellosidades más cortas en bulbo
• Distribución de LIEs con descenso de número de la base al vértice de la vellosidad
• Lámina propia: células plasmáticas, eosinófilos y linfocitos en la zona basal. La lamina propia de la vellosidad más vacía de células inflamatorias
CONCEPTOSLINFOCITOS INTRAEPITELIALES
(LIEs)
Constituyente normal de la mucosa
intestinal
Mantenimiento del sistema inmune y
su activación
Predominantemente células T
95% TCR cadena α/β y 5% TCR γ/δ
Número normal <5/20 enterocitos
con HE y 25/100 con HIQ
CONCEPTOS
LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL
• Infiltración de linfocitos entre las células epiteliales con preservación de la arquitectura vellositaria en numero superior a 25 linfocitos por cada 100 células epiteliales
• Límite variable en función del grosor de los cortes histológicos y la proximidad de la toma de muestras
Mahadeva S, Wyatt JI, Howdle PD. J Clin Pathol 2002;55.
Ferguson A, Murray D. Gut 1971;12
Ensari A. Arch Patohol & Lab Med ; 134:826
Ian Brown, Mino-Keduson MD, Vikram Deshpande et al. Arch
of Pathol & lab Med. 2006; Vol 130
Rostami K, Marsh M N, Johnson MW et al. Gut 2017, 66: 2080-2086
¿Porqué un hallazgo cada vez mas frecuente?
SITUACION ACTUAL
Malabsorción/clínica típica
50% ESG
Ausencia de correlación
síntomas y gravedad histológica
Diagnóstico precoz ESG
Calidad de vida y menor
frecuencia complicaciones
Diagnostico ESG implica
modificaciones dietéticas y
seguimiento médico
> Nº biopsias duodenales
> nº diagnósticos de
LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL
PROBLEMA DIAGNOSTICO• La LIE es la característica más
representativa de la ESG. Es la primera manifestación y el índice mas sensible pero NO ES ESPECIFICA
• Los LIEs son componentes activos del sistema inmune de la mucosa intestinal y reaccionan frente a antígenos luminales entre los que NO SOLO está el gluten
• El 2-4% de las biopsias duodenales muestran >25 LIEs/100 enterocitos
• La prevalencia de ESG como causa de LIE con arquitectura mucosa normal es sólo del 10%-26%
• El 9-40% de la ESG del adulto se diagnostica como duodenitis linfocitaria
MARSH 1: lesión infiltrativa
Duodenitis linfocitaria
Kakar S, Nebra V, Murray JA et al. Am J Gastroenterol. 2003; 98 (9): 2027
Herramientas para el diagnóstico diferencial
Requisitos del patólogo:• Comunicación con el clínico
• 4 biopsias de duodeno y una de bulbo
• Biopsias correctamente orientadas
• Añadir toma de biopsia gástrica
• Grosor adecuado de los cortes
• Evitar áreas próximas a folículos linfoides
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
1. Enteropatía sensible al gluten con arquitectura vellositaria normal. Fase infiltrativa (MARSH1)
*Prevalencia hoy en aumento: del 9-40% de la ESG. Presente entre el 10-38% de familiares de pacientes con ESG y en el 40-50% de la dermatitis herpetiforme
Kakar S, Nebra V, Murray JA et al. Am J Gastroenterol. 2003; 98.
Mahadeva S, Wyat JL, Howdle PD et al. J Clin Pathol. 2002; 55.
Wahab PJ, Crusius JB, Meijer JW et al. Am J Gastroenterol. 2001; 96.
*Importante su diagnóstico porque puede implicar anemia , osteoporosis y leve incremento de linfomas T y carcinomas del TDS
*Los pacientes pueden tener síntomas graves relacionados con la extensión de las lesiones en el ID
Herramientas para el diagnóstico de ESG con enteropatía mínima
*Serología: (Ac.antigliadina, antiendomisio (EMA), antitransglutaminasa (ATG)). Supositividad se correlaciona con el grado de lesión histológica. Sens. del >90% en atrofia total y 42% en atrofia parcial y del 0-30% de ESGcon cambios precoces. Son negativos en el 5% de la ESG, en el en el 20-50% de pacientes sin malabsorción
*Estudio genético: HLA DQ2/DQ8. (DQB1*02 y DQA1*0501) o (DQB1*0302 y DQA1*03). Más del 95% de los pacientes presentan estos alelos de riesgo. Presentes en el 20-30% de la población normal
Freeman H J, Chopra A, Claudinin M T, World J Gastroenterol 2011; 17(18): 2259.
Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti G. Am Ju Gastroenterol 2001; 96(5):1504
Herramientas para el diagnóstico de ESG con enteropatía mínima
• Patrón de distribución de LIEs en la vellosidad: “pérdida del patrón decrescente normal cripta/vellosidad”. Más evidente con IHQ del receptor CD3/CD8 pues sin ella hay linfocitos que pueden confundirse con granulocitos y otros pasa por núcleos de células epiteliales
• Anticuerpos anti-transglutaminasa tisular en tejido aumenta la sensibilidad en casos de ESG con lesiones leves un 30% pero gran complejidad técnica
Fernando Ferández-Bañares, Anna Carrasco, Roger García-Puig. PLOS ONE 2014; 9(7): e101249
Inmunofluorescencia, IgA (verde), TG2 (rojo), colocalización (naranja)A: control; B: MARSH 1, C: MARSH III
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Típica distribución apical de los LIE y pérdida del patrón decrescente de LIE en ESG tratada con DSG
Servicio Anatomía Patológica
Hospital Virgen del Rocío
Sevilla
Herramientas para el diagnóstico diferencial
• IHQ del TCR γ/δ (30% de LT)
• Patrón citométrico de LIEs
• Expresión de FOXP3
• Marcador de proliferación a nivel de criptas (Ki67)
Comparison of CD IEL pattern between control group (A), seropositive CD Marsh 1 (B), seronegative CD Marsh 1 (C), lymphocytic enteritis secondary to HelicobacterPylori infection (D), and lymphocytic enteritis of unknown etiology (E)
CD3
TCRỿ/δ
TCRỿ/δ
TCRỿ/δ
sano
celiaco celiaco
celiaco
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL2. Duodenitis crónica
inespecífica inducida por Helicobacter pylori
✓ Linfocitosis intraepitelial duodenal en el 44% de los pacientes con gastritis por No existe un patrón predominante de distribución de los linfocitos en el eje de la cripta
✓ Número LIE no se correlaciona con la densidad de la colonización por H Pylori gástrica, con la severidad de la gastritis ni con la presencia de folículos linfoides
✓ Descenso estadísticamente significativo del nº de LIE tras tratamiento erradicador
✓ Respuesta clínica
Memeo L, Jhang J, Hibshoosh H et al. Modern Pathology 2005;18 1134
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL3. Alergia alimentaria. Hipersensibilidad a
proteinas de otros alimentos
• Lesiones parcheadas o difusas a cualquier nivel del tracto gastrointestinal
• No se encuentra atrofia vellositaria ni siquiera parcial
• Posible hiperplasia críptica y aumento de LIEs
• Paradigma: la enteropatía sensible a la leche de vaca
• No están presentes anticuerpos EMA ni HLA DQ2/DQ8
• Aumento de LIEs que expresan perforina y granzyma A mientras en la ESG expresan granzyma B
• No hay aumento de LIE en bulbo duodenal a diferencia de la ESG. Hiperplasia linfoide característica en bulbo duodenal
Serra S. J Clin Pathol 2006; 59:1133
Vacuolización de epitelio superficial y linfocitosis intraepitelial
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
4. Inmunodeficiencias
*Posible LIE con frecuencia acompañada de atrofia vellositaria
*Atrofia vellositaria parcial en 50% de pacientes y hiperplasia linfoide en el 15%
IgA
IgM
IgG
Paciente con déficit de IgA, diarrea y LIE sin evidencia de infección
Servicio Anatomía Patológica
Hospital Virgen del Rocío
Sevilla
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL5. Sobrecrecimiento bacteriano
* Gold standar del diagnóstico: cultivo de aspirado yeyunal con >105 CFU/ml
* Test de sobrecrecimiento bacteriano con glucosa o lactitol
* 50% de los casos con histología duodenal normal
* 26% atrofia vellositaria leve y 24% con LIE generalmente < 60 LIE/100 células epiteliales
6.Infecciones
* Gastroenteritis viral
Biopsia duodenal con AV de moderada a marcada y aumento de LIEs con fenotipo CD3/CD4, CD3/CD8
La recuperación es completa a una morfología normal
* Enteropatía VIH Lappinga PJ, Abraham SC, Murray JA. Arch Patohl Lab Med 2010; 134:264
Riordan SM, Mclaver CJ, Wakefield D. Am J Gastroenterol 1997; 92(8):1335
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
6. Infecciones* Protozoos: Giardia yCryptosporidium
La giardiasis puede sersintomática o asintomática.
Es la infección por protozoos másfrecuente
El parásito de objetiva en labiopsia en el 76% de los casos
La inmunidad celular puede contribuir al daño epitelial
Los LIEs realizan un efecto citotóxico contra giardia
En algunas series el 41% tiene AV, el 38% foliculos linfoides y el 27,5% >30 LIEs/100 células epiteliales
Oberhuber G, Stole M. J Clin Pathol 1990;43:641
Ian Brown, Mino-Keduson MD, Vikram Deshpande et al. Archives of Pathol & Lab Med 2006; 130 :1020
Serra S. J Clin Pathol 2006 ; 59:1133
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Paciente con ICV, diarrea y parasitación masiva por Giardia
Servicio Anatomía Patológica
Hospital Virgen del Rocío
Sevilla
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Paciente con diarrea prolongada post-GEA, marcada LIE con perdida de patrón decrescetnte y
parasitación masiva por Giardia con respuesta clinica completa a metronidazol
Servicio Anatomía Patológica
Hospital Virgen del Rocío
Sevilla
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
7. Enfermedades linfoproliferativas. Linfoma difuso de células T CD4
*La infiltración difusa de ID por LT monoclonales CD4 subtipo α/β pueden imitar clínicamente la ESG. La ausencia de serología compatible y de respuesta a la DSG excluyen el diagnóstico
*Infiltrado denso de linfocitos pleomórficos en LP con permeación variable en el epitelio
*La arquitectura vellositaria esta conservada con LIE generalmente en rango normal o aumentado
*En fases preinfiltrativas de la enfermedad, la LIE puede ser el único diagnóstico histológico
Carbonnel F, d’Almagne H, Lavergne A. Gut 1999; 45:662
Zivny J, Banner B F, Agrawal S. Dig Dis Sci 2004; 49: 551
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
8. Fármacos
* Varías sustancias se han asociado con linfocitosis intraepitelial, siendo los más frecuentes: AINEs, IBP, atención olmesartán (atrofia vellositaria)
9.Autoinmunidad
*Tiroiditis de Hashimoto, enfermedad Graves, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus, soriasis, espondilosis anquilopoyética, glomerulonefritis con síndrome nefrótico.
*Enteropatía autoinmune (pediatría). *Inflamación crónica colon: Colitis ulcerosa y Crohn.*Enfermedad injerto contra huesped.
10. Idiopatica* 57% de la serie de Mahadeva
Kakar S, Nebra V, Murray JA et al. Am J Gastroenterol 2003; 98.
Ian Brown, Mino-Keduson MD, Vikram D et al. Arch of Pathol & Lab Med 2006; 130: 1020
CONCLUSIONES
• La duodenitis linfocitaria es un diagnóstico a tener en cuenta en el estudio de pacientes con diarrea, anemia y distensión abdominal
• Es obligatorio por su importancia pronóstica, filiar cuales de estos casos son una fase infiltrativa de la ESG
• Hay que excluir y tratar causas de duodenitis linfocitaria distintas a la ESG
• El tratamiento etiológico de la duodenitis linfocitaria ha demostrado la desaparición de las lesiones histológicas y la resolución de los síntomas
PROPUESTA MANEJO CLINICO
Duodenitis linfocitaria
Historia clínica detallada
Serología de enfermedad celiaca
HLA DQ2/DQ8
Serología positiva
HLADQ2/DQ8 compatible
Serología negativa
HLADQ2/DQ8 compatible
HLADQ2/DQ8 no compatible
PROPUESTA MANEJO CLINICO Serología negativa
HLADQ2/DQ8 compatible
Excluir y tratar otras posibles
causas
Repetir biopsia duodenal
Duodenitis linfocitaria
DSG prueba 6 meses vs nuevas herramientas diagnosticas
Serología positiva
HLADQ2/DQ8 compatible
ESG tipo histológico MARSH1
Indicar DSG
HLADQ2/DQ8 no compatible
Excluir y tratar otras posibles
causas
Repetir biopsia duodenal
Duodenitis linfocitaria idiopática