ENFERMEDAD DE WILSON

CASO CLÍNICO Y REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

• Autora: Sara Latorre Gómez. MIR 2 Pediatría

• Tutores: Fernando Clemente y Óscar Manrique

• Sección: Gastroenterología pediátrica

CASO CLÍNICO

Antecedentes familiares: sin interés

Curva de

crecimiento

normal

Niña de 8 años remitida de MAP a la consulta de Gastroenterología

pediátrica por hipertransaminemia moderada de un año de evolución

Antecedentes personales:

Embarazo sin incidencias

AEG. Perinatal sin incidencias

Somatometría

- Peso 30 kg (p50-75)

- Talla 133 cm (p75-90)

- IMC 16,96 kg/m2 (p50)

Asintomática

Última AS con la que acude:

BIOQUÍMICA

• Glucosa 82 mg/Dl

• GOT 149 U/L

• GPT 287 U/L

• GGT 57 U/L

• FA 276 U/L

• Perfil lipídico normal

• Perfil férrico normal

• PCR < 0,10 mg/dL

HEMOGRAMA

• Leucocitos 7380/microL

• Fórmula normal

• Eritrocitos 5240/microL

• Hemoglobina 12,8 g/dL

• Hematocrito 40,40%

• VCM 78,00 fL

• HCM 24,70 pg

• VSG 2 mm

JUICIO DIAGNÓSTICO ACTUAL

DISFUNCIÓN HEPÁTICA

HEPATITIS CRÓNICA A ESTUDIO

SE DESCARTA FALLO

HEPÁTICO AGUDO

(FHA)

COAGULACIÓN

Rangos normales

202 192132 110 149

383337

235279 287

0

100

200

300

400

500

Valores de transaminasas

GOT GPT

HORMONAS

Rangos normales

¿Tamaño y estructura del hígado?

ECOGRAFÍA

Aumento difuso de la ecogenicidad hepática

¿Grado de fibrosis?

FIBROSCAN®

Mediana de la rigidez hepática: 3,4 Kpa

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

ESPECTROSCOPIA POR RESONANCIA MAGNÉTICA HEPÁTICA

Valor promedio de 15,8% de acumulación de lípidos intrahepatocitarios

ESTEATOSIS HEPÁTICA

JUICIO DIAGNÓSTICO ACTUAL

HEPATITIS CRÓNICA A ESTUDIO

ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA (NASH)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDISFUNCIÓN HEPÁTICA

HEPATITIS CRÓNICA A ESTUDIO

Obesidad

Hepatitis reactivas

Hepatitis virales: VHA, VHB, VHC, VHE, VEB, CMV

Enfermedad celíaca

Hepatitis autoinmune

Enfermedad de Wilson

Deficiencia de alfa-1-antitripsina

Hepatitis tóxicas

Hepatitis isquémica

OBESIDAD

• De exclusión

• IMC elevado

HEPATITIS VIRALES

• VEB: sospecha clínica + IgM específica

• CMV: serología

• VHA, VHB, VHC, VHE: serología + PCR

- VHA-IgM negativo

- HBsAg y HBcAc:

negativos

- anti-VHC negativo

- VEB IgG positiva

- Tº de evolución

- Ausencia de clínica

- Ausencia de IgM

específica

- Resto de dx descartados

- IMC 16,96 kg/m2 (p50)

HEPATITIS REACTIVA

• De exclusión

• Concomitante a infecciones de repetición

Contextualmente

incongruente

DESCARTADA

DESCARTADA

DESCARTADA

HEPATITIS AUTOINMUNE

• AP y AF de autoinmunidad

• Hiper IgG

• Autoanticuerpos

ANA/AML>1:20 o LKM-1/LC-1>1:10

• Biopsia hepática

- No AP ni AF

- Ac:

- ANA negativo

- AMA negativo

- AML 1:40

- Biopsia no realizada

- Otros dx no excluídos

DEFICIENCIA DE

ALFA-1-ANTITRIPSINA

• A1AT sérica baja

• Gen SERPINA

• Biopsia hepática (inclusiones PAS +)

A1AT 129 mg/dL

(VN: 90-200)

DESCARTADA

NO PUEDE SER

DESCARTADA

ENFERMEDAD CELÍACA

• Sintomatología acompañante o no

• Positividad Ac AAT y Ac AAG

Ac celiaquía

negativosDESCARTADA

ENFERMEDAD DE WILSON

• Ceruloplasmina baja

• Cobre sérico total bajo

• Cupruria de 24h aumentada

• Biopsia hepática

• Genética

- Ceruloplasmina: <3 mg/dL

(VN: 16-45)

- Cupruria en orina: 219 microg/24h

(VN: 0-60)

DIAGNÓSTICO POSIBLE

Si recordamos… ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA (NASH)

Entidades de nuestro DD que la presentan:

• Obesidad

• Hepatitis C

• Enfermedad de Wilson

• Deficiencia de A1AT

• Hepatitis tóxicas

ENFERMEDAD DE WILSON

DEGENERACIÓN HEPATOLENTICULAR

• Trastorno autosómico recesivo mutación del gen ATP7B (locus 13q14-q21)

• > de 300 mutaciones

• Codifica la proteína homónima trasportadora de cobre

• Acúmulo progresivo de cobre en hígado, cerebro, córnea, etc.

¿QUÉ ES?

EPIDEMIOLOGÍA• Prevalencia

• Afectos 1/30.000

• Portadores 1/90

• Mayor incidencia en algunas zonas geográficas

• Diagnóstico entre los 5-35 años de vida

PATOGÉNESIS

• Incorporación de cobre defectuosa:

- Ceruloplasmina mal plegada menor T1/2

disminución niveles en sangre

- No relacionada con la patogénesis de la enfermedad

- Facilita el diagnóstico

• Daño hepático por cobre

- Parcialmente conocido

- Daño oxidativo necrosis y apoptosis

• Heterogénea

• Infancia >>> afectación hepática

• Diagnóstico entre los 9-13 años

• Adolescentes tardíos y adultos >>> afectación neurológica

• Diagnóstico entre los 15-21 años

• Variabilidad en la edad de presentación:

• Mutaciones y penetrancia

• Factores epigenéticos

• Factores ambientales

• Factores dietéticos

CLÍNICA

HEPÁTICA• Disfunción hepática leve

• Hepatopatía crónica

• Fallo hepático agudo

NEUROLÓGICA

• Disartria

• Distonía

• Temblor

PSIQUIÁTRICA

• Disminución rendimiento escolar

• Depresión

• Impulsividad

• Conductas inapropiadas

• Parkinsonismo

• Ataxia

• Deterioro cognitivo

Sea con/sin

sintomatología,

generalmente hay cierto

daño hepático al Dx

- Más frecuente en pacientes

con afectación hepática

- Infradiagnosticado

OFTÁLMICA

• Anillo de Kayser-Fleischer

• Catarata en “girasol”

HEMATOLÓGICA

Anemia hemolítica

Coombs negativo

Raramente

1er hallazgo

NEFROLÓGICA

• Síndrome de Fanconi

• Nefrolitiasis 2ª

OTROS

• Artropatías

• Alteraciones cutáneas

DIAGNÓSTICO

mejora del pronóstico

• NIVELES DE CERULOPLASMIMA SÉRICA

• NIVELES DE COBRE SÉRICO

• EXAMEN OFTALMOLÓGICO

• EXCRECIÓN URINARIA DE COBRE

• Test de la D-Penicilamina

Diagnóstico y tratamiento precoz

Para resultados indeterminados… TEST ADICIONALES

IMÁGENES CEREBRALES

• RMN T2. Afectación de:

• Ganglios basales

• Troncoencéfalo

• Sustancia gris

• >>> si afectación neurológica

BIOPSIA HEPÁTICA

• Concentración hepática Cu

• Gold estándar

• EW: > 250 mcg/g

• Histología hepática

• Infiltrado lipídico

• Inclusiones de glucógeno

• Fibrosis portal

TEST GENÉTICO

• ATP7B único gen identificado causante de la EW

• Región q 14.3 del cromosoma 13 (13q 14.3)

• >300 mutaciones

• p.H1069Q la más frecuente en nuestro medio

Presentación

- Homocigotos

- Heterocigotos compuestos: mutaciones de los 2 alelos son diferentes entre sí

- Son la mayoría

- Una mutación apoya el Dx

- Dos mutaciones confirma el Dx

- En muchos no se identifican las mutaciones en esta región

- Diagnóstico genético complejo

Gen ATP7B (OMIM# 606882)

SIGNOS Y

SÍNTOMAS TÍPICOSOTROS TESTS

Anillo KF Cobre hepático

Presente 2 >5x LAN (>4 micromol/g) 2

Ausente 0 0.8-4 micromol/g 1

Síntomas neurológicos Normal (<0.8 micromol/g) -1

Grave 2 Gránulos de rodamina + 1

Leve 1 Cobre urinario

Ausente 0 Normal 0

Ceruloplasmina en sangre 1-2x LAN 1

Normal 0 >2x LAN 2

10-20 mg/dL 1Normal, >5x LAN tras de D-

penicilamina2

<10 mg/dL 2 Análisis genético

Anemia hemolítica

Coombs negativoEn ambos cromosomas 4

Presente 0 En 1 cromosoma 1

Ausente 1 No mutaciones detectadas 0

• 4 o > Dx confirmado

• 3 Dx posible

- Requiere más estudios

• 2 o < Dx muy poco probable

EASL Clinical Practice

Guidelines: Wilson’s disease

J Hepatol 2012; 56:671

SISTEMA DE PUNTUACIÓN DE LEIPZIG PARA LA EW

LAN: límite alto de la normalidad

VN Ceruloplasmina (HGUA): 16-45 mg/dL

VN Cuo/24h (HGUA): 0-60 microg/24h

ALGORITMO DIAGNÓSTICO EW

TRATAMIENTO Objetivos

- Desintoxicar

- Prevenir la acumulación MEDICAMENTOSO

- Quelantes de Cu

- D-penicilamina

- Trientine

- Bloqueante de la absorción de Cu

- Sales de zinc

NO MEDICAMENTOSO: Recomendaciones dietéticas

- Evitar ingesta de alimentos ricos en Cu: marisco,

moluscos, brócoli, nueces, chocolate, setas y vísceras

- ¡Recordad! : la limitación dietética es insuficiente

para el control de la EW

SEGUIMIENTO

PRONÓSTICO

• Excelente si adherencia al tratamiento

• Malo si enfermedad avanzada, progresión rápida y hemólisis

• Trasplante hepático

• Riesgo aumentado de hepatocarcinoma celular (HCC)

• Controles clínico-analíticos

• Mejoría tras instaurar tto. entre 1-6 meses

• Ecografía y Fibroscan®

• Reversión de esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis

VOLVIENDO A NUESTRO CASO CLÍNICO...

Si aplicamos el Sistema de puntuación de Leipzig

PUNTUACIÓN DE 5 = DIAGNÓSTICO EW CONFIRMADO

Si aplicamos el Algoritmo diagnóstico…

DIAGNÓSTICO DE EW CONFIRMADO

Junio „17 Dic „17 Marzo „18 Junio „18

• Cuo 219; Cup20

• Cer <3

• GOT 106; GPT 212

• Cuo 88; Cup 25

• GOT 44; GPT 69

• Eco sin cambios

• Fibroscan 4.4 kPa

• Cuo 62; Cup 24

• Cer <3

• GOT 23; GPT 27

Inicio de tto:

Sales de Zinc

• Cuo 100; Cup 15

• GOT 103; GPT 202

• Eco sin cambios

Espectroscopia

5,17% (-10% respecto a la previa)

AS

- GOT 67; GPT 160

- ASMA 1/160 (previo 1/40)

¿Por qué?

GOT y GPT

PROGRESIÓN CLÍNICO-ANALÍTICASe mantiene asintomática

Se solicita

estudio genético

202 192

132110

149118

141106

4423

103

383

337

235

279 287

249

294

212

69

27

202

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

sep

.-1

5

oct

.-1

5

nov.-

15

dic

.-1

5

ene.-

16

feb

.-1

6

ma

r.-1

6

ab

r.-1

6

ma

y.-

16

jun.-

16

jul.-1

6

ag

o.-

16

sep

.-1

6

oct

.-1

6

nov.-

16

dic

.-1

6

ene.-

17

feb

.-1

7

ma

r.-1

7

ab

r.-1

7

ma

y.-

17

jun.-

17

jul.-1

7

ag

o.-

17

sep

.-1

7

oct

.-1

7

nov.-

17

dic

.-1

7

ene.-

18

feb

.-1

8

ma

r.-1

8

ab

r.-1

8

ma

y.-

18

jun.-

18

Valores de transaminasas

GOT GPT

ESTUDIO GENÉTICO

- “Alteración probablemente compatible con patología en el

gen ATP7B en estado de heterocigosis”

- ATP7B:c.3359T>A p.(Leu1120Ter)

SE NOS PLANTEAN LAS SIGUIENTES CUESTIONES…

1. ¿Cómo encaja esta genética en nuestra paciente?

2. ¿Por qué se han elevado las transaminasas?

3. ¿Por qué presenta autoanticuerpos AML 1/160?

1. ¿Cómo encaja esta genética en nuestra paciente?

- ATP7B:c.3359T>A p.(Leu1120Ter) en HETEROCIGOSIS

- Mutación relacionada con la manifestación de la EW

- Grupo étnico español

- ¿Mutación de novo? ¿No se ha podido identificar la otra mutación?

- La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos

- Fallo en la identificación de 1 o 2 mutaciones:

- Sensibilidad limitada de las técnicas de detección de mutaciones

- Probable existencia de alteraciones en regiones del gen ATP7B no estudiadas

2. ¿Por qué se han elevado las transaminasas?

• Permanece asintomática

• Causas:

• Se descartan de nuevo procesos infecciosos

• Se solicita autoAc: AML 1/160 ¿en relación?

• Probable influencia de factores ambientales

• No concluyente

• Bloqueadores de absorción insuficientes PASO A QUELANTES

• Se inicia D-PENICILAMINA

• Buena tolerancia

• Descenso transaminasas

3. ¿Por qué presenta autoanticuerpos AML 1/160?

• En EW pueden detectarse ANA y AML + hiperG + hepatitis periportal (AP)

• Pueden aparecer en la EW aguda o crónica

• Son epifenómenos

• Necesidad de estudios e investigación

• ¡OJO! Confusiones en el diagnóstico

• Esteatosis + Cup diagnóstico correcto

• Tto. enfocado al Dx primario. NO INMUNOSUPRESIÓN < HAI

CONCLUSIONES

1) EW es una patología AR con depósito de cobre en tejidos

1) Forma de presentación muy variable

2) El diagnóstico se apoya en criterios y algoritmos clínicos

3) Diagnóstico genético es muy complicado: un reto para los clínicos

4) No se ha demostrado correlación genética-fenotípica

5) Pueden aparecer autoAc que se consideran epifenómenos

6) Tratamiento: limitación ingesta y absorción de cobre y quelantes

7) Excelente pronóstico si tratamiento adecuado precoz

BIBLIOGRAFÍA

- Alonso-Franch M, Redondo-Del Río MP, Castro-Alija J. La hepatitis como enfermedad emergenteen pediatría.

- Bojórquez-Ramos MC. Enfermedad por hígado graso en pediatría. Rev Med Inst Mex Seguro Soc.

2014; 52: 110-114

- Chang IJ, Hanh SH. The genetics of Wilson. Hand Clin Neurol. 2017; 142: 19-34- Costaguta A, Álvarez F. El niño con hipertransaminasemia: ¿cómo continuar? Arch Argent Pediatr.

2014; 112: 369-374- Mann JP, Gallagher K, Fitzpatrick E, Dhawan A. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2018; 130: 170-176- Moreira VF, Garrido E. Elastografía hepática (Fibroscan®) en hepatología. Rev Esp Enferm

Diag. 2013; 105: 235- Narkewicz MR, Horslen S, Belle SH, Rudnick DA, Ng VL, et al. Prevalence and Significance of

Autoantibodies in Children with Acute Liver Failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64: 210-217

- Takeyama Y, Yokoyama K, Takata K, Tanaka T, Sakurai K, et al. Clinical features of Wilson disease:Analysis of 10 cases. Hepatol Res. 2010; 40: 1204-1211

- UpToDate. Rand EB, Runyon BA, Aminoff MJ; c2018 [citado 18 sept 2018]. Disponible en:

https://www.uptodate.com/contents/wilson-disease-clinical-manifestations-diagnosis-and-natural-

history