Post on 08-Jul-2015
DEFINICION Las enfermedades mitocondriales son desordenes
resultantes de la deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo celular
También conocidas como encefalomiopatíasmitocondriales o afecciones de fosforilación oxidativa
MITOCONDRIAS SON ORGÁNELOS CELULARES
UBICADOS EN EL CITOPLASMA
SU FUNCIÓNES LA APOPTOSIS
YLA PRODUCCIÓN DE
TRIFOSFATO DE ADENOSINAQUE ES
LA ENERGÍA UTILIZADA POR LAS CÉLULASPARA REALIZAR SUS ACTIVIDADES
PROCESO DE PRODUCCIÓN DE TRIFOSFATO DE ADENOSINA
1
CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO
2
CADENA TRANSPORTADORA ELECTRÓNICA
3
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
IMAGEN DEL CICLO DE KREBS
matrizcrestas
Espaciointermembranoso
membranainterna
membranaexterna
Ultraestructura mitocondrial
Elongación de Acidos Grasos
Desaturación de A.grasos
Síntesis de fosfolípidos
MAO
Oxidación de Acidos grasos
Ciclo de la Urea
Ciclo Acidos Tricarboxílicos
Metabolismo del mtDNA
Piruvato Deshidrogenasa
Transporte electrónico
Fosforilación Oxidativa
Transporte
fosforilación oxidativa Proceso mediante el cual se obtiene energía ATP en la
célula a través del sistema generador OXPHOS, que está compuesto por 5 complejos enzimáticos proteinlipídicos:
fosforilación oxidativa I. NADH – ubiquinona oxidorreductosa
II. Succinato – ubiquinona oxirreductosa
III. Ubiquinona – citocromo C oxirreductosa
IV. Citocromo C oxidasa
V. ATP sintetasa
FOSFORILACION OXIDATIVA Estas enzimas contienen flavina, coenzima Q10
(biquinona), grupos hierro-sulfuro, heme y proteína Estas fijadora de cobre.
Los complejos I y II recogen electrones procedentes del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas y los transfieren secuencialmente a la co-enzima 10, complejo III y complejo IV.
MITOCONDRIAS Funciones en la fisiopatología celular
Regulación intracelular de Ca2+
Termogénesis y control de la apoptosis.
Son los principales generadores de especies reactivas del oxigeno en la célula y pueden provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estrés oxidativo.
MITOCONDRIAS
Estos orgánulos tienen reproducción intracelular independiente y contienen su propio genoma, lo cual coadyuva a la complejidad de sus alteraciones, causadas por mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales.
MITOCONDRIAS Se pueden lesionar
Incremento del Ca citosólico
Estrés oxidativo,
La fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina
La lesión se manifiesta a través de la formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria.
AFECTACION MULTISISTEMICA
ORIGEN MUTACION DEL ADN MITOCONDRIAL
MUTACION DEL ADN NUCLEAR
La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt)
1. Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, el ADNmt , solo se transmiten a través del óvulo, cuyo citoplasma es mucho más grande que el del espermatozoide que no contribuye con mitocondrias en la fecundación.
2. Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt.
La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial
(ADNmt)
1) Segregación mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas.
2) Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en el ADN nuclear.
- Molécula circular covalentemente cerrada
- Organización génica muy compacta
- Código genético propio
- Semiautónomo
- Codifica únicamente subunidades OXPHOS
(+tRNAs + rRNAs)
Características del
genoma mitocondrial
CONSECUENCIAS
MUTACIÓN DEL ADN MITOCONDRIAL
PROVOCA UN DÉFICIT DE PROTEÍNAS CODIFICADAS
MUTACIÓN DEL ADN NUCLEAR
PROVOCA UN DÉFICIT ENZIMÁTICO
CLASIFICACION Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes
mitocondriales muestran gran variedad de fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones.
Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen en 2 grupos:
• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.
• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas.
Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales La encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y
accidentes cerebrovasculares (MELAS) es uno de los síndromes mitocondriales multisistémicos causado por la falla de las mitocondrias
Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales
Síndrome MELAS
encefalomiopatía mitocondrial
acidosis láctica
episodios parecidos a un accidente vascular encefálico
Su inicio ocurre a cualquier edad.
Se asocia con la mutación A-G en el ARNt , en la posición 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.
Causas de la enfermedad
Esta enfermedad se ha asociado preferentemente con la mutación en la pocision A3243G del ADN mitocondrial (ADNmt) en el gen ARNtLeu(UUR).
El ADNmt mutado se hereda por vía materna y la madre transmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solo sus hijas serán capaces de pasar el MELAS a la siguiente generación
El síndrome se puede manifestar en ambos sexos.
DIAGNOSTICO INMUNO HISTOQUÍMICA DETECTA LA PRESENCIA O AUSENCIA DE PROTEÍNAS
ESPECÍFICAS. PUEDE DESCARTAR OTRAS ENFERMEDADES O CONFIRMAR LA PÉRDIDA DE PROTEÍNAS DE LA CADENA DE
TRANSPORTE DE ELECTRONES.
BIOQUÍMICA MIDE LA ACTIVIDAD DE ENZIMAS ESPECÍFICAS. LA POLAROGRAFÍA MIDE EL CONSUMO DE OXÍGENO EN LAS
MITOCONDRIAS.
MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA CONFIRMA APARIENCIA ANORMAL DE LAS MITOCONDRIAS.
NIVELES DE LACTATO O PIRÚVICO
SI SON ELEVADOS PUEDEN INDICAR DEFICIENCIAS EN LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES.
NIVELES ANORMALES DE AMBOS PUEDE AYUDAR A IDENTIFICAR LA PARTE DE LA CADENA QUE ESTÁ BLOQUEADA.
CREATININA MITOCONDRIAL CK EN SUERO PUEDE ESTAR ALGO ELEVADA EN LAS ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES.
PRUEBAS GENÉTICAS
MUTACIONES CONOCIDAS
MUESTRAS DE SANGRE O MÚSCULO TRATANDO DE ENCONTRAR LAS MUTACIONES COMUNES PRIMERO.
MUTACIONES RARAS O DESCONOCIDAS ADEMÁS PUEDE NECESITAR MUESTRAS DE
FAMILIARES, LO CUAL ES MAS COSTOSO Y REQUIERE DE MAS TIEMPO
TRATAMIENTO
Aún no se dispone de una terapéutica que cure estas afecciones. La conducta médica debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida de los pacientes:
Mejorar su estado nutricional
Corregir quirúrgicamente y si el caso lo requiere implantar marcapaso cardíaco.
Tratamiento ACEPTORES DE ELECTRONES COENZIMA Q10 VITAMINA K3 IBEDENONA VITAMINA C SUCCINATO
ESTRÉS OXIDATIVO COENZIMA Q10 GLUTATIÓN IBEDENONA ÁCIDO LIPOÍCO MENADIONA TOCOFEROL
VITAMINAS Y COFACTORES
COQ10 ÁCIDO FÓLICO RIBOFLAVINA ACIDO LIPOÍCO TIAMINA CREATINA TOCOFEROL MONOHIDRATO L-CARNITINA
METABOLITOS TÓXICOS DICLOROACETATO COENZIMA Q10 TIAMINA L-CARNITINA BICARBONATO
CONCLUSIÓN
Las enfermedades mitocondriales presentan gran heterogeneidad genética y clínica, lo cual impone conocer sus posibles manifestaciones y las alteraciones metabólicas que se les asocian, para poderlas diagnosticar tempranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas por un equipo multidisciplinario para lograr una mejor calidad de vida de los pacientes
BIBLIOGRAFIA . LUFT R., IKKOS D,, PALMIERI G., ERNSTER L., AFZELIUSCASE OF SEVERE HYPER METABOLISM OF NONTHYROIDORIGIN, WITH A DEFECT IN THE MAINTENANCE OFMITOCHONDRIAL RESPIRATORY CONTROL: A CORRELATEDCLINICAL, BIOCHEMICAL AND MORPHOLOGICAL STUDY. JCLINIC INVEST
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