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Patogenia de la enfermedad hepática por depósito de grasa. Desde la cabecera del enfermo al laboratorio
(el valor de la observación clínica).
Javier Crespo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.
Patogenia del NASH.
Introducción.
Depósito de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en el citoplasma del hepatocito, preferentemente en forma macrogotular, sin consumo de alcohol y no asociado a otras
enfermedades hepáticas.
Patogenia del NASH.
Introducción.
Pero, realmente no sabemos con claridad si se trata de
una enfermedad de amplio espectro o de entidades
diferentes. Yilmaz Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a
spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions?.
Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 815–823.
Patogenia del NASH.
Introducción.
Tenemos dificultades en el diagnóstico de la enfermedad y no sabemos categorizar adecuadamente a los pacientes. No conocemos ninguna terapia farmacológica claramente eficaz.
¿Qué podemos hacer los clínicos?
Patogenia del NASH.
Introducción.
- Estudiar
- Aproximarnos a la causa(s) de la enfermedad: - Observando detenidamente la realidad que nos
rodea. - Aprendiendo de los pacientes.
- Abordaje multidisciplinar.
- Evitar hacer daño.
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
- Mujer de 35 años de edad, casada, tres hijos, bajo nivel sociocultural, que acude a nuestra consulta por ERGE.
- AP: SAOS moderado sin tratamiento. - AF: Sus dos hermanas y su madre tienen un sobrepeso marcado. - EA. Acude por pirosis. - Exploración: Peso 95 kg; Talla 165. Resto negativo.
- Exploraciones complementarias: Glucosa 136 mg%,
Triglicéridos 145 mg%, colesterol total 254 mg%; GOT 52; GPT 54; GGT 87. Resto normal.
Patogenia del NASH.
Concepto clásico de la patogenia del NASH.
> AGL > Triglicéridos Hepatocito
Esteatosis
Colesterol libre
Acumulación de triglicéridos
Mecanismo de protección frente
a la lipotoxicidad.
> AGL > Triglicéridos Hepatocito
Esteatosis
Colesterol libre
Patogenia del NASH.
Concepto clásico de la patogenia del NASH.
Acumulación de triglicéridos
Acumulación de ácidos grasos libres
Mecanismo de protección frente a la lipotoxicidad.
LIPOTOXICIDAD
Regulación al alza de receptores de apoptosis Disfunción mitocondrial
Estrés del retículo endoplásmico
> AGL > Triglicéridos Hepatocito
Esteatosis
Colesterol libre
Patogenia del NASH.
Concepto clásico de la patogenia del NASH.
Acumulación hepática
de AGNE
Lipólisis periférica
Exceso de carbohidratos
w-oxidación (CIT P450)
b-oxidación peroxisomal
b-oxidación mitocondrial
Especies reactivas de oxígeno
O.; O2.; OH.; H2O2
Estrés oxidativo
AGNE circulantes
Lipogénesis de novo
Exceso de metabolitos lipotóxicos:
- Ácido fosfatídico
- Ácido lisofosfatídico
- Lisofosfatidilcolina
- Ceramidas
- Diacilgliceroles
- Otros
- Estrés del retículo endoplásmico
- Inflamación
- Apoptosis
- Necrosis
ESTEATOHEPATITIS
TRIGLICÉRIDOS
Gotas de grasa
(esteatosis)
VLDL
(secreción)
Eliminación por
antioxidantes >
Neuschwander-Tetri B. Hepatology 2010
Patogenia del NASH.
Concepto clásico de la patogenia del NASH. Teoría lipotoxicidad
Concepto: Incremento de la oferta -- > oxidación -- > Metabolitos lipotóxicos
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Perdóneme doctor, ¿no cree que está enfermedad será hereditaria?
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Algunas alteraciones genéticas de interés.
- Adiponutrina (PNPLA3)
- FTO
- TM6FS2
- Irisina - Alteraciones epigenéticas
P=5.9 X 10-10
5.4 x 10-6
Whole-genome scan of liver triglyceride content measured by proton magnetic resonance
imaging in the Dallas Heart Study (n=2,111).
Romeo et al. Nat Genet 2008;40:1461
Restricted to nonsynonymous SNPs Chip -based oligonucleotide hybrid ization
(Perlegen) Quality filter: n = 12,138 → 9,229
Association with hepatic fat, ad justed for ancestry (2,270 ancestry Informative SNPs)
1032 AA + 696 EA + 383 HA n = 2111 patients
PNPLA3: rs738409 C/G
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Adiponutrina (PNPLA3).
El gen PNPL3 codifica una enzima denominada adiponutrina, que juega un papel
clave en la hidrólisis de los triglicéridos en los adipocitos. La variante PNPLA3 I148M
participa en el desarrollo y progresión de la fibrosis hepática no alcohólica graso.
WJG 2015
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Adiponutrina (PNPLA3).
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Cromosoma 16.
Bochukova EG, et al. Nature 2009
Cromosoma 16
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Cromosoma 16.
Bochukova EG, et al. Nature 2009
Cromosoma 16
Claussnitzer M et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. NEJM 2015.
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Gen FTO.
Activación de genes mitocondriales
y su correlación con Irx3 Irx5 en
tejido adiposo humano (A).
Aumento del diámetro de los
adipocitos y la disminución de
contenido de ADN mitocondrial en
aislado adipocitos diferenciados de
los transportistas riesgo alelo en
relación con portadores sin riesgo
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Gen FTO.
Claussnitzer M et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. NEJM 2015.
La variante rs1421085 del gen FTO altera la secuencia del represor ARID5B, impidiendo la unión al complejo Irx3 y Irx5. El incremento en la función de estos elementos en las etapas tempranas de la diferenciación adipocitaria interrumpe el proceso de maduración hacia una célula marrón con predominio de la termogénesis y permite la diferenciación a un adipocito blanco con incremento del almacenamiento de lípidos, disminución de la termogénesis y ganancia de peso corporal. Y, aunque este efecto se produce en preadipocitos, sus efectos persistien en adipocitos maduros.
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Gen FTO.
Kozlitina J, et al. Nat Genetics 2014; 46: 352 - 356
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
TM6SF2.
Kozlitina J, et al. Nat Genetics 2014; 46: 352 - 356
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
TM6SF2.
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Variantes asociadas a dificultad exportación VLDL.
Gallego-Durán R et al . Epigenetics in NAFLD. WJH 2015
- Modificación histonas. - Metilación del DNA. - microRNAs. - Modelamiento de la cromatina.
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Entonces…………. ¿el NASH es una enfermedad genética?.
Por lo tanto……….
Ya le decía yo que no como tanto. O sea, que da igual lo que coma, solo me queda hacer ejercicio
Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463
Trabajando con ratones transgénicos que sobreexpresan PGC-1 alfa se observa: a)Un incremento de la expresión de genes relacionados con el gasto energético.
b)Un incremento de la grasa parda mediante:
- Inmunohistoquímica - Western - PCR cuantitativa.
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Consumo de energía y NASH.
Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463
Los resultados iniciales sugieren que el candidato más claro es FNDC5 y observan que la grasa tratada con este factor se “pardea” e incrementa la expresión de UCP1.
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Consumo de energía y NASH.
Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463
FNDC5 es un receptor transmembrana clásico; pero el hallazgo clave es que este receptor se puede escindir y pasa al medio, donde puede actuar a distancia (como una verdadera hormona muscular). A esta nueva hormona la denominan irisina en honor a la diosa griega Iris. Tras administrar anti-FNDC5 a los adipocitos, se demostró un bloqueo completo del programa de “pardeamiento”.
Patogenia del NASH. Alteraciones genéticas.
Consumo de energía y NASH.
FNDC5 PGC-1α
IRISINA
Ejercicio
físico
Adipocitos
“Pardeamiento” adipocitos
Producción
calor
Gasto
Energético
IRISINA
Ejercicio
físico
> PGC-1α > FNDC5
Irisina
Pardeamiento
adipocitos
> Producción
calor
> Gasto
energético
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
- Tiene suerte; hemos analizado los genes que se asocian con la obesidad y usted no tiene ninguno.
- Pero doctor, en mi familia nadie como mucho y casi todas las mujeres a partir de los 30 años “estamos fuertes”. No lo
entiendo.
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
-¿No será una enfermedad infecciosa?
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Concepto de microbiota intestinal.
estómago
duodeno
yeyuno
ileon
colon
101
103
104
107
1012
Microbios/gramo de contenido
~1014 microorganismos
10 veces más que células en el organismo
500-1000 especies: 99 - 99,9% anaerobios
Acumulan >5x106 genes (genoma x 100)
Firmicutes y Bacteriodetes Otras: Proteobacteria, Verrumicrobia Actinobacteria, Fusobacteria y Cyanobacteria
Constituye un órgano adicional
- Metabolismo polisacáridos indigeribles - Producción de vitaminas esenciales - Protección frente a patógenos oportunistas - Desarrollo epitelio intestinal - Papel central en homeostasis tisular - Diferenciación y activación del sistema inmune
Epitelio Intestinal
Microbiota
MALT
Inducción de moco Inducción de péptidos antimicrobianos Producción y transporte de anticuerpos IgA
Composición de la Microbiota
Inducción del MALT Regulación del SI periférico Modulación de la actividad del SI -Tolerancia -Inflamación Fisiológica
Situación Fisiológica
MALT: Tejido linfoide asociado a las mucosas
Luz Intestinal
Lámina Propia
Estado Patológico
Th17
Th1
IL-6, IL-1b, TGFb, IL-23,
IL-12
Treg
Disbiosis Interacción desregulada con PRRs en
las regiones laterales de los enterocitos
Patógenos que atraviesan la barrera epitelial
Destrucción del epitelio Intestinal Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Patologías Inflamatorias Sistémicas
Migración órganos linfoides periféricos
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Concepto de microbiota intestinal.
Observación propia. No publicado.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Concepto de microbiota intestinal.
Observación propia. No publicado.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Concepto de microbiota intestinal.
Observación propia. No publicado.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Se induce NASH en ratones con dieta MCDD. Se comparan AST, ALT, esteatosis e inflamación hepática en ratones wt, caspase-1−/−, Asc−/−, Nlrp3−/− y Il18−/-. Los ratones (-/-) presentan mayores niveles de transas, de esteatosis y de inflamación hepática.
Henao-Mejia J, et al. Nature; 482: 179–185.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Henao-Mejia J, et al. Nature; 482: 179–185.
El dato más llamativo del trabajo es que la
severidad del NASH se trasmite a los ratones
wilt-type que comparten la estabulación.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
La secuenciación del rRNA
demjestra que la dieta es
capaz de alterar la
ecología de la microbiota
intestinal, con claras
diferencias en la
taxonomía detectada.
Y esta flora bacteriana
alterada es la responsible
de la “trasmisión” del
NASH.
Henao-Mejia J, et al. Nature; 482: 179–185.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Si infectamos a los ratones (previamente tratados con una dieta inductora de
NASH) con Porphyromona gingivalis, se produce un incremento de la actividad
histológica, de GOT, GPT y de triglicéridos.
Yoneda et al. BMC Gastroenterology 2012, 12:16
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Lo ve usted doctor, ya le dije que no como tanto ……………el NASH es una enfermedad infecciosa y creo que fue mi
ex-marido el que me la “pegó”.
Por lo tanto……….
Deme un antibiótico (o un probiótico) para curarme.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Mencarelli A, et al. VSL=3 resets insulin………PlosOne 2012; 7: e45425
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Pues le damos el probiótico y NADA, que sigue con su obesidad.
Usted le ha culpado a su ex; pero ¿No tomará alcohol y no me lo dice, verdad?
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Aprendiendo de los pacientes. NASH / ASH.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous
alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093
Asumiendo:
1.El extraordinario parecido
entre la histología hepática
en NASH y ASH
2.El hecho, previamente
conocido, de la producción
de etanol por bacterias
intestinales,
Analizan:
1.La microbiota de niños
sanos, obesos y con NASH
2.La producción de etanol
por éstas.
Patogenia del NASH. Microbiota y disbiosis.
Algunos ejemplos de la implicación de la microbiota.
Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous
alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093
Concepto: ¿La esteatohepatitis no alcohólica se debe a la producción de alcohol por parte de algunas bacterias?
Fiaf fasting induced adipocyte factor; FFA free fatty acids; FXR farnisoid X receptor LPL lipoprotein lipase LPS lipopolysaccharide SCFA short-chain fatty acids TMA toxic methylamine; VOC volatile organic compounds.
Wieland A; et al. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2015
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Esté tranquila, no parece que tome alcohol y su higiene es correcta……….
Pues será que la comida me aprovecha mucho
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated with
Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. J Proteome Res 2012.
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Lo que yo le decía doctor, que con los chavales me ha cambiado el metabolismo.
Patogenia del NASH.
Observando detenidamente la realidad que nos rodea.
Una última pregunta doctor; el médico de respiratorio me ha dicho que si no me pongo el “aparato para respirar
por la noche”, voy a empeorar de todo.
¿No será que mi sobrepeso y la enfermedad del hígado
dependen de que no “respiro” bien?
Bonsignore et al. Eur Respir Rev 2009
NASH
HIPOXIA
INTERMITENTE
Resistencia a la insulina
Dislipemia
Adiponectina
Disfunción mitocondrial
Inflamación
SAHOS
Patogenia del NASH.
SAOS y NASH. ¿Relación causal o casual?
¿Juega la hipercapnia algún papel?
Patogenia del NASH.
SAOS y NASH. ¿Relación causal o casual?
The Crosstalk between Hypoxia and Innate Immunity in the Development of Obesity-Related Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Biomed Res Int. 2015;2015:319745. doi: 10.1155/2015/319745.
Modified from Mirrakhimov et al. Front Neurol 2012
HE
PA
TO
LO
GY, V
ol. 5
2, N
o. 5
, 2
01
0
FNDC5 PGC-1α
El intestino:
Endotoxemia/Micro
biota/Permeabilidad
intestinal/Circulació
n entero-
hepática/alcohol
endógeno.
El tejido
adiposo:
adipoquinas/resist
encia periférica a
la
insulina/liberación
de AGL.
El músculo: Pardeamiento de la grasa (Irisina)
El hígado:
Resistencia a la
insulina/esteatosis/re
pertorio de
citoquinas/estrés
oxidativo/degeneració
n balonizante (Fallo
multiorganela).
Patogenia del NASH.
Hígado + tejido adiposo + tejido muscular + disbiosis + genética + epigenetica = Potencial NASH.
Patogenia del NASH.
Investigación
1. DEMILI® 2. microRNAs en NAFLD . 3. Anticuerpos anti-LDLox 4. SNPs candidatos en NAFLD 5. Déficit LAL 6. NAFLD Spanish Score 7. Estrés oxidativo en NAFLD 8. Validación de marcadores metabólicos en NAFLD 9. Inmunidad innata y adaptativa en NAFLD 10. Hipoxia en NAFLD 11. Microbiota intestinal en obesos NAFLD
Doctor: “Come poco y cena más poco, que la salud de todo
el cuerpo se fragua en la oficina del estómago”. Capítulo XLIII. De los consejos segundos que dio don Quijote a Sancho
Panza.
Paciente: “Sólo el médico y el dramaturgo gozan del raro privilegio de cobrar las desazones que nos dan.” Santiago
Ramón y Cajal
Muchas gracias por su atención.