Factores de Riesgo Emergentes

Avanzando en la Prevención del Riesgo Cardiovascular.

Dr. Juan A. Gómez Gerique

ATP. Third Joint Task Force. Criterios para estratificar el riesgo en prevención primaria

National Cholesterol Education Program III (ATP III) FACTORES DE RIESGO POSITIVOS

• Edad varón > 45 años

mujer > 55 años o con menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo

• Historia familiar de enfermedad coronaria (IAM o muerte súbita) antes de los 55 años en un varón familiar en primer grado o ante s de los 65 años en una mujer familiar en primer grado

• Fumador

• Hipertensión arterial (presión arterial > 140/90 mmHg *) o en tratamiento con hipotensores

• Colesterol - HDL < 40 mg/dl*

* confirmado en varias ocasiones

FACTOR DE RIESGO NEGATIVO*

•Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl *En este caso se debe restar de los factores de riesgo positivos

Objetivos para cLDL y puntos de corte para cambios en estilos de vida e inicio del tratamiento con fármacos en diferentes categorías de riesgo

Categoria de Riesgo

LDL Objetivo (mg/dL)

Nivel de LDL para el inicio de

cambios en estilos de vida (mg/dL)

Nivel de LDL para Considerar el

Tto con Fármacos (mg/dL)

EIC o Riesgo Equivalente

(riesgo a 10 años >20%)

<100 ≥100 ≥130 (100–129: farmacos

opcionales)

2+ Factores de Riesgo

(riesgo a 10 años ≤20%)

<130 ≥130 riesgo a 10 años 10–20%: ≥130

riesgo a 10 años <10%: ≥160

0–1 Factor de Riesgo

<160 ≥160 ≥190 (160–189: farmacos

opcionales ) JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497

ATP III ATP. Third Joint Task Force.

Risk Category CHD and CHD risk equivalents Multiple (2+) risk factors Zero to one risk factor

LDL Goal (mg/dL) <100 <130 <160

Three Categories of Risk that Modify LDL-Cholesterol Goals

Non-HDL Goal (mg/dL) <130 <160 <190

JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497

High triglyceride values, >200mg/dl

ATP. Third Joint Task Force.

Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk Consensus Conference Report From the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation

Evaluación Riesgo Cardiovascular • 1a linea de parámetros de exploración

deben investigarse en todos los individuos sometidos a exploración cardiovascular – perfil lipídico

• Colesterol total (CT) • HDL colesterol (C-HDL) • triglicéridos (TG) • LDL colesterol (C-LDL),

normalmente calculado de CT, C-HDL & TG fórmula Friedewald

• 1a linea de parámetros de exploración deben investigarse en todos los individuos sometidos a exploración cardiovascular – perfil lipídico

• Colesterol total (CT) • HDL colesterol (C-HDL) • triglicéridos (TG) • LDL colesterol (C-LDL),

normalmente calculado de CT, C-HDL & TG fórmula Friedewald

ATP. Third Joint Task Force. Criterios para estratificar el riesgo en prevención primaria

National Cholesterol Education Program III (ATP III) FACTORES DE RIESGO POSITIVOS

• Edad varón > 45 años

mujer > 55 años o con menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo

• Historia familiar de enfermedad coronaria (IAM o muerte súbita) antes de los 55 años en un varón familiar en primer grado o ante s de los 65 años en una mujer familiar en primer grado

• Fumador

• Hipertensión arterial (presión arterial > 140/90 mmHg *) o en tratamiento con hipotensores

• Colesterol - HDL < 40 mg/dl*

* confirmado en varias ocasiones

FACTOR DE RIESGO NEGATIVO*

•Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl *En este caso se debe restar de los factores de riesgo positivos

Sin embargo, cerca del 50 % de todos los pacientes con IAM no presentan los factores de riesgo “Tradicionales” !!

Conceptos de:

Exceso de Riesgo

Riesgo residual

Alteraciones Cualitativas Lp

Factores de Riesgo Emergentes

Alteraciones cualitativas de las Lipoproteinas

Separación de Lipoproteinas

Recomendaciones IAS. Factores de riesgo emergentes

• Factores de riesgo emergentes consolidados

– hs-PCR

– Lp(a)

– Homocisteina

– Factores genéticos

– Calcium –Score

• Nuevos factores de riesgo emergentes

– Cistatina C

– Lp-PLA2

– HDL Disfuncional (proinflamatoria)

– PTX3

Consolidación progresiva

Recomendaciones IAS.

<100 mg/dL (2.6 mmol/L)

< 160 mg/dL (4.1 mmol/L) Riesgo bajo o moderado Riesgo ECV a 10 años <10%

< 130 mg/dL (3.4 mmol/L) Riesgo Intermedio

Riesgo ECV a 10 años 10-20%

< 100 mg/dL (2.6 mmol/L) Alto Riesgo Riesgo ECV a 10 años 10-20% más por lo menos 2 Factores de Riesgo emergentes

< 100 mg/dL (2.6 mmol/L) Alto Riesgo

< 70 mg/dL (1.8 mmol/L) como opción terapeutica

Riesgo ECV a 10 años < 20%

<100 mg/dL (2.6 mmol/L) Muy alto Riesgo Riesgo ECV a 10 años > 20% más por lo menos 2 Factores de Riesgo emergentes

Pacientes Asintomáticos

< 100 mg/dL (2.6 mmol/L) Alto Riesgo Enfermedad coronaria manifiesta

< 70 mg/dL (1.8 mmol/L) como opción terapeutica

Muy alto Riesgo Enfermedad coronaria manifiesta más factores de riesgo clásicos poco controlados o sindrome metabólico o 2 o más factores de riesgo emergentes .

Pacientes sintomáticos

. Objetivo de cLDL Categoría de

riesgo Caracteristicas

Pentraxinas ¿Qué es la Proteina C Reactiva?

Proteina polimérica, no glicosilada, con 5 subunidades idénticas unidas de forma no covalente para formar un pentámero cíclico de un PM de 110-140 kDa.

Proteina altamente conservada (identificada en especies de más de 500 millones de años)

Miembro de la familia de reactantes de fase aguda, grupo de proteinas producido por el hígado para combatir la invasión de antígenos extraños.

Descubierta en 1930 cuando se demostró que podía unirse al polisacárido del neumococo C.

Hoy sabemos que reconoce específicamente a la fosfocolina, parte hidrofóbica de la fosfatidilcolina en la membrana celular.

La unión de la PCR a la membrana celular activa la vía clásica del complemento y estimula a los macrófagos hacia la fagocitosis.

Su valor de referencia se sitúa entre 0 y 10 mg/l. En presencia de una inflamación aguda, su concentración puede aumentar 1000 veces (otros reactantes de fase aguda, como fibrinógeno, haptoglobina, ceruloplasmina, solo aumentan de 2 a 3 veces por encima de sus concentraciones basales).

Inicio del aumento tras estímulo agudo Pico tras estímulo Vida media

IL-6 45-60 min. 2 - 4 h 4 h.

PCR 6 h 24 - 48 h 19 h

Estímulo Agudo (inflamación) NFkB IL-6

PCR

Activación Complemento

Desestabilización Placa y aumento de formación del trombo

IL-6 Trombosis

Hoja Interna

Hoja Externa

Membrana celular

Isquemia. Redistribución de fosfolipidos (“flip-flop”) y perdida de asimetria

Acción de fosfolipasa A2 sérica

Fagocitosis

sPLA2 X X

Interacción de PCR con fosfocolina

PCR

sPLA2

PCR

Macrófago

FcγRIIa

Efecto de la infusión de PCR tras crear Isquemia Miocárdica (animal de experimentación)

Inflamation, Aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Henneckens CH. N Engl J Med 1997;336:973-9.

Riesgo Relativo del primer IAM en función de las concentraciones basales de PCR (Quartiles) y del

tipo de tratamiento

2 ,0 72 ,5 9

4 ,16

11,3 7 1,3 9

1,8

1,16

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

< 0,55 0,56 - 1,14 1,15 - 2,10 <2,11

Quartil de PCR

Rie

sgo

Rel

ativ

o de

IAM

PlaceboAspirina

55,7%, p<0,05

SIGNIFICADO CLINICO DE LA PCR

CONCENTRACION PLASMATICA DE PCR

INDICADOR INESPECIFICO DE FASE AGUDA:

IAM TRAUMA INFECCION INFLAMACION CIRUGIA STRESS TUMORES

INDICADOR DE PROCESOS INFLAMATORIOS CRONICOS:

DAÑO ENDOTELIAL ARTERIOSCLEROSIS INFECCION PERIODONTAL INFECCION POR C. pneumoniiae, H. pylori, Citomegalovirus. INFLAMACION BRONQUIAL

<10 mg/l >10 mg/l

PCR convencional hs PCR cPCR Utilizable para Evaluación de infección y

alteraciones inflamatorias Evaluación de inflamacion en individuos aparentemente sanos

Ayuda en la identificación y estratificación der riesgo CV

Punto de corte clínico 10 mg/L 1,0 mg/L 1,0 mg/L Aparentemente sanos < 5mg/l Inflamación aguda 20 -500 mg/l

Rango de ensayo >5 mg/L hasta límite ensayo 1,0 a 10,0 mg/L 1,0 a 10,0 mg/L

Información sobre sensibilidad analítica

Describir caracteristicas en el límite inferior

Describir capacidad de detección

Describir capacidad de detección

Información clínica o de comparación de métodos

Comparación del nuevo método con uno consolidado

Comparación del nuevo método con uno consolidado

Comparación del nuevo método con uno consolidado, cuya utilidad clínica y punto de corte hayan sido demostrados.Presentación de evidencia clínica demostrada

Estandarización Describir la estandarización y trazabilidad

Describir la estandarización y trazabilidad. Como mínimo debe ser trazable al IFCC/BCR/CAP CRM 470

Describir la estandarización. Debe ser estandarizado frente al IFCC/BCR/CAP CRM 470

Caracteristicas definidas por la FDA para los principales sistemas de determinación de PCR

Estrategia para la valoración de una concentración de PCR:

PCR < 3 mg/l

Considerarlo como normal

Si >10 mg/l y <70a o >20 mg/l. Descartar el resultado y volver a

empezar al cabo de 2 semanas. Si se producen 3 resultados consecutivos del

mismo tipo: ACEPTAR Si

No

Repetir determinación a las 2 semanas.

Si el resultado no se diferencia en más del 71%, utilizar el valor medio. En caso

contrario repetir la determinación en el plazo de otras 2 semanas

Formas moleculares de PCR

Bajo determinadas condiciones (radicales libres,bajo pH, et), puede ocurrir localmente

pPCR

mPCRm

mPCRs

Disociación rápida tras unión a membranas

Induce unión a complemento y otros efectores

Actividades diversas, metabolismo LDL, activación Complemento Estimulación CE, etc

Liberación de la membrana, en forma monomérica

FcγRI

FcγRIIb

FcγRIIa

PCR Bacterias

Células apoptóticas

Fosfocolina

Macrófagos

C1q

Célu

las q

ue e

xpre

san

Fosf

ocol

ina

Formas moleculares de PCR

Formas moleculares de PCR

Familia de las Pentraxinas

IL-6

Higado Tejidos

INMUNIDAD HUMORAL INNATA

PCR / SAP PTX3

Reconocimiento y Eliminación de Células apoptóficas y residuos celulares

Interacción con C1q

Via alternativa Factor H

Receptores Celulares tipo Fcγ

Efectos sobre Matriz extracelular y angiogénesis

INFLAMACION

HCY: complementa el perfil de riesgo CVD

• implicada en cerca del 10% del riesgo cardiovascular total – altamente prevalente – aditiva a otros factores de riesgo

establecidos – tratamiento eficaz, seguro y

económico mediante suplemento con folato, vitamina B6 y B12

Metabolismo de la Homocisteína

Proteínas de la dieta

Cistationina

Cisteína

THF = tetrahidro-folato CBS = cistationina ß-sintetasa

MTHFR = 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa

MTHF (5,10-metilen-

tetrahidro-folato)

R

R-CH3

Trans-metilación

Re-metilación

Ciclo del Folato

MTHFR

CBS

CH3 -

Vit.B6

Vit.B12

THF Metionina

Homocisteína

Impacto del estilo de vida en la HCY

• Aumentos de HCY – tabaquismo

• estado vitamínico alterado, bajo consumo de frutas/vegetales – consumo alto de alcohol

• estado vitamínico alterado, bajo consumo de frutas/vegetales • el consumo de alcohol puede disminuir la HCY

– nutrición inadecuada • el consumo inadecuado de vitamina B es habitual,

especialmente en ancianos, vegetarianos y muy prevaleciente en vegetarianos estrictos

– estilo de vida sedentario – consumo de café elevado

Impacto de alteraciones genéticas en la HCY

• Mutación de MTHFR 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa – intercambio de 677C-T enzima dañado funcionalmente y termolábil – aumento de HCY en plasma en un ~ 25% en portadores homozigotos – prevalencia = 5 - 15% de la población general

• Déficit de CBS

cistationina ß-sintetasa – defecto homozigoto da resultados en niveles de HCY de 100 µmol/L y

más – homocisteinuria – retrasa el desarrollo en niños afectados, minusvalia intelectual,

CVD prematuros, tromboembolismo, alteración esquelética – muy severa, pero es una alteración poco frecuente (1 en 100.000

nacimientos)

HCY y riesgo de CVD

• HCY se encuentra aumentada en pacientes con CVD en comparación con controles

• Relación lineal de indicación de riesgo de CV a partir de 10 µmol/L HCY – riesgo relativo = x1.5 para 5 µmol/L de incremento de HCY

• HCY es un marcador de riesgo de eventos cardiovasculares; el riesgo relativo para futuros eventos es: – enfermedad coronaria 1.7 – accidente vascular cerebral 2.5 – patología arterial periférica 6.8

• HCY es un factor importante de riesgo en TVP (= factor de trombofilia) – riesgo relativo en TVP 2.5 Vink R; J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-30

Stanger O; Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1392-1403.

JA Gomez Gerique

LpPLA2

LDL

LDLox

LDL

HDL-PON1

PON1

Papel antioxidante de la HDL

HCYS

X

Lp(a) y riesgo cardiovascular

• Lp(a) factor de riesgo moderado – incremento del riesgo en un 70% con respecto del tercil

superior al tertil inferior

– enunciado como “factor de riesgo emergente” también por NCEP/ATPIII

– valor de corte: 300 mg/L

– el ácido nicotínico puede reducir la Lp(a)

Lp(a): es una molécula heterogénea

• Cada partícula de LDL contiene una molécula de ApoB; el contenido (variable) en colesterol, determina el tamaño de la LDL.

•Cada partícula Lp(a) está formada por una LDL unida covalentemente a una molécula de Apo(a).

•La Apo(a) muestra una alta variabilidad por lo que respecta al número de repeticiones del kringle IV, tipo 2, lo que está definido genéticamente y determina el tamaño y densidad de la Lp(a).

Scanu AM, N Engl J Med 2003; 349: 2089-90

Kronenberg F, et al. Circularion 1999;100:1154-60

Bajo Peso Molecular y Alta concentración

Estudio prospectivo de 5 años de duración. Arteriosclerosis carotídea. 826 individuos (Estudio Bruneck)

Lp(a): recomendaciones del grupo de expertos

• Los ensayos deben proporcionar valores exactos independientemente del tamaño de Apo(a) – Deben reflejar el número de partículas de Lp(a) – resultados en nmol/L (factor de conversión: 1 mg/L = 3.48 mg/nmol)

• A quien determinar?

– particularmente cuando haya riesgo elevado de CVD – pacientes al límite de C-LDL o ApoB elevada – No se recomienda muestreo a población general

• Límite decisión = 75 nmol/L (= 75th Pert.)

= 300 mg/L

Marcovina SM; Clin Chem 2003; 49: 1785-96

Cistatina C y Enfermedad Cardiovascular

La paradoja de la cistatina C

• La Cistatina C parece ser anti-aterogenica a nivel celular

• Suaves elevaciones de cistatina C en suero se asociaron con un aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular

Cistatina C y Enfermedad Cardiovascular

>3 <3

<422

>422

2,95

0,99

1,14 1

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Lp-PLA2

PCR-hs

Haz

ard

Rati

o (E

nf. C

oron

aria

)

Resultados del estudio ARIC: Lp-PLA2 en la cohorte con cLDL<130 mg/dl

La cara oscura de la HDL

JA Gomez Gerique

ABCA1 ABCG1

ABCA1 ApoA1 ApoA1 HDL

HDL

EC

AB CYP7A1

SR-BI

Transporte reverso de colesterol

ATP Sintasa Cadena β Degradación

JA Gomez Gerique

LpPLA2

LDL

LDLox

LDL

HDL-PON1

PON1

Papel antioxidante de la HDL

JA Gomez Gerique

LpPLA2

LDL

LDLox

LDL

HDL-Proinflamatoria

PON1

SAA

-

Citocinas

Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL

Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL

JA Gomez Gerique

Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL

JA Gomez Gerique

Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL

Proporción de individuos con HDL proinflamatoria

Maureen McMahon, ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006;54:2541–2549

Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL

Pentraxinas

Efecto Protector Innato

Pentraxinas

Efecto Proinflamatorio

HDL. Lipoproteina Antiaterogénica Antiinflamatoria

HDL. Lipoproteina Proaterogénica Proinflamatoria

Int. Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease- Guideline 2004

Int. Task Force; www.chd-taskforce.com

Procedimiento en la evaluación del riesgo:

• 1. Evaluación con FRAMINGHAM

– datos anamnésicos : edad, género, presión sistólica, tabaquismo, diabetes, historia familiar

– perfil lipídico: C-LDL, C-HDL, triglicéridos

Si FRAMINGHAM indica > 10 % riesgo en 10 años

• 2. Factores de riesgo emergentes

– hsCRP (> 3 mg/L)

– homocisteína (> 12 µmol/L)

– lipoproteína (a) (> 30 mg/dL)

– calcio coronario aumentado

– marcadores genéticos

Si 2 resultados de los 5 son positivos hay que elevarse al siguiente nivel de riesgo

CRP CT

Factores geneticos

Lipoproteina (a)

HCY

Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL

Esta enfermera está asombrada

por las “virtudes” de algunos marcadores

Cuidado con la Interpretación de lo que observamos !!