Post on 12-Dec-2018
LA ANTIBIOTERAPIA Y LOS
NUEVOS ANTIBIÓTICOS
MANUEL LÓPEZ-BREA.
TERESA ALARCÓN.
21 DE FEBRERO DE 2011
Antonie van Leeuwenhoek
1632–1723
LOUIS PASTEUR.1885
(Albert Edelfelt, 1854 – 1905)
A. FLEMING.
(ETHEL LEONTINE GABAIN, 1944).
PENICILLIUM Y STAPHYLOCOCCUS.
ARTICULO PRELIMINAR DEL DR.
ALEXANDER FLEMING
Aparición de los antibióticos
0
20
40
60
80
100
120
140
1930 1935 1940 1945 1950 1955
muertes/100000
I.Puerperal/100000
PenicilinaSulfamidas
EL DESCUBRIMIENTO DE LOS
ANTIBIOTICOS.
En 1945, la Academia Sueca galardonó
con el Premio Nobel de Medicina a sus
tres importantes descubridores (Fleming,
Chain y Florey)
STAPHYLOCOCCUS spp.
BACTERIA MULTIRRESISTENTE
BACTERIAS MULTIRRESISTENTES.
(Datos Hosp. Univ. La Princesa).
Bacteria Característica 2010 2011
E. coli Productor de BLEE 10,3% 8,6%
K. pneumoniae Productor de BLEE 6,7% 12,0%
P. aeruginosa R-imipenem 25,8% 24,0%
S. maltophilia R-cotrimoxazol 14,28% 21,0%
S. aureus R- meticilina 29,05% 24,0%
DESCENSO EN NUEVOS ANTIBIOTICOS
“EN LOS ULTIMOS 20 AÑOS HEMOS
PASADO DE DISPONER DE 16 NUEVAS
MOLECULAS DE 1983 A 1987 A TAN
SOLO 5 DE 2003 A 2007”.
(Boucher HW. Bad drugs, no drugs: No
ESKAPE! An Update from the Infectious
Diseases Society of America. CID 2009).
Nuevos antimicrobianos aprobados por
la FDA en cada periodo
Bad Bugs, No Drugs1
Enterococcus faecium
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp.
¿Por qué se hacen resistentes?
Mutaciones:
Disminución de
permeabilidad Sistema
expulsión activa
chromosome
plasmid
integron
resistance gene cassette
integrase Resistance
gene
expressed
transposon
“jumping genes”
chromosome plasmid
transposon
¿NUEVOS ANTIBACTERIANOS?
LINEZOLID
TIGECICLINA
DAPTOMICINA
DORIPENEM
TELITROMICINA
QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA
ERTAPENEM
Nuevos ATB en desarrollo:
ATB NO -Lactámicos
DALBAVANCINA
ORITAVANCINA
TELAVANCINA
Fluorquinolonas
Aminometil tetraciclin
Derivados de ATB
-Lactámicos
Derivados de ATB
-Lactámicos
Desarrollo en -Lactámicos
Antibióticos
- Lactámicos
Penicilina
Ácido 6-aminopenicilánicoCefalosporinas
Ácido 7-
Aminocefalosporánico
Carbapenemas
Anillo carbapenemo
Monobactamas
Anillo 3-amino-monobactámico
Penicilina +
inhibidor de
betalactamasas
Cefalosporinas activas frente a MRSA:
cefalosporinas de 5ª generación
Nuevos carbapenémicos
Compuesto Fase Via Enterob P.aer Acin MRSA
Biapenem II IV + + + -
Tomopenem II IV + + + +
Razupenem II IV + + ? +
Tebipenem II Oral + - ? -
Mecanismos de R: -lactamasas
Datos sobre -LACTAMASAS
1940 : Introducción de penicillnas
1940 : Primera publicación de -lactamasa
1944 : Cepas de S. aureus productor de -lactamasa
1960s : Uso clínico de penicilinas de amplio espectro
(ampicilina y carbenicilina)
1970s : -lactamasas codificadas en plásmidos en
Enterobacteriaceae y otros Gram-negativos
1980-90 : Desarrollo de cefalosporinas cefamicinas,
monobactamas y carbapenémicos
1990 : Aumento de R entre bacterias Gram-negativas
Clasificación de β-lactamasas
Clase molecular: A:
TEMSHVother
B: Metaloenzimas
(carbapenemasas) C:
Prototipo: ampC D:
OXA (hidrolizan oxacilina)
Tipo de enzima (perfil
sustrato):
Penicilinasas
Amplio espectro
Espectro extendido
Carbapenemasas
http://www.lahey.org/studies/webt.asp
Grupo Clase Sustrato Cla Tipo
1 C Cefalosporinas - AmpC de Gram -
2a A Penicilinas + Penicilinasas Gram +
2b A Penicil./cefalosp. + TEM1, TEM2, SHV1
2be A Penic/cefalosp 3º + BLEAS: TEM y SHV
2br A Penicilinas +/- IRT
2c A Penic/carbenicilina + PSE-1, 3, 4
2d D Penic/cloxacilina +/- OXA-1 a OXA-11
2e A Cefalosporinas + Cefalosp.. P. vulgaris
2f A Pen./cefa3º/carb. + NmcA de E. cloacae
3 B Betalact./carbap - L1 S. maltophilia
4 Penicilinas - B. cepacia
Clasificación de -lactamasas
Bush, Jacoby & Medeiros 1995
-lactamasas: Principales problemas
-lactamasas espectro extendido (clase A)
TEM, SHV & CTX-M
AmpC (clase C)
Cromosómicas desreprimidas (Enterobacter)
Plasmídicas en E. coli & Klebsiella
Carbapenemasas
Metalo--lactamasas (clase B)
Oxacilinasas (clase D)
Carbapenemasas Clase A
Inhibidores de -Lactamasas
Ac. Clavulánico
+
Amoxicilina
Sulbactam
+
Ampicilina
Tazobactam
+
Piperacilina
Inhibidores de BL “de 2ª generación”
Derivados Monobactámicos
Monobactámicos con puente C3=C4. Impide
hidrólisis por AmpC: Ro 48-1256
Monobactámicos no hidrolizados por BL clase A
Monobactámicos con cadena siderófora aumenta
la entrada en G- (BAL 19764 y 30072). Activas
frente a Bacilos G- R a carbapenémicos.
BAL19764 activo en P. aeruginosa MBL+
Derivados Monobactámicos
Combinación de compuestos BAL30376:
Monobactámico Dihidroxipiridona (BAL19764)
(estable a MBL)
Monobactámico con puente BAL29880:
protección frente a AmpC
Ac. Clavulánico: protección frente a BLEE
Acción Dual:
antibacteriano + inhibidor de BL
Inhibidores de -lactamasas
BRL 42715: penémicos como potentes
inhibidores de BL clase A, C y D
Oxapenémicos: derivados ac. Clavulánico
Derivados sulfonas de penicilinas y
cefalosporinas (derivados SULB y TAZO)
Inhibidores de -lactamasas no
-lactámicos
Análogos de ac. Borónico
NXL104 (=AVE1330A).
Inhibidor no - lactámico
Diazabiciclo (3.2.1) octanona
Inhibe a BL clase A, C y D.
Estudios Fase II comb. con ceftazidima para
TTO de ITU complicada e inf intrabdominal
Inhibidores de Metalo--lactamasas
Inhibidores BL clase B (subclas. B1,B2,B3)
Inhibidores de -Lactamasas
Clase -lactamasaFDA
A B C D
BLBLI-489 + ? + + Fase I
BAL 30376 ? + ? ? Fase I
No
BL
NXL104 + - + + Fase I y II
ME1071 ? + ? ?Fase I
(Japón)
Nuevos ATB en desarrollo:
ATB NO -Lactámicos
DALBAVANCINA
ORITAVANCINA
TELAVANCINA
Fluorquinolonas
Aminometil tetraciclin
Derivados de ATB
-Lactámicos
Glicopéptidos
y ATM relacionados
Glicopéptidos clásicos:
Vancomicina
Teicoplanina
Glicopéptidos de segunda generación:
Dalbavancina (der. teico)
Oritavancina (der. vanco)
Telavancina (derivado vanco)
Glicopéptidos ciclicos: manopeptimicinas
Glicolipodepsipéptido: ramoplanina
Nuevos ensayos fase III
Nuevos ensayos fase III
TELAVANCINA (TD 6424)
Vibativ de Theravance y Astellas
Aprobado FDA (Sep 2009) Inf. Piel y Tej Blandos
Dosis:
1 x día IV
(v. media 7-9 h)
Telavancina: mec. acción multifuncional
Telavancina actúa sobre la pared celular y
sobre la membrana citoplasmática
Nuevas Fluorquinolonas
Besifloxacino: presentación tópica
oftálmica Aprobado FDA
Prulifloxacino, prodroga de ulifloxacino:
Administración oral
Aprobada en Japón para ITU y
gastroenteritis
Activo frente a P. aeruginosa
Aminometil tetraciclina
Amadaciclina PTK-0796 (Paratek
Pharmaceuticasl, Novartis)
Estudios en fase III
Administración IV y oral una vez al dia
Activo frente a G+ y G- (incluido MRSA, VRE y
E. coli BLEE+)
Lisostafina
Endopeptidasa de Staphylococcus simulans
Rompe los enlaces de pentaglicina de la
pared celular de S. aureus.
Reduce vegetaciones en endocadiis en
modelos animales.
Efecto sinérgico con B-lactámicos.
Se produce R si cambia el muropéptido.
ATB en desarrollo para G -
Fase Grupo E
coli
K.
pneu
P.
aerAci
ACHN -
90II Aminoglic. + + + +
KB001 II Anticuerpos - - + -
CB-
182804I Polimixinas + + + +
AN3665 I
Inhibidor
síntesis
proteínas
+ + + +
TP-434 I Tetraciclinas + + + +
KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.
aeruginosa (KaloBios)
KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.
aeruginosa (KaloBios)
KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.
aeruginosa (KaloBios)
KB001: Anticuerpo anti-PcrV de P.
aeruginosa (KaloBios)
KB001:
Fragment Fab´ de anticuerpo PEGilado anti-
PrcV de alta afinidad Humaneered™
Se ha desarrollado para minimizar su
inmunogenizidad con el uso crónico
La proteína PcrV no tiene homólogo en
células humanas-> baja toxicidad
Vida media de 6-8 días
Enterococcus faecium
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp.
Iniciativa 10 x 20
Muchas gracias