R.M.S. Varón, 56 años• DM2 hace 5 años, con sobrepeso asociado, habiendo

consultado en esa época por polidipsia y poliuria• Manejo GLB+MTF sin llegar a metas• Agregaron hace 2 años insulina basal glargina

• Hace 9 años IAM con implante de stent y segundo evento coronario en 2011 con implante de otro stent. • Reconoce mal patrón de alimentación, inició ejercicio hace

1 semana

• Glargina 50UI, MTF 1000*2, glibenclamida 5*3, atorva 40*1, carvedilol 12.5*2, Valsartan 160*1, ASA 100*1

• Talla 166cm, peso 98.2kg IMC 35.6kg/m2. Cintura 116cm.• PA 120/70, FC 72x’.• Laboratorios • Glucemia ayunas 144mg/dl, HbA1c 9.3%• CT 204mg/dl, TAG 193, HDL 49mg/dl, LDL 116mg/dl• Función tiroidea y renal normal

Manejo de diabetes en el paciente

coronarioDra. Lina P Pradilla S

MD internista – endocrinólogaProfesora Departamento de Medicina Interna UIS

Presidenta Capítulo Nororiental Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo

Conflictos de interés• He recibido patrocinio en educación médica

continuada, speaker e investigación de:Amgen, Eli-Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi

AGENDA

Importancia de la DM en

el SCA

Insulina desde perspectiva

vasodilatadora

Otras opciones en

SCA

Identificación del paciente DM con SCA• 20-30% población europea DM• Misma proporción de sujetos NO diagnósticados

• Mayor mortalidad a 30 días y 1 año• Mayor riesgo de complicaciones • Menor respuesta a las terapias estándar

• Evitar <90mg/dl o >180-200mg/dl• Metas ajustadas a edad, comorbilidades, enfermedad

CV más avanzada y duración de la diabetes

• DM puede cambiar decisiones terapéuticas desde el punto de vista cardiológico

Desde el punto de vista histórico• GIK• Tratamiento intensivo con insulina• ”Glucocéntrico”• Infusión de insulina aumenta 30% el flujo pico

sanguíneo miocárdico

GIK• ”Ofrecer” a cardiomiocito la glucosa como fuente

energética principal, en vez de FFA• Insulina suprime la presencia de FFA• Potasio se depleta durante la isquemia, se

planteaba que adicionarlo aumentaba umbral para arritmias ventriculares

Revisión de literatura• 1960-2015• Era post-trombolítica• 10 estudios GIK con 26855 pacientes• Resultados desalentadores…• Dos estudios mostraron BENEFICIO (525 pacientes)• Siete NO mostraron DIFERENCIA (25496 pacientes)• Uno mostró aumento del riesgo (954 pacientes)

Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

Terapia intensiva con insulina durante SCA• DIGAMI fue el primer estudio que evaluó la

hipótesis de que a mejor control de glucemia, mejores resultados e SCA• Reducción relativa del riesgo 29% en mortalidad de

todas las causas.• 15% de hipoglucemias• Dosis promedio 1.2mUI/Kg/min la primera hora y luego

titulada por metas

• Desde entonces es recomendación ”universal”

Revisión de literatura• 1960-2015• Era post-trombolítica• Diseñados para solo control glucémico o unido a

GIK• 13 ensayos clínicos, con 3 excepciones, todos fallaron en

mostrar beneficio. Dos estudios resultaron en mayor riesgo.

Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

Hipoglucemia• Los estudios revisados

tuvieron tasa de hipoglucemia entre 0-23%• Hipoglucemia induce

hipercoagulabilidad, respuesta inflamatoria, prolongación del QT y detrimento en metabolismo cardíaco

Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

Reserva de flujo sanguíneo miocárdico se reduce en hipoglucemia

14%

22%

Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

¿Y si pensamos en la insulina como vasodilatador?• Evidencia sugiere efecto VD de la insulina por

generación de NO. • Puntos clave:• Tiempo de inicio de la infusión de insulina• Dosis óptima para alcanzar máximo efecto VD• Prevalencia de hipoglucemia• Papel de la insulinoresistencia.

Tiempo de inicio de insulina• En estudios GIK y de IIT el tiempo entre dolor

torácico y administación de insulina varió entre 55 minutos a 19 horas• DIGAMI estuvo dentro de 24 horas• CREATE-ECLA mediana 4.7h y 20% pacientes entre 8-12

horas• REVIVAL 25% pacientes la recibieron mas de 18 horas

postinicio de sintomas

• Tiempo puede ser un factor confusor en los estudios• Para ser exitosa, la insulina debe iniciarse en los

primeros “minutos” de iniciados los síntomas Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

Dosis de insulina como VD• Entre los múltiples estudios variaron las dosis• Desde 0.2mUI/Kg/min hasta 2.3mUI/Kg/min

• Experimentalmente han descrito aumentos de 19% de flujo sanguíneo miocárdico a dosis de 1mUI/Kg/min y del 40% con 5mUI/Kg/min• Parece que en SCA dosis menores de 1mUI/Kg/min

no generan efecto VD

Diabetes 2002;51:1125Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

Insulinoresistencia y flujo sanguíneo miocárdico• La prevalencia de IR entendida como SM u

obesidad central varía en los estudios• DIGAMI-2 incluyó solo pacientes DM2• Resultados de IR sobre flujo sanguíneo miocárdico

son conflictivos• Algunos demuestran reducción de FSM, lo que explicaría

falla de los esquemas IIT y GIK

Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

Efectos sobre miocardio isquémico• Insulina puede mejorar el FSM pero solo en zonas

adyacentes a la infartada• Estudios sugieren iniciar infusión antes de pasar a la

PCI, por mejores resultados en marcadores de reperfusión• No aumenta la zona de isquemia

…Siempre mala la insulinoresistencia?• “Estrés metabólico inducido por la insulina”• Miocardio se adapta a la principal fuente de

energía disponible:• Ayuno FFA• Alimentación Glucosa

• En DM2 hay altos niveles de FFA y glucosa simultáneamente: glucolipotoxicidad• La insulinoresistencia puede ser ”protectora” en los

órganos que usan GLUT-4

Diabetes 2015;64:673

• Aún en sujetos normales la hiperglucemia hiperinsulinémica induce depósito de grasa en cardiomiocitos• Entrada de glucosa y FFA lleva a generación de ROS

y precursores AGE• Generación de lípidos complejos, incluídos

colesterol, ceramidas que contribuyen a la disfunción mitocondrial

”Protegida” con Insulinoresistencia

Diabetes 2015;64:673

Tratamiento agresivo con insulina

Diabetes 2015;64:673

Diabetes 2015;64:673

Diabetes 2015;64:673

Diabetes 2015;64:673

Candidatos a insulina

Diabetes 2015;64:673

Inhibidores DPP-IV: Diseño de estudios de seguridad CV

EXAMINE SAVOR TECOS

R R RCS+PBOn=2679

CS+ ALO 25mg/dn=2701

CS+PBOn=8212

CS+ SAXA 5mg/dn=8280

CS+PBOn=7399

CS+ SITA 100mg/dn=7332

N 5380 16492 14671Criterios de Inclusión DM2 recibiendo tto

HbA1c entre 6.5-11% (entre 7-10% si insulina)SCA entre 15-90 días

DM2HbA1c entre 6.5-12%

Múltiples factores de RCV

DM2HbA1c entre 6-8% con 1 o 2 ADOS o en insulinaECV establecida

Duración del estudio Hasta 40 mesesMediana 18 meses

Hasta 2.9 añosMediana 2.1 años

Hasta 5.7 añosMediana 3 años

Desenlace primario: tiempo de ocurrencia de primer MACE

Muerte CVIAM no fatalStroke no fatal

Muerte CVIAM no fatalStroke isquémico no fatal

Muerte CVIAM no fatalStroke no fatalHospitalización por AI

NEJM 2013; 369: 1327NEJM 2013; 369: 1317

NEJM 2015; 373: 232

EXAMINE SAVOR TECOS

INCLUSIÓN DM2 recibiendo ttoHbA1c entre 6.5-11% (entre 7-10% si insulina)SCA entre 15-90 días

DM2HbA1c entre 6.5-12%Edad ≥40 años con ECV o hombre ≥55añ o Mujer ≥60añ con dislipidemia, HTA o tabaquismo activo

DM2HbA1c entre 6-8% con 1 o 2 ADOS o en insulinaECV establecida≥50 años

EXCLUSIÓN DM1ECV inestableDiálisis en 14 días antes de la randomizaciónGLP-1AR al aleatorizarDPP-4i dentro de ultimos 3 meses por mas de 14 dias

Terapia incretínica últimos 6 mesesFalla renal crónica que requiera hemodiálisis o con Cr >6mg/dl

Terapia incretínica o pioglitazona en últimos 3 mesesTFG <30cc/min/1.73m2

≥ 2 episodios de hipoglucemia severa en últimos 12 meses

Inhibidores DPP-IV: Criterios de inclusión/exclusión en estudios de seguridad

CV

NEJM 2013; 369: 1327NEJM 2013; 369: 1317

NEJM 2015; 373: 232

N Engl J Med. 2013; 369: 1327-1335Lancet. 2015;385:2067-2076

N Engl J Med. 2013; 369: 1317-1326

N Engl J Med. 2015; 373: 232-242

Lixisenatide

Lixisenatida (10 o 20 mg/día) + estándar de atención

Placebo + estándar de atención

n=6,068 Seguimiento promedio = 2.1 años

HbA1c 5.5-11.0%SCA en un lapso de 180 días

MACE 4 puntos

N Engl J Med. 2015; 373: 2247-2257

N Engl J Med. 2015; 373: 2247-2257

Resultados CV y metabólicos Lixisenatide

Aleatorización

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

PlaceboCon terapia

estándar efectiva

N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128

N Engl J Med 2016;375:311-22

Empagliflozina

Liraglutide

Y qué hacer en la atención hospitalaria?• Insulina• Infusión• Protocolo definido por cada institución• Subcutánea al estabilizar

• Otras posibilidades en estudio• Metformina• Inhibidores DPP-4• Agonistas del receptor GLP-1• Inhibidores SGLT-2?

Conclusiones• El manejo con insulina sigue siendo de elección

para el SCA • El manejo del paciente coronario con

insulinorresistencia marcada, alto requerimiento de insulina debe considerarse manejo combinado de entrada con medicaciones que reduzcan la “entrada” de nutrientes.• Protocolos propios de cada institución