NEFROPATÍA POR VIRUS BK Y ADENOCARCINOMA VESICAL

Juan Mosquera, Jorge Pombo, Teresa Hermida, Patricia Vázquez, y Eduardo Vázquez Martul

Servicio de Anatomía Patológica y Servicio de Nefrología Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña

HISTORIA CLÍNICA - Mujer de 38 años.

- Diabetes Mellitus tipo I de 16 años de evolución.

- HTA controlada.

- Anemia (a tratamiento con EPO). Hipercolesterolemia.

- Neuropatía optica. Polineuropatía en MMII.

- Hemodiálisis desde junio 1999.

- Trasplante reno-pancreático el 11/9/01.

- Donante cadaver varón de 9 años muerto por TCE.

-Tratamiento: Prednisona Micofenolato y Tacrolimus. Ganciclovir.

-Donante: grupo 0 A2/A- B8/B37 DR3/DR10 CMV+

-Receptora: grupo 0 A1/A2 B8/B50 DR1/DR9 CMV-

Prueba cruzada negativa.

EVOLUCIÓN

-Función pancreática: Hiperglucemia asociada a toxicidad por anticalcineurinicos.Reconversion a rapamicinaBuena evolución con normalización de glucemia. Amilasa y lipasas normales.

- Función renal: deterioro de función en relación con uropatía obstructiva que se resuelve con colocación de NPC y sonda doble J.

• Un mes post-trasplante:

-Infección urinaria y bacteriemia por E.Coli. Se retira la sonda.

-Buena función renal al alta con Cr 0,9 mg/dl

- Fístula arterio-venosa en injerto pancreático y hematoma perirrenal. Tratamiento conservador.- Buena evolución con disminución progresiva de Cr. y ausencia de necesidad de insulina.

HISTORIA CLÍNICA

• Cuatro años post-trasplante:

- Cuadro de 1 mes de evolución con nauseas y vómitos

- Deterioro de función renal. Cr 2,5 mg/dl.

Proteinuria 0,5g/24h

- Ecografía y Pruebas digestivas normales

- Una citología de orina sin alteraciones significativas.

- Se decide realizar biopsia.

1 11,3

1,8

2,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Enero Marzo Junio Septiem Octubre

Creatinina(mg/dl)

4º Año postrasplante

Páncreas

190

3017

71

42

17

81

3919

7566

26

73

50

22

020406080

100120140160180200

1 mes 1 año 2 año 3 año 4º año

GLUCOSA AMILASA LIPASA

Primera biopsia 2.005

EVOLUCIÓN

- Diagnóstico: Nefritis túbulo-intersticial con abundantes polimorfonucleares, tubulitis focal y cambios citopáticos.

- Diagnóstico diferencial: Rechazo agudo vs nefropatía virica.

- Se interpreta como R.Agudo y se dan 3 bolos de esteroides

- Mala evolución de función renal.

- Nueva citología de orina y nueva biopsia 10 días depués de la primera. Estudios moleculares en la primera biopsia

2ª biopsia

MASON

B05-17517-10 POSITIVO LTB05-17517-10 POSITIVO LT

ESTUDIO MOLECULAR (PCR)

Detección del DNA del virus en suero mediante la técnica de la Reacción en Cadena de la Polimerasa.Método PCR: La técnica se realiza amplificando las regiones LT y VP1 del genoma del virus BK, utilizando la técnica de PCR estándar “en un solo paso”.Se realizó la técnica PCR en 1 biopsias renales: B05-17517-1

INFORME DETERMINACIÓN POLIOMAVIRUS (BK)

(+) (-) 1

Beta-Globina

(+) (-) 1

Gen LT / BKV

DIAGNÓSTICO

NEFROPATÍA VIRUS BK

ESTADIO B2

EVOLUCIÓN

- Se suspende MMF y se administran 4 dosis de cidofovirPrimera dosis de cidofovir el día 3/10/05.

- No respuesta a tratamiento.- Febrero 2006:

- Mala evolución de función renal. - Inicio de Hemodialisis en febrero 2006- Trasplantectomía en Abril de 2008

-Replicación viral (4700 copias)

TRASPLANTECTOMIA

SV-40

SV-40

SV-40

B05-18253

EVOLUCIÓN

• PCR cuantitativa Virus BK (17/4/08): 2500 copias /ml

• TAC: engrosamiento en cara posterior de vejiga.

• Se realiza citología y RTU.

Abril 2008 (trasplantectomia)

SV-40

MIB-1

SV-40

SV-40

NEFROPATÍA VIRUS BK

Poliomavirus Grupo de Papovavirus

Tipos BK: Riñón, Uréter, Vejiga.

JCV: SNC

SV40: Simios•Primoinfección en edad infantil.

• 60-80% adultos serología +.

•Reactivación en estado de inmunodeficiencia.

• Polyoma virus (BK, JC)• 1er caso descrito en trasplante renal en 1971

(BK) (Gardner SD. Lancet 1971: 1)

• En los últimos años incidencia significativa sobre todo a partir de 1995.

• Este incremento se asocia a nuevos factores de riesgo inmunosupresores potentes.

• Causa importante de disfunción y pérdida del injerto.

• Máximo riesgo en el primer año. Descritos casos desde 6 días hasta 6 años post-trasplante

NEFROPATÍA VIRUS BK

Factores de riesgo NPV

• Receptores de trasplante renal (8%).• Inmunosupresión intensa (Tc, MmF y Pred)• Receptor seronegativo.• Incompatibilidad HLA (>4)• Rechazo y terapia anti-rechazo• Edad (>50)• Sexo masculino

Ramos E, Drachenberg C. J Am Nephrol 2002: 13

EQUILIBRIO

TRATAMIENTO

INMUNOSUPRESIÓN. OBJETIVO

Limitar Respuesta inmuneLimitar Respuesta inmune

ArterioesclerosisToxicidadInfecciónNeoplasia

Diagnóstico NPV• Orina Viruria (“decoy cells”)

• Biopsia Epitelio tubular Cambios citopáticos

Intersticio Nefritis intersticial. 5-20% tubulitis

• Inmunohistoquímica SV40+

• PCR para PV Tejido / Orina / Plasma

• Microscopía electrónica Partículas virales características.

Problemas en la valoración del componente inflamatorio

NEFROPATIA BK vs RECHAZO

Claves diagnósticas en biopsia POLYOMAVIRUS? Inflamación más polimorfa focal o difusa?Menos intensidad de tubulitis?Signos de NTA / descamación tubular?Cambios citopáticos / citolisis ?Hipercromasia nuclear?Apoptosis?Macronucleolos? Intensa anisocoriosis

Principal D. diferencial RechazoCMV

UltraestructuraIHQPCR Dracheberg et al. Am J Transplat 2001: 1

Fases clínicas Nefropatía BKPatrón histológico

• A- Fase temprana: Función renal normal

• B- Fase persistente: Deterioro de la función renal

• C- Fase terminal- final: Pérdida del injerto / fracaso renal

- Cambios citopáticos / citolíticos

- No nefritis o muy focal.

- Diagnóstico el 10%

- Cambios citopáticos / citolíticos.

- Nefritis extensa atrofia tubular y fibrosis.

- Tubulitis focal.

- Diagnóstico: 80%

- Fibrosis y atrofia intensas.

- Diagnóstico 10%

Drachenberg et al. Human Pathology 2005; 36

B1 (<25%)B2 (25-50%)B3 (50%)

Trasplante renal:screening BKCitología de screening (3-6-9-12 m; 6m)

Negativa Positiva

Repetir cit. + PCR en plasma

Positiva (x3)

Positiva (>10000 U)

Biopsia

Negativa Negativa

Repetir cit. + PCR en plasma

Repetir cit. periódicamente

VIRUS BK Y CANCER

¿Infección latente y cancerconcomitante o capacidad

oncogénica del virus?

VIRUS BK Y CANCER - SV40 se ha asociado a varios tipos de cancer(mesoteliomas, osteosarcomas, non-Hodgkin linfoma, ependimomas, tumores de plexos coroideos, etc…).

- Vacuna de polio infectada(1955-1963):No mayor índice de cancer

-Oncogenesis de BK y SV40: Antígeno T largo (LT) altera vía p53 y pRblo que altera la proliferación celular y la apoptosis.

- Expresión de del virus en el tumor y las metástasis pero no en urotelionormal.

- Altera función de p53: expresión nuclear de p53 sin mutación Geetha D. Tong BC. Racusen L. et al. Bladder carcinoma in a transplant recipient: evidence to implicate the BK human polyomavirus as causal transforming agent. Transplantation 2002,73:1933-1936.

Poulin DL and DeCaprio JA. Is there a role for SV40 in human cancer?. J Clin Oncology 2006,24:4356-4364.

VIRUS BK Y CARCINOMA VESICAL

Flechas: urotelio normal, debajo carcinoma transicional infiltrante

IHQ del tumor con positividad nuclear para virus BK (SV40).Recuadro confirmación del virus integrado en el núcleo, por PCR

p53

p53

1.-Randhawa PS, Demetris AJ. Nephropathy due to polyomavirus type BK. N Engl J Med. 2000 ;342(18):1361-3.

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BIBLIOGRAFÍA

Nefropatías víricas

Inclusion viralNuclearCitoplásmica

+++

-++-

+++(con halo)+

--

LocalizaciónReplicación vEpitelio tubularEndotelioc.mononuclear

+++--

+++--

+++++++

--

+++

NTA +++ +/+++ +/++ +/-Necrosis focal

Inflamación intersticial

+/+++

++

-

+/++

+

+/++

+/-

+++

Adenovirus poliomaBK CMV EBV

Nefropatía PV B-K• Estadío A.: activación/replicación viral en corteza y/o médula

inclusiones intranuclearesmínimas alteraciones tubulo/intersticialesfunción renal puede estar estable

• Estadío B.: activación viral prominentelisis epitelialdenudación de MBTintersticial inflamaciónatrofia tubular/fibrosis intersticial

• Estadío C.: fibrosis intersticial / atrofia tubular > 50%• Estadío D.: no replicación viral

variable % de fibrosis /y atrofia tubular

Tras reducción de inmunosupresión 15% RANegativización de VB-K 11%Perdida del injerto (1 año) 16.4%

Ramos E., Drachenberg CJAMSOCNephrol. 2002,13

Kidney allograft and VB-K

Sirolimus

14

67,2 7

10

0

2

4

6

8

10

12

14

1 mes 1 año 2 año 3 año 4 año