Post on 19-Mar-2016
description
NEOPLASIAS MALIGNAS I
Cátedra de Anatomía PatológicaFacultad de Medicina, U.N.T.
Objetivos• Que el alumno sea capaz de:
– Definir Neoplasia Maligna.– Analizar las características biológicas
de las mismas.– Reconocer criterios celulares, tisulares
y clínico-biológicos de malignidad.– A partir de una aproximación al proceso
de oncogénesis, valorar la implicancia de la Anatomía Patológica en el campo de la biología molecular.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Definición• Crecimiento patológico,
autónomo e irreversible, celular o tisular del organismo, cuya evolución natural es incompatible con la vida.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Definición
• Crecimiento patológico: escapa al plan del organismo filo - ontogénico (especie y ser).
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Definición• Autónomo: no responde a las leyes que
regulan el crecimiento y desarrollo en el organismo y no tiene un fin útil o predeterminado para el mismo.
– Siguen sus propias leyes, pero con autonomía relativa:• Sustancias nutritivas• Acción bacteriana• Hormono - dependencia• Mueren al morir el organismo huésped
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Definición
• Irreversible: crecimiento evolutivo e independiente del estímulo que lo originó.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Definición
• Evolución natural: Sin intervención externa (tratamiento, enfermedades intercurrentes), es incompatible con la vida.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Algunos conceptos relacionados a las Neoplasias Malignas
• Tumor : suele utilizarse como sinónimo, solo denota tumefacción, hinchazón, aumento local del volumen.
• Cáncer : (latín: cangrejo). Se aplicó primeramente al cáncer de mama por su semejanza morfológica: invasión de tej. adyacentes mediante prolongaciones similares a pinzas. “Se agarra a cualquier parte con la misma obstinación que un cangrejo”.
• Oncología: (griego: onkos = tumor). Estudio clínico de las neoplasias.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Cáncer de mama
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Características Biológicas de las Neoplasias Malignas
Estructura Atípica o heterotípicaCrecimiento Rápido e infiltranteCápsula RaraRecidiva FrecuenteNecrosis-ulceración FrecuenteHemorragia FrecuenteVascularización Diferente
De moderada a abundante
Metástasis Son características
Efectos generales en el huésped
Son la regla
Efectos generales de las Neoplasias Malignas en el huésped
1. Cambios anatómicos2. Obstáculo mecánico
3. Obstrucción funcional por sustitución de tejido
4. Anemia5. Competencia nutritiva6. Secreción de sustancias7. Disminución de la inmunidad8. Trastornos psíquicos9. Metástasis
Obstruir conductosComprimir parénquimasPresionar grandes vasos
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Metástasis
Definición: Es la formación de nuevos focos neoplásicos en el organismo como resultado de la propagación desde un foco primario.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Metástasis Si bien tienen las mismas
características morfológicas, químicas y funcionales que el tumor primitivo...
• Menos invasiva, limites más regulares, a veces encapsuladas.
• Mayor o menor diferenciación, aunque por el parecido histológico puede estimarse el tumor primitivo.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Metástasis
La facultad de dar metástasis es carácter que distingue indiscutiblemente a las neoplasias malignas de las benignas
Excepciones: gliomas , carcinoma basocelular de la piel.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Evolución de la metástasis 1. Penetración: como consecuencia
del crecimiento infiltrativo invade vasos, espacios hísticos locales, cavidades serosas.
2. Separación de un grupo de células de la masa primaria.
3. Diseminación y localización en un nuevo sitio.
4. Fijación en una nueva localización.5. Proliferación y crecimiento
ilimitado.Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Mecanismos de diseminación de las Neoplasias Malignas
1. Vía linfática: es la más frecuente y la preferida por los carcinomas.
2. Vía sanguínea: preferida por los sarcomas a través de vasos venosos
arteriales: poco frecuentes3. Vía nerviosa: a lo largo de las paredes de los
nervios.4. Siembra en cavidades corporales:
5. Transplante directo: transporte por instrumentos quirúrgicos o manos enguantadas.
6. Otros: Líquido cefalorraquídeo, bronquios, uréter y tejidos en aposición: poco frecuentes.
PeritoneoPericardioPleura
Venas sistémicasHígado
Pulmones y MOPorta
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Diseminación vascular linfática
Diseminación vascular linfática
Diseminación vascular hemática
Diseminación vascular hemática
Infiltración perineural
Compromiso pleural
Infiltración pleural
Carcinomatosis Peritoneal
Metástasis pulmonar
Metástasis pulmonar
Metástasis Hepática
Metástasis Hepática
Metástasis Hepática
Metástasis Cerebral
Tumor de Kruckemberg
Criterios de Malignidad
1. Celulares
2. Tisulares
3. Clínico-Biológicos
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
1.Criterios Celulares de Malignidad
1. Nucleares
2. Citoplasmáticos
3. Relación núcleo-citoplasma
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Criterios Celulares de Malignidad1- NUCLEARES1. Hipercromasia o Basofilia: pigmentación excesiva
por aumento de la cromatina.2. Macrocariosis: aumento del tamaño del núcleo.3. Anisocariosis: desigualdad en el tamaño de los
núcleos entre sí.4. Poiquilocariosis: desigualdad de la forma de los
núcleos entre sí.5. Marginación cromática: en formaciones toscas
destacando el contorno nuclear.6. Nucleolos: grandes, a veces múltiples.7. Número: existen células gigantes multinucleadas.8. Mitosis: abundantes, indican rápido crecimiento.
Anormales: bipolares, tripolares, multipolares,etc.9. Cariolisis: disolución y destrucción del núcleo.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Criterios Nucleares de Malignidad
Mitosis atípicas
Criterios Nucleares de Malignidadcélulas multinucleadas
Criterios Celulares de Malignidad2- CITOPLASMATICOS
1. Escaso.2. Abundante.3. Depósitos anormales: melanina,
queratina, mucina, etc.4. Vacuolización: formación de
espacios. ópticamente negativos.5. Citolisis: disolución y destrucción
enzimática de las células.
Criterios Citoplasmáticos de Malignidad
Criterios Celulares de Malignidad3- RELACION NUCLEO-CITOPLASMA
El núcleo suele ocupar la mayor parte de la célula y el cociente es de 1:1 o 2:1 en lugar del normal 1:4.
2. Criterios Tisulares de Malignidad
1. Organización:
2. Infiltración: invasión, destrucción y penetración de tejidos, se extiende por planos de menor resistencia, más allá de límites anatómicos.
3. Desmoplasia: capacidad de producir excesivamente su propio estroma (Ca. mama, Ca. próstata) dureza caract.
4. Estroma reacción: manifestación tisular de los mecanismos de defensa del organismo . Ej. Infiltrado inflamatorio.
5. Necrosis: por riego sanguíneo insuficiente.6. Hemorragia: frecuente en las formas ulceradas.
Pérdida de la estratificación normalPérdida de la polaridadTúbulos y acinos irregulares, mal delimitadosAcumulación de productos de secreción
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Criterios Tisulares de Malignidad
7. Relación de las células entre sí:
8. Invasión vascular: a través de vasos linfáticos y sanguíneos, con preferencia a las venas que tienen paredes más delgadas que las arterias.
9. Macroscopía: gran contraste con el tejido que lo rodea, fijos a ellos, consistencia aumentada y mal delimitados. Al corte presentan generalmente superficie homogénea, blanquecina y con tendencia a la necrosis y hemorragia.
Disminución de la adhesividadPérdida de la inhibición por contactoAumento de la motilidadAumento de la orientación por contactoSíntesis de sustancias que dañan a las células normales
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Criterios Tisulares de Malignidad: Arquitectura irregular
Criterios Tisulares de Malignidad: Desmoplasia
Criterios Tisulares de Malignidad: Estroma reacción
Criterios Tisulares de Malignidad:Necrosis y hemorragia
Criterios Tisulares de Malignidad:Macroscopía
Criterios Clínicos Biológicos de Malignidad
1. Sindromes cutáneos.2. Manifestaciones cardiovasculares.3. Sindromes metabólicos.4. Sindromes endócrinos.5. Manifestaciones óseas y reumáticas.6. Sindromes neuromusculares.7. Sindromes hemáticos.8. Sindromes humorales.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Paraneoplastic syndromes
Syndrome Mechanism Example
Cushing's Syndrome ACTH-like substance Lung (oat cell) carcinoma
Hypercalcemia Parathormone-like substance Lung (squamous cell) carcinoma
Hyponatremia Inappropriate ADH secretion Lung (oat cell) carcinoma
Polycythemia Erythropoietin-like substance Renal cell carcinoma
Trousseau's Syndrome Hypercoagulable state Various carcinomas
Hypoglycemia Insulin-like substance Various carcinomas and sarcomas
Carcinoid Syndrome 5-hydroxy-indoleacetic acid (5-HIAA)
Metastatic malignant carcinoid tumors
Biología molecular
•Cáncer : enfermedad genética, adquirida, caracterizada por la acumulación de mutaciones en el ácido nucleico de la célula tumoral.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Biología molecular
•Mutación: Cambios de la secuencia normal del ácido nucleico que se traduce en una alteración celular.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Alteracionescaracterísticasdelfenotipo tumoral
Ciclo celular normal
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento• Toda célula requiere para la
transición hacia la fase G1 del ciclo celular de factores de crecimiento.
• Las células tumorales , en general, son independientes de la provisión exógena de estos factores, hecho que sugiere que pueden generar sus propias señales para el crecimiento.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento•Pasos que sigue la proliferación celular en condiciones fisiológicas:
– Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico localizado en la membrana cel.
– Activación transitoria y limitada del receptor con activación consecuente de proteínas transductoras de señal.
– Transmisión de la señal transducida a través del citosol al núcleo vía segundos mensajeros o moléculas que activan directamente la transcripción.
– Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción de ADN.
– Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando lugar a la división celular.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Autosuficiencia en las señales
de crecimientoMecanismos utilizados:
• Producción autócrina de la señal • Sobreexpresión o modificación de
receptores• Alteraciones en las vías
transductorasCát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento: oncogenes• Protoncogenes: reguladores
fisiológicos de la proliferación y diferenciación tisular.
• Oncogenes: genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas (protoncogenes mutados).
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento• Oncogenes:
– Se caract. por facilitar el crecimiento en ausencia de señales mitógenas normales.
– Sus productos se denominan oncoproteínas, similares a los productos normales de los protoncogenes, pero están desprovistas de elementos reguladores.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Tabla 7-8
Category Protooncogene Mode of Activation Associated Human Tumor
Growth Factors
PDGF-βchain SIS Overexpression AstrocytomaOsteosarcoma
Fibroblast growth factors HST-1INT-2
OverexpressionAmplification
Stomach cancerBladder cancerBreast cancerMelanoma
TGFα TGFα Overexpression AstrocytomasHepatocellular carcinomas
HGF HGF Overexpression Thyroid cancer
Growth Factor Receptors
EGF-receptor family ERB-B1 (ECFR)ERB-B2
OverexpressionAmplification
Squamous cell carcinomas of lung, gliomasBreast and ovarian cancers
CSF-1 receptor FMS Point mutation Leukemia
Receptor for neurotrophic factors RET Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas
PDGF receptor PDGF-R Overexpression Gliomas
Receptor for stem cell (steel) factor
KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumors
Autosuficiencia en las señales de crecimiento
Proteins Involved in Signal Transduction
GTP-binding K-RASH-RASN-RAS
Point mutationPoint mutationPoint mutation
Colon, lung, and pancreatic tumorsBladder and kidney tumorsMelanomas, hematologic malignancies
Nonreceptor tyrosine kinase ABL Translocation Chronic myeloid leukemiaAcute lymphoblastic leukemia
RAS signal transduction BRAF Point mutation Melanomas
WNT signal transduction β-catenin Point mutation Overexpression Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma
Nuclear Regulatory Proteins
Transcriptional activators C-MYCN-MYCL-MYC
TranslocationAmplificationAmplification
Burkitt lymphomaNeuroblastoma, small cell carcinoma of lungSmall cell carcinoma of lung
Cell-Cycle Regulators
Cyclins CYCLIN DCYCLIN E
TranslocationAmplificationOverexpression
Mantle cell lymphomaBreast and esophageal cancersBreast cancer
Cyclin-dependent kinase CDK4 Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma, sarcoma
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento• Sobreexpresión o modificación de receptores EGF: con actividad tirosina kinasa codificado por el gen c-erbB/HER2neu sobreexpresión: respuestas a concentraciones
más bajas del ligando o
independientes de la presencia del mismomutación puntual: activo espontáneamente
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento• El gen ERB2/HER2neu, miembro de la
familia del receptor EGF, está amplificado en aprox. el 25% de los cánceres de mama y otros adenocarcinomas.
• Como la alteración es específica de las cél. tumorales, se han desarrollado nuevos agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales contra ERB B2, actualmente en uso clínico terapia dirigida a una diana.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento• Otro ej. de terapia dirigida es el
bloqueo de la actividad del receptor de c-Kit en tumores del estroma gastrointestinal.
• El gen c-Kit codifica el receptor de la célula madre, una mutación en el mismo activa el receptor independientemente de la fijación del ligando.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Autosuficiencia en las señales
de crecimiento• La presencia de estas alteraciones
son detectadas por técnicas de inmunohistoquímica, por lo tanto es competencia de la Anatomía Patológica informar la presencia o ausencia de las mismas, de manera tal de poder determinar la terapéutica a seguir.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Insensibildad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral
• El crecimiento de las células tiene que estar controlado por señales externas para mantener un estado estable (homeostasis).
• La falla en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogénesis.
• Las proteínas que frenan la proliferación celular son productos de los genes supresores tumorales (regulan el crecimiento, no evitan la formación del tumores)
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral
Subcellular Location Gene FunctionTumors Associated with
Somatic MutationsTumors Associated with
Inherited Mutations
Cell surface TGF-βreceptorE-cadherin
Growth inhibitionCell adhesion
Carcinomas of colonCarcinoma of stomach
UnknownFamilial gastric cancer
Inner aspect of plasma membrane
NF-1 Inhibition of RAS signal transduction and of p21 cell-cycle inhibitor
Neuroblastomas Neurofibromatosis type 1 and sarcomas
Cytoskeleton NF-2 Cytoskeletal stability Schwannomas and meningiomas
Neurofibromatosis type 2, acoustic schwannomas and meningiomas
Cytosol APC/ β-catenin Inhibition of signal transduction
Carcinomas of stomach, colon, pancreas; melanoma
Familial adenomatous polyposis coli/colon cancer
PTEN PI-3 kinase signal transduction
Endometrial and prostate cancers
Unknown
SMAD 2 and SMAD 4 TGF-βsignal transduction Colon, pancreas tumors Unknown
Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral
Nucleus RB Regulation of cell cycle Retinoblastoma; osteosarcoma carcinomas of breast, colon, lung
Retinoblastomas, osteosarcoma
p53 Cell-cycle arrest and apoptosis in response to DNA damage
Most human cancers Li-Fraumeni syndrome; multiple carcinomas and sarcomas
WT-1 p16 (INK4a) Nuclear transcription Regulation of cell cycle by inhibition of cyclin-dependent kinases
Wilms tumor Pancreatic, breast, and esophageal cancers
Wilms tumor Malignant melanoma
BRCA-1 and BRCA-2 DNA repair Unknown Carcinomas of female breast and ovary; carcinomas of male breast
KLF6 Transcription factor Prostate Unknown
Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral
• Gen p53– Blanco más habitual de la alteración
genética en los tumores humanos.
– Funciones más imp.: detención del ciclo celular e iniciación de la apoptosis en respuesta al daño de ADN (irradiación, luz UV, agentes químicos mutágenos, hipoxia, senescencia).
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral
• Implicancias terapéuticas del Gen p53
– La RT y la QT median sus efectos induciendo el daño en el ADN y la apoptosis subsiguiente.
– Los tumores que retienen p53 normal tienen más probabilidad de responder a tal terapia. Ej: neoplasias testiculares y leucemias linfoblásticas de la infancia.
– Los tumores que portan mutaciones de p53 son relativamente resistentes a la QT y RT. Ej: carcinomas de pulmón y colorrectales.
– Se están investigando estrategias terapéuticas dirigidas al aumento de la actividad del p53 normal en cel. que retienen este tipo de actividad o la muerte selectiva de cel. defectuosas para esta función.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: genes de supresión tumoral
• La detección de p53 mutado por técnicas de inmunohistoquímica comportaría un valor pronóstico de evolución de la enfermedad y predictor de la terapéutica a implementar.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Evasión de la apoptosis• Al igual que el crecimiento celular
está regulado por genes promotores e inhibidores del crecimiento, la supervivencia de las células está condicionada por genes que facilitan e inhiben la apoptosis.
• Por lo tanto, la acumulación de células neoplásicas puede ocurrir también por mutaciones de genes que regulan la apoptosis.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Evasión de la apoptosis• BCL-2
– Gen prototípico de esta categoría– Traslocación característica T(14;18)
observada en el 85% de los linfomas de linfocitos B de tipo folicular.
– La eliminación de la función normal da lugar a una sobreexpresión de la proteína BCL-2, la cual protege a las células frente a la apoptosis por la vía mitocondrial.
– Los linfomas que surgen, en gran parte , de la muerte celular disminuida, más que de la proliferación explosiva, tienden a ser indolentes (de crecimiento lento) en comparación con muchos otros linfomas.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Potencial replicativo ilimitado• Tras un número fijo de divisiones, las
células normales se detienen en un estado terminal sin división: senescencia replicativa.
• Con cada división hay un acortamiento de estructuras especializadas: telómeros.
• Una vez que los telómeros se han acortado hasta cierto punto, se produce la detención de la proliferación o la apoptosis.
• El acortamiento de los telómeros es realizado por una enzima: telomerasa.
• Las células cancerosas, mediante la reactivación de la actividad de la telomerasa, evitan el acortameinto del telómero, manteniendo así el potencial replicativo.Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Desarrollo de la angiogénesis sostenida • Los tumores estimulan el crecimiento de los
vasos sanguíneos del huésped, un proceso denominado angiogénesis, que es escencial para suministrar nutrientes al tumor.
• Los vasos sanguíneos del tumor difieren de la vasculatura normal porque son tortuosos y de forma irregular y porque son permeables.
• Los factores angiogénicos asociados con el tumor están producidos por células tumorales o pueden derivarse de células inflamatorias que infiltran los tumores.
• Los más conocidos son VEGF Y el factor de crecimiento fobroblástico (FGF).
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Desarrollo de la angiogénesis sostenida
Desarrollo de la angiogénesis sostenida
Desarrollo de la angiogénesis sostenida
• Dado que la angiogénesis es crítica para el crecimiento y la diseminación de tumores, se está investigando el uso de inhibidores de la angiogénesis como adyuvantes a otras formas de terapia.
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Invasión y metástasis
• Son los signos biológicos distintivos de las neoplasias malignas.
• La cascada metastásica se divide en dos: 1- invasión de la matriz extracelular
2- diseminación tumoral y alojamiento de células tumoralesAmbos procesos son objeto de arduas investigaciones que tienen como finalidad optimizar la terapéutica antineoplásica.Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Conclusiones:
• Hemos definido y analizado el concepto Neoplasia Maligna: – crecimiento patológico– autónomo – evolución natural: incompatible con
la vida
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Conclusiones:
• Hemos estudiado las características biológicas de las Neoplasias Malignas, haciendo hincapié en lo propio de ellas:– Estructura atípica– Crecimiento infiltrativo– Metástasis
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Conclusiones:
•Hemos evaluado los criterios de malignidad:– Celulares– Tisulares– Clínico-biológicos
Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Conclusiones:• Finalmente nos aproximamos al
campo de la biología molecular:– Definiendo al cáncer como
enfermedad genética y valorando las alteraciones moleculares que determinan el comportamiento tumoral maligno.
– Valorando la importancia que cobra la Anatomía Patológica en la determinación del pronóstico de la evolución de la enfermedad y la predicción de su tratamiento. Cát. de Anatomía Patológica - Fac. de Medicina - U.N.T.
Muchas gracias